La maladie d'Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus courante et la cause prédominante de la démence sénile (caractérisé par une perte de mémoire et de raisonnement) et du déclin cognitif. Elle résulte d'une dégénérescence des neurones et d'une atrophie sévère qui commence dans les lobes temporal, pariétal et frontal et dans le gyrus cingulaire, puis dans des régions sous-corticales telles que l'hippocampe et le noyau de Meynert. Des observations récentes chez les patients atteints de la MA ont fait état d'une activité cérébrale anormale, commune à d'autres troubles neurologiques avant la perte des neurones. L'hyperexcitabilité neuronale se manifeste tôt dans la MA, ce qui entraîne une hyperactivité corticale et hippocampique et parfois même une activité épileptiforme et des crises chez la souris et l'homme. Cependant, les mécanismes sous-jacents à l'hyperexcitabilité dans le cerveau de la maladie d'Alzheimer restent obscurs. Une hypothèse importante suggère que l'accumulation d'amyloïde-β perturbe la signalisation inhibitrice médiée par le GABA[indice A]. Le vieillissement normal est également associé à un déclin des fonctions cognitives, indépendamment de tout trouble neurodégénératif. Les causes du déclin cognitif associé au vieillissement (DCAV) sont multiples, mais le facteur clé est l'équilibre entre l'excitation et l'inhibition synaptiques. Comme dans le cas de la maladie d'Alzheimer, une hyperactivité neuronale dans l'hippocampe, une région du cerveau impliquée dans la formation et la rétention de la mémoire, ou une absence de désactivation du réseau du mode par défaut (DMN) ont été décrites dans les troubles cognitifs associés au vieillissement. Pourtant, dans le cortex préfrontal, une région du cerveau cruciale pour les fonctions exécutives, une réduction manifeste de la ramification dendritique se produit avec le vieillissement, entraînant une diminution de la transmission synaptique excitatrice et une augmentation de l'entrée inhibitrice. Les études présentées dans cette thèse visent à identifier les altérations de la transmission synaptique conduisant aux déficits cognitifs associés à la MA et à l'ARCD mais visent également à dévoiler les mécanismes potentiels sous-jacents à l'hyperactivité neuronale. Dans la MA, les résultats présentés ici montrent une perte de fonction de l'extrudeur de chlorure neuronal KCC2, responsable du maintien de la robustesse de l'inhibition médiée par le GABA[indice A]. La restauration de KCC2 chez les souris porteuses de mutations liées à la maladie d'Alzheimer a permis d'inverser les déficits de mémoire spatiale et les dysfonctionnements sociaux, reliant la dyshoméostasie des chlorures au déclin cognitif lié à la maladie d'Alzheimer. Avec le vieillissement normal, un sous-ensemble de souris a développé des déficits de mémoire non spatiale, un comportement de type anxieux et un dysfonctionnement social. Dans ce sous-ensemble de souris âgées atteintes de troubles cognitifs, les niveaux de protéines synaptiques inhibitrices clés étaient élevés dans le cortex préfrontal médian (CPM). L'activation optogénétique des neurones GABAergiques du CPM a modifié le comportement des jeunes souris et a reproduit certaines des déficiences cognitives observées chez les vieilles souris souffrant de troubles cognitifs. D'autre part, lorsque la stimulation optogénétique a été utilisée pour générer un modèle d'hyperactivité neuronale soutenue et chronique dans l'hippocampe de jeunes souris, les niveaux de protéines synaptiques excitatrices et inhibitrices ont été réduits, ce qui indique une perturbation générale de la transmission synaptique. Enfin, et surtout, lorsque l'on compare les protéines modifiées lors d'une stimulation optogénétique chronique chez des souris de type sauvage à celles modifiées par des mutations et des pathologies dans les modèles de la maladie d'Alzheimer, seules quelques protéines sont exprimées différemment. Ces résultats suggèrent que l'hyperactivité neuronale pourrait contribuer directement à la perturbation de la transmission synaptique et à la neuropathologie liée à la MA. En résumé, le déclin cognitif peut se produire avec une inhibition à la fois exagérée et diminuée. Ces deux voies opposées, la première étant observée dans le déclin cognitif lié à l'âge et la seconde étant typique de la MA, perturbent de manière unique le fonctionnement normal du cerveau, ce qui entraîne à son tour un déclin cognitif. Une appréciation de ces résultats peut avoir des implications pour les interventions thérapeutiques dans les deux conditions. Dans l'ensemble, les travaux présentés dans cette thèse soulignent non seulement la contribution de l'altération de la transmission inhibitrice dans le développement du déclin cognitif dans la MA et le vieillissement, mais décrivent également l'implication de l'hyperactivité neuronale dans la perturbation des synapses et la neurodégénération. / Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder and the predominant cause of senile dementia (characterized by a loss of memory and reasoning) and cognitive decline. It results from neuron degeneration and severe atrophy initiating from the temporal, parietal and frontal lobe, the cingulate gyrus and the hippocampus following by subcortical regions such as the the nucleus basalis of Meynert. Recent observations have reported an abnormal brain activity in AD patients, common to other neurological disorders prior to the neuron loss. Neuronal hyperexcitability manifests early in AD which leads to cortical and hippocampal hyperactivity and sometimes even epileptiform activity and seizures in mice and humans. However, the mechanisms underlying hyperexcitability in the AD brain remains elusive. A prominent hypothesis suggests that amyloid-β accumulation disrupts GABA[subscript A]-mediated inhibitory signaling. Normal aging is associated also with a decline in cognitive function independently of any neurodegenerative disorder. The causes of aging associated cognitive decline (ASCD) are multifaceted but a key factor is the imbalance between synaptic excitation and inhibition. Similar to AD, neuronal hyperactivity in the hippocampus, a brain region involved in memory formation and retention, or failure of deactivation of the Default Mode Network (DMN) has been described in ASCD. Yet, in the prefrontal cortex, a brain region crucial for executive functions, an overt reduction in the dendritic branching occurs with aging resulting in diminished excitatory synaptic transmission together with an increase in the inhibitory input. The studies presented in this thesis aim to identify alterations in synaptic transmission leading to cognitive deficits associated with AD and ARCD but also aim to unveil potential mechanisms underlying neuronal hyperactivity. In AD, the results presented here show a loss of function of the neuronal chloride extruder KCC2, responsible for maintaining the robustness of GABA[subscript A]-mediated inhibition. Restoring KCC2 in mice carrying AD-linked mutations reversed spatial memory deficits and social dysfunction linking chloride dyshomeostasis with AD-related cognitive decline. With normal aging, a subset of mice developed non-spatial memory impairments, anxiety-like behavior, and social dysfunction. In this subset of cognitively impaired old mice, the levels of key inhibitory synaptic proteins were elevated within the medial prefrontal cortex (mPFC). Activating mPFC GABAergic neurons optogenetically altered the behavior of young mice and mimicked some of the cognitive impairments found in the old, cognitively impaired mice. On the other hand, when optogenetic stimulation was used to generate a model of sustained, chronic neuronal hyperactivity in the hippocampus of young mice, both excitatory and inhibitory synaptic proteins levels were reduced pointing to a general disruption of synaptic transmission. Finally, and more importantly, when we compared the proteins altered upon chronic optogenetic stimulation in wild-type mice to that altered due to mutations and pathology in AD models, only a few proteins where differently expressed. These results suggest that neuronal hyperactivity could contribute directly to the disruption of synaptic transmission and the neuropathology linked to AD. To sum up, cognitive decline can occur with both exaggerated and diminished inhibition. These two opposing paths, with the first seen in age-related cognitive decline, and the second being typical to AD, uniquely disrupt normal brain functioning which in turn leads to cognitive decline. An appreciation of these findings can have implications for therapeutic interventions in the two conditions. Taken together, the work presented in this thesis not only highlights the contribution of altered inhibitory transmission in the development of cognitive decline in AD and aging, but also describes the involvement of neuronal hyperactivity in synapse disruption and neurodegeneration.

Ce travail consiste à étudier l’expression, le rôle et l’échange des microARNs (miARNs), dans le système nerveux (SN). Les microARNs (miARNs) sont des petits ARNs endogènes non-codants qui exercent une régulation négative sur l’expression desgènes, en s’hybridant sur la région 3’ non-codante des ARNm cibles.Dans un premier, nous avons dévoilé le rôle spécifique du miR-92a, dans lecontrôle de l’expression de la sous-unité GluA1 des récepteurs AMPA, dans un paradigme de plasticité synaptique homéostatique, dans lequel la plasticité synaptique est inhibée.Nous avons ensuite montré, par RNA-Seq que les miARNs sont différentiellement exprimés entre les structures du SN. Cette technologie nous a aussi permis de révéler la présence de nouvelles espèces de miARNs. De plus les résultats suggèrent que l’expression des miARNs (connus et nouveaux) participe à la signature transcriptomique singulière de chacune des structures.Dans un troisième temps, notre travail montre que les miARNs peuvent être échangés entre les cellules du système nerveux via les vésicules extracellulaires (EVs). Le contenu des EVs en miARNs varie en fonction de l’activité neuronale, et ces derniers ont pour cibles prédictives des protéines impliquées dans la régulation de la plasticité neuronale. Nos résultats suggèrent donc que l’échange de miARNs via les EVs est un nouveau mécanisme de modulation de la plasticité neuronale.Enfin, nous proposons un nouvel outil de purification des EVs, qui à l’avenir permettrait de purifier les EVs du SNC selon leur origine cellulaire.Pour conclure, ce travail apporte une meilleure compréhension du rôle des miARNs dans la régulation de la physiologie du SNC. / This work consists in stuying the expression, the role and the transport of microRNAs (miRNAs) in the central nervous system (CNS). microRNAs (miRNAs) are small endogenous non coding RNAs, exerting a negative regulation on gene expression.They inhibit protein translation by hybridization on the 3’ untranslated region of mRNA.First, we have revealed the specific role of miR-92a in the control of the expressionof GluA1, in an homeostatic plasticity paradigm in which the synaptic plasticity is inhibited.Second, by using RNA-Seq technology, we showed that miRNAs are differentially expressed in the different structures of the CNS. Moreover, we have discovered new species of miRNAs. Finally, our results suggest that the miRNA expression (of known and new miRNAs) participate in the singular transcriptomique signature of each structure.Third, we have shown that miRNAs are transported into EVs, and can be exchanged between the cells of the CNS. The miRNA content of EVs varies depending on neuronal activity. Target prediction of these miRNAs includes genes involved in the regulation of neuronal plasticity. Together, our results suggest that the exchange of miRNAs through EVs is a new mechanism involved in the modulation of neuronal plasticity. Finally, we propose a new tool for purifiying EVs depending on their cellular origin.To conclude, this study allows a better understanding of the role of miRNAs in the regulation of the physiology of the CNS.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative caractérisée d’un point de vue anatomopathologique par une accumulation extracellulaire de peptides amyloïdes et d’une dégénérescence neurofibrillaire (DNF), résultant de l’agrégation intraneuronale de protéines Tau hyper-et-anormalement phosphorylées. D’autres déterminants sont également associés à la MA dont une neuroinflammation chronique et une insulinorésistance centrale qui contribueraient tous deux au développement des lésions ainsi qu’aux troubles synaptiques et mnésiques associés.La neuroinflammation observée dans la MA est caractérisée par une activation des cellules gliales, une infiltration lymphocytaire ainsi que par la libération de médiateurs inflammatoires solubles dont les chimiokines. Le CCL3 est une chimiokine hautement dérégulée dans le cerveau des patients de MA. Dans notre laboratoire, nous avons montré que dans un modèle de DNF, le CCL3 était le facteur pro-inflammatoire le plus affecté au niveau hippocampique laissant ouverte l’hypothèse d’un rôle dans les dysfonctions mnésiques associées à la pathologie Tau. Pour aborder cette question, nous avons précisément évalué l’impact du CCL3 sur le fonctionnement synaptique hippocampique et sur les fonctions mnésiques. Nos travaux montrent que l’application de CCL3 sur des tranches d’hippocampe entraine une diminution des activités basales ainsi que de la potentialisation à long terme (LTP) sans altérer le fonctionnement présynaptique ni la dépression synaptique à long terme (LTD). Par ailleurs, l’élévation intracérébrale de CCL3 par injections intracérébroventriculaires sub-chroniques affecte également la transmission synaptique basale et la LTP ainsi que la mémoire spatiale à court terme et la mémoire à long terme. La réversion de ces altérations par le Maraviroc permet de conclure que l’effet néfaste du CCL3 est dépendant du récepteur CCR5. Ainsi, ces travaux soulignent l’importance du CCL3 dans la physiopathologie de la MA, notamment en lien avec la DNF.L’insulinorésistance observée dans les cerveaux de patients atteints de la MA est connue pour favoriser le développement des lésions caractéristiques et est suggérée comme participant aux atteintes synaptiques et mnésiques. Cependant les causes de cette insulinorésistance centrale sont peu connues. Quelques études montrent que les oligomères d’Aβ, le diabète de type II ou même la neuroinflammation sont susceptibles de conduire à une insulinorésistance centrale. Néanmoins, à ce jour aucune relation n'a été établie avec la protéine Tau. La seconde partie de ce travail s’est attachée à étudier le rôle de la protéine Tau dans la régulation de la réponse centrale à l’insuline. Diverses expériences réalisées in vitro et in vivo montrent que la surexpression de la protéine Tau induit une augmentation de la sensibilité neuronale à l’insuline alors que la délétion de Tau aboutit à l’effet inverse. Cette régulation semble être liée à une interaction entre la protéine Tau et PTEN, une phospholipase inhibitrice de la signalisation de l’insuline. L’interaction entre Tau et PTEN réduirait l’activité de cette dernière, favorisant de ce fait l’action de l’insuline au niveau central. Par ailleurs, des données physiologiques indiquent que cette régulation de la signalisation centrale de l’insuline pourrait avoir une répercussion sur la régulation de l’homéostasie énergétique. En ce sens, la délétion de la protéine Tau induit une prise de poids, une hyperinsulinémie et une glucointolérance périphérique. Ces données proposent donc une nouvelle fonction de la protéine Tau dans la signalisation neuronale et le métabolisme. Cette perte de fonction dans la MA pourrait expliquer les mécanismes d’insulinorésistance centrale liés à la DNF.En conclusion, nos données mettent en évidence deux mécanismes liant la pathologie Tau aux atteintes mnésiques, l’un passant par la production de la chimiokine CCL3, l’autre impliquant une résistance neuronale à l’insuline. / Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by extracellular amyloid deposits and intraneuronal neurofibrillary tangles, made of aggregated and abnormally hyperphosphorylated Tau proteins. Other components are also involved in AD pathophysiology, including chronic neuroinflammation and central insulinoresistance that would contribute both to the development of Alzheimer lesions as well as associated synaptic and memory impairments.Neuroinflammation observed in AD is characterized by glial cell activation, lymphocyte infiltration, and the release of soluble inflammatory mediators including chemokines. CCL3 is a highly upregulated chemokine in the brain of AD patients. In our lab, we have shown, in a mouse model of Tau pathology, that hippocampal CCL3 was largely upregulated and, thus, we made the assumptions that such increase could play a key-role in the memory dysfunctions associated with Tau pathology. To address to this question, we precisely evaluated the impact of CCL3 upon hippocampal synaptic activity and memory function. Our data show that CCL3 application on hippocampal slices induces a significant decrease of basal synaptic activity and long term potentiation (LTP) impairment without affecting presynaptic activity and long term depression (LTD). Further, intracerebral elevation of CCL3 by sub-chronical intracerebroventricular injections was also found to impact hippocampal basal synaptic activity and LTP but also short term spatial memory and long term memory. Reversion of these alterations by Maraviroc finally suggests that CCL3 deleterious effects are CCR5 dependent. Overall, these studies show the important role of CCL3 towards plasticity and memory as well as in AD physiopathology.Besides chronic inflammation, insulinoresistance observed in AD brain is suggested to favor the development of amyloid and Tau lesions but also to participate to synaptic impairments underlying memory loss. However, origins of the brain insulinoresistance described in AD are unclear. Previous studies ascribed central insulin-resistance to Aβ oligomers, type II diabetes or even neuroinflammation. So far, no relationship has been established with Tau protein. The aim of the second part of the present thesis was evaluate the potential role of Tau protein towards the regulation of central insulin sensitivity. Various experiments performed in vitro and in vivo show that Tau favors the neuronal response to insulin, whereas Tau deletion favors insulin-resistance. This regulation seems to be related to an interaction between Tau and PTEN, a phospholipase inhibiting insulin signaling, which results in a reduced PTEN activity, itself favoring insulin pathway activation. Regulation of brain insulin signaling is known to modulate energy homeostasis, food intake and weight gain. In line with the idea that Tau protein modulates insulin signaling, we found that Tau deletion induces weight gain, hyperinsulinemia and glucointolerance. Together, these data provide a new function for Tau in the control of neuronal signaling and peripheral metabolism. These data also highlight that the loss of Tau function in AD might explain at last in part the central insulinoresistance described as “type 3 diabetes”.In conclusion, our data highlight two mechanisms linking Tau pathology and memory deficits, one through the detrimental effect of the chemokine CCL3 and the other involving neuronal insulin resistance.

L'objectif principal de cette thèse est d'étudier les mécanismes sous-jacents de la transition entre le traitement visuel conscient et inconscient. Il est maintenant largement accepté dans le domaine de la psychologie cognitive qu'au moins certains processus peuvent se dérouler de manière inconsciente. La perception visuelle est le champ le plus étudié à ce sujet. Bien que nous ayons l'impression d’avoir une vision complète, détaillée et continue du monde extérieur, il a été démontré que certaines parties de ce flux visuel ne sont pas consciemment perçues, par exemple en raison du fait qu'elles ont été présentées très rapidement ou en raison du fait que notre attention avait été détournée par un autre stimulus.<p><p>Le problème majeur dans l'étude scientifique de ces perceptions (in)conscientes, est que l'on doit se baser sur des mesures subjectives. En effet, seul l’observateur lui-même est capable de rapporter son expérience visuelle, et ce qu’il perçoit ne peut jamais être vérifié de manière objective par l'expérimentateur. En d'autres termes, il n'y a pas de variable directement mesurable de la conscience perceptuelle, ce qui force les expérimentateurs à utiliser des données observables objectivement (des données « à la troisième personne »). Se baser sur les rapports introspectifs est difficile car il s’agit d’une information qualitative et qui n’est pas fiable en raison de son caractère subjectif. Par conséquent, il a longtemps été considéré comme impossible d'étudier scientifiquement la conscience. Cependant, de nombreux développements, tant dans la pensée que dans les avancées méthodologiques, ont contribué à l'étude de la conscience en psychologie expérimentale.<p><p>Descartes [17], en introduisant une distinction entre le corps et l'esprit, a paradoxalement rendu possible l'étude scientifique du cerveau, celui-ci étant considéré comme faisant partie du corps. Cependant, la pensée (consciente) était considérée comme faisant partie de l'esprit, un substrat non-physique dont l’étude scientifique est impossible. C'est la principale raison pour laquelle, pendant longtemps, la conscience a été un sujet réservé exclusivement à la réflexion philosophique. Ce n'est qu’au cours du 19ème siècle que les premiers psychologues expérimentaux ont fait valoir l’idée selon laquelle les processus psychologiques pourraient être mesurés, et que la psychologie est devenue une discipline scientifique. Toutefois, au cours du 20ème siècle, les comportementalistes évitent la «conscience». Le comportement observable était alors considéré comme fournissant des données précieuses et étudier la conscience faisait appel à des méthodes introspectives considérées comme non fiables. Cependant, plus tard, les développements scientifiques ont radicalement changé cette idée. Par exemple, le gestaltisme a montré dans les illusions visuelles, que la conscience subjective est une variable qui peut être manipulée. De plus, la théorie de l'information [20,21] a proposé une métaphore du cerveau humain comme un système de traitement de l'information par analogie à un système informatique. Des expériences sur la "mémoire de travail" étaient alors très semblables à ce que nous appellerions aujourd’hui des études sur la conscience. En outre, certaines expériences ont démontré un traitement inconscient (par exemple, Marcel [3]) et la théorie de Détection du Signal [26] a fourni un moyen de quantifier les rapports de conscience. Enfin, des études de neuro-imagerie ont révélé que le traitement de l'information inconscient est accompagné par des processus cérébraux observables et démontre ainsi que les mécanismes neuronaux sous-jacents de traitement de l'information inconscient dans le cerveau peuvent être comparés à des mécanismes observés dans le traitement conscient. Cette approche à aujourd’hui mis à jour de nombreux candidats pour ce que l’on appelle le « corrélat neuronal de la conscience » (le «Neural Correlate of Consciousness» [6,29]).<p>En résumé, ces développements récents ont stimulé l’investigation expérimentale ainsi que de la pensée théorique sur la conscience. Il existe aujourd’hui de nombreuses théories de la conscience. Certaines sont inspirées de la philosophie et d'autres sont d’avantage basées sur l’analyse des mécanismes neuronaux sous-jacents. Dans l'introduction de cette thèse, nous ne discutons que les théories qui forment la base pour la construction de nos études. Nous empruntons la taxonomie de Block [34] pour organiser la multitude de théories. Nous survolons rapidement les théories biologiques, les théories du type « Espace de travail global » (Global Workspace Theory), et les théories d'ordre supérieur.<p>Dans la perspective biologique, la conscience est définie par un état biologique du cerveau. Lamme [38], par exemple, suggère que le traitement récurrent dans le cerveau est l'élément déterminant des processus conscients. Si le traitement est limité aux connexions « feedforward », il peut influencer le traitement mais n'est pas considéré comme conscient. Si des connexions récurrentes sont impliquées dans le flux de traitement, le traitement est défini comme une perception consciente. Même si ce traitement récurrent est très local (par exemple limité au cortex visuel), les participants sont considérés comme étant conscients du stimulus. Selon Lamme [38], cette définition de la conscience s'applique même lorsque les sujets nient faire l’expérience consciente du stimulus. Il s’agit d’une théorie très controversée, car elle définit la conscience en fonction d'un mécanisme neuronal et ne laisse aucune place aux rapports subjectifs.<p>La théorie de l’espace de travail global (GWT), par contre, met l’accent sur l’importance des rapports subjectifs. Dans cette théorie, la conscience est expliquée par la métaphore du théâtre [54]. Une représentation théâtrale combine des événements qui ont lieu sur scène en présence d’un public, tout comme la conscience implique des informations limitées qui rendent possibles l'accès à un grand nombre de sources inconscientes de la connaissance» [358]. Dehaene et ses collègues [55,61,334] ont étendu cette idée et ont proposé que la signature neuronale de cet espace de travail est une ignition brusque d’activation généralisée du cortex pariéto-frontal. En outre, ils distinguent quatre niveaux de conscience, basés sur deux dimensions: la force des stimuli (bottom-up) et l’attention (top-down). Si les deux dimensions sont élevées, un stimulus est consciemment traité. Si une seule de ces dimensions est élevée, le stimulus est traité inconsciemment (subliminal ou préconscient). Si les deux dimensions sont faibles, les stimuli n’ont (presque) aucun effet sur le traitement. Seulement dans le cas du traitement conscient, il y a donc activation qui s’étend à la région pariéto-frontale, c’est-à-dire l'espace de travail.<p>Dans une troisième théorie, « higher-order thought theory » (HOT) [69,70], inspirée de la philosophie, l'intuition est suivi que la conscience exige une pensée à l'effet que nous sommes dans un état d’avoir une certaine perception. Par exemple, lorsque je dis que j’ai une perception consciente de la couleur rouge, je veux dire que je pense à moi étant dans un état de percevoir rouge. En général, selon cette théorie, les états de conscience sont des états mentaux dont nous sommes conscients. Cette théorie traite donc particulièrement de l'aspect phénoménal de la conscience (c’est-à-dire ce que c'est que d'être dans un état de conscience).<p>Ces deux derniers types de théories ont considérablement contribué à l’élaboration de la thèse de la plasticité radicale [7,93]. Cette dernière constitue le point de départ des études dans la présente thèse de doctorat. Elle sera donc largement décrite tout au long de ce travail de thèse.<p>La thèse de la plasticité radicale [7,93] est une vue dynamique sur la conscience, en précisant que le cerveau s'adapte en continu à travers l'apprentissage de ses propres signaux internes en les re-décrivant. Ce processus de rediscription correspond à la formation de méta-représentations de la théorie de la pensée d'ordre supérieur. La combinaison de plusieurs de ces méta-représentations augmente la disponibilité de la conscience et correspond à une diffusion globale dans la théorie de l'espace de travail global.<p>En outre, la thèse de la plasticité radicale [7,93] stipule que la disponibilité de la conscience dépend de la qualité de la représentation, qui à son tour, dépend de trois dimensions: la force, la distinctivité et la stabilité. Une représentation solide, stable et distincte est plus susceptible d'être disponible pour le traitement conscient. Par exemple, l'augmentation de la durée de la présentation d'un stimulus (la force) augmente la qualité de la représentation de ce stimulus et augmente donc la disponibilité à la conscience.<p>Enfin, la relation entre la qualité de la représentation et la disponibilité à la conscience n'est pas une relation une-à-une, mais évolue en trois phases: la phase de cognition implicite, la phase de la cognition explicite et la phase d'automaticité.<p>Tout d'abord, au stade de la cognition implicite, il concerne une expérience phénoménale très vague. Le contrôle intentionnel et la conscience d'accès sont faibles, ce qui implique qu’on ne peut pas contrôler l'effet d'un stimulus sur le comportement et qu’on ne peut pas verbaliser l'identité du stimulus. Il s’agit de l'étape du traitement inconscient. Par exemple, dans les expériences d'apprentissage de grammaires artificielles [94], les participants sont exposés à des chaînes de lettres ou de mots qui suivent des règles complexes. Après une phase d’exposition, les participants doivent indiquer si de nouvelles chaînes obéissent à ces règles ou non, ce qui indique qu'ils ont appris le matériel avec succès. Toutefois, ils ne sont pas capables de verbaliser ces règles. Cela suggère qu'ils ont appris le matériel de manière inconsciente, ou du moins implicite. Dans un paradigme lié, l'apprentissage de séquences [102], il a en outre observé que les participants ne pouvaient pas inhiber l’utilisation d’une séquence difficile qui a été appris au cours du temps. En d'autres termes, ils ne peuvent pas contrôler l'information acquise et en plus de cela, ils ne pouvaient pas le rapporter. Pourtant, l'information a été traitée, comme démontré par des temps de réaction plus rapides lorsque le matériel suit la séquence que lorsqu’il suit une séquence aléatoire. Cela suggère encore une fois que l'apprentissage inconscient est possible. La recherche sur le conditionnement (par exemple, [109,113,118]) révèle également des effets inconscients. Même lorsque les participants ne sont pas conscients de l'association entre deux stimuli ou entre un stimulus et une réponse, leur comportement est influencé par l'association. Cependant, ce domaine de recherche est moins contingent sur les résultats obtenus et d’autres chercheurs critiquent [129] les mesures de conscience utilisées dans ces paradigmes. Un troisième axe de recherche pertinent concerne des paradigmes d'amorçage subliminal. Dans un paradigme d'amorçage subliminal, les stimuli sont présentés pour une très courte durée et ensuite masqués (c’est-à-dire les amorces). Cela les rend invisibles et ils ne sont donc pas traités consciemment. Elles sont cependant traitées inconsciemment, ce qui est démontré par l'effet qu'ils exercent sur le comportement des stimuli ultérieurs (c’est-à-dire les cibles). Beaucoup de ces effets ont été observés, même au niveau des influences sémantiques [135,136,137]. Par exemple, si le mot "médecin" présenté de manière subliminale est suivi par un mot sémantiquement lié tel qu’«infirmière», les participants réagissent plus vite que lorsqu’il est suivi par un mot sans rapport, tel qu’«arbre». En somme, plusieurs paradigmes ont examiné la possibilité que le traitement inconscient (ou implicite) est possible. Dans ces paradigmes, le traitement inconscient est souvent comparé au traitement conscient (ou traitement explicite), qui est la deuxième étape dans notre cadre de la qualité de représentation.<p>Dans la deuxième étape, les représentations ont accumulé une qualité suffisante pour être à la disposition de l'accès conscient. Ce sont ces contenus, dont nous sommes conscients, par exemple lorsque nous effectuons une multiplication difficile. Elle concerne principalement l'attention lors de tâches exigeantes et le stade est caractérisé par un contrôle flexible. Parce que la conscience est généralement considérée comme le mode par défaut dans lequel nous nous trouvons, les études décrivent souvent cette étape par opposition avec la précédente, le stade inconscient [2]. En effet, de nombreuses différences ont été observées entre le traitement conscient et inconscient. Ces différences indiquent que la conscience est nécessaire pour le control adaptative [1], pour tenir compte du contexte [176], pour enchaîner les opérations mentales [173], pour l’inhibition [167], Au contraire, d'autres expériences démontrent que certains de ces processus ne se limitent pas au traitement conscient. Par exemple, des indices no-go présentés de manière subliminale pourraient induire de l’inhibition [181]. Il est donc loin d'être clair si on peut dire que la fonction de la conscience est d'offrir un contrôle souple et du comportement adaptatif. Ces incohérences nous amènent à supposer que le flux entre les étapes est graduel. Pour cette raison, dans nos études, nous avons manipulé graduellement les variables indépendantes .<p>Enfin, la troisième étape de l'automaticité est caractérisée par un comportement bien formé, par exemple comme jouer du piano chez les pianistes experts. La recherche sur les effets de l'expertise démontre que le traitement est en effet très différent pour les experts que pour les novices. Par exemple, la catégorisation au niveau sous-ordonné (par exemple, Bulldog, Schnauzer, ) est plus difficile que la catégorisation à un niveau de base (par exemple, chien contre chat). Chez les experts en races de chiens, ces performances de catégorisation peuvent atteindre le même niveau [191,192]. Nous défendons l’idée selon laquelle la fonction de l'expertise est de rendre automatique le traitement des objets d ‘expertise. Dans l'exemple, l'expert en races de chiens peut catégoriser automatiquement les différentes sortes de chiens. Au stade de l'automaticité, les représentations sont très disponibles pour l'action, ce qui se traduit par de bonnes performances. D'autre part, le contrôle est faible, en raison du caractère balistique de ces processus [224]. Une fois lancés, ils ne peuvent pas – ou difficilement - être arrêtés. En outre, ces processus peuvent éventuellement être disponibles à la conscience phénoménale. En effet, la fonction de ces processus automatiques est l’efficacité. Ils ne nécessitent pas d'attention, et peuvent ainsi se concentrer ailleurs. Normalement, ces processus ne sont donc pas conscients à mesure qu'ils progressent, mais attirer l'attention sur ces processus peut les rendre disponibles. Par exemple, lorsque vous conduisez une voiture, on n'est généralement pas conscient des mouvements d’embrayage, mais on pourrait se concentrer sur ces derniers en cas de besoin. Ainsi, les processus automatiques ne sont pas nécessairement des processus inconscients. Au contraire, la conscience y est facultative.<p>La transition entre les trois stades qui ont été décrits doit être considérée comme une transition progressive. Surtout, cette transition dépend de la qualité des représentations. Dans les études dans cette thèse de doctorat, nous avons manipulé la qualité de la représentation afin d'explorer la transition entre la phase inconsciente (implicite) et le stade conscient (explicite). Ces manipulations sont supposés influencer la qualité de la représentation en deux directions: bottom-up et top-down.<p>Nous avons défini les facteurs bottom-up comme des facteurs propres à la stimulation externe, tandis que les facteurs top-down sont propres au cerveau des sujets. Ceci est cohérent avec la définition de l' « input » et « priors » (des connaissances à priori), dans le cadre de l'inférence bayésienne [228,229]. Les dimensions de la qualité de la représentation (la force, la stabilité et le caractère distinctif) peuvent ainsi être manipulés par des facteurs bottom-up et top-down. <p>Nous présentons cinq études dans cette thèse qui étudient l'influence de ces facteurs bottom-up et top-down dans un paradigme de la perception subliminale. De nombreuses études ont porté sur un facteur particulier bottom-up: la force du stimulus. Par exemple, dans l’étude de Del Cul et al. [231], l'augmentation de l'intervalle de temps entre un stimulus et le masque subséquent, provoquait une augmentation de l’accès à la conscience, qui suivait une fonction sigmoïde. Cependant, la forme exacte de la courbe est un sujet de débat: certains la considèrent comme un phénomène de tout-ou-rien [60,231], tandis que d'autres la considèrent plutôt comme un continuum [7,233].<p>Dans l'étude 1, nous avons exploré la forme de ces courbes en faisant varier la durée des amorces dans un paradigme d'amorçage subliminal. Tout d'abord, plusieurs blocs d'amorçage ont été présentés aux participants dans lesquels la durée de l’amorce a augmenté dans chaque bloc. Au cours de cette tâche, les participants devaient classer les cibles et n'ont pas été informés de la présence des amorces. Ensuite, nous avons mesuré la conscience de l’amorce au moyen de la même quantité de blocs avec les mêmes durées premiers croissants. Cette fois-ci, les participants ont été informés de la présence des amorces et ont été invités à les classer. Ceci est un test de conscience objectif typique, basée sur la mesure « d prime » (d’) de Signal théorie de détection [26]. Cette étude nous a permis d'explorer la dynamique de la perception inconsciente et consciente en fonction de la durée de l’amorce.<p><p>Comme prévu, nous avons observé une augmentation des effets d'amorçage et de conscience en fonction de la durée d’amorce. Les formes des courbes étaient plutôt concave pour les effets d'amorçage et sigmoïde pour la conscience. Cela indique que les mécanismes sous-jacents de l'amorçage et de la conscience sont au moins en partie dissociables. En outre, les courbes des effets d'amorçage différaient significativement de zéro pendant une durée de l ‘amorce plus courte que les courbes de conscience. Cela confirme l'existence d'effets d'amorçage inconscients, qui ont déjà été démontrés dans la littérature [3,133,148]. Cependant, nous avons observé que ces effets d'amorçage inconscients ne se sont produites qu’à des durées cruciales de l’amorce, ce qui indique que ces effets inconscients sont difficiles à observer si la durée l’amorce n'est pas manipulée avec soin. Enfin, le test de conscience a indiqué que les réponses à ce dernier étaient influencées par l'identité de la cible, en dépit de l'instruction de l’ignorer. Cela amène à s'interroger sur la validité de ces tests de conscience objectives dans l'étude 2.<p><p>Dans l'étude 2, nous avons à nouveau utilisé un paradigme d'amorçage subliminal et exploré les effets d'amorçage et de conscience. Cependant, cette fois le but de l'étude était d'examiner plusieurs facteurs qui pourraient influer la mesure de la conscience, afin de tester la validité de cette mesure. Par conséquent, nous avons présenté plusieurs tests de conscience légèrement différents aux participants. Nous avons manipulé trois facteurs. Tout d'abord, nous avons examiné s’il y avait une influence de la présentation de la cible sur la conscience des amorces. Lors de ce mesure de conscience, nous avons présenté une cible qui pouvait être soit directionnelle, soit neutre. Nous avons supposé que la cible directionnelle nuirait à la visibilité des amorces par rapport à la présentation d'une cible neutre, puisque la cible directionnelle pourrait interférer avec le traitement de l’amorce. Afin de tester autre facteur susceptible d’influer sur la mesure de la conscience, nous avons introduit un retard entre la cible et la réponse. Nous avons supposé que cela augmenterait la conscience, car il faut du temps pour prendre conscience d'un stimulus. Enfin, un troisième facteur a été testé en manipulant l’attention top-down. Ici, dans une condition, l'attention pouvait être entièrement attribuée à l'amorce, alors que dans une autre condition, l’attention était partagée entre l’amorce et la cible. Nous avons supposé qu'une attention accrue devrait conduire à une conscience accrue des amorces.<p><p>Les trois hypothèses ont été confirmées: une cible neutre, l’attention focalisée et un retard entre la cible et la réponse ont tous trois eu pour effet d’augmenter la conscience. Cela implique que l’utilisation du d’entant mesure, souvent utilisée dans la recherche de la conscience, peut être une sous- ou une surestimation de la prise de conscience réelle. Cette situation est problématique, surtout dans le cas de sous-estimation, parce que les effets inconscients sur le comportement pourraient être attribués à un traitement conscient minime. Par conséquent, nous avons utilisé une mesure subjective de la conscience dans les études suivantes. Nous avons choisi d'utiliser une échelle PAS (Perceptual Awareness Scale) [246], ce qui remet en question la visibilité phénoménale de stimuli. Les participants devaient évaluer cette visibilité sur une échelle de 4 points, notamment: 1) aucune expérience, 2) bref aperçu, 3) une expérience presque clair et 4) expérience claire du stimulus. Toutefois, d'autres questions peuvent être posées sur des mesures subjectives. Tout d'abord, la validité des mesures subjectives pourrait souffrir du syndrome du « underconfidence" [160], à savoir le fait que les participants ont tendance à sous-estimer leur conscience. Deuxièmement, il est difficile de savoir comment mettre en évidence les effets inconscients à l'aide de ces mesures, car il n’est pas clair qu’une réponse telle que "bref aperçu » indique un traitement conscient ou inconscient. Par conséquent au lieu de remplacer la mesure objective par la mesure subjective, nous avons utilisé les deux en même temps. Une telle approche à plusieurs volets est, à notre avis, la meilleure solution que nous avons pour le moment.<p><p>Dans l'étude 3, suivant le même ordre d’idées que dans l'étude 1, nous avons manipulé le nombre de répétitions d'un stimulus masqué afin d'explorer l'effet de la stabilité du stimulus. Nous avons de nouveau supposé que l'augmentation de la stabilité des stimuli augmenterait la disponibilité à la conscience. Ceci est en contraste avec d'autres études réalisées par Marcel et par Wentura et Frings [3,262]. Ces auteurs ont observé que la répétition d'une amorce masquée augmentait les effets d'amorçage, mais pas la conscience. Cependant, nous pensons que l'amélioration de la méthodologie pourrait apporter un nouvel éclairage sur ce point. Nous avons testé les effets d’amorçage et la conscience dans un design mixte, où les participants devaient classer la cible sur la moitié des essais et effectuer un test de conscience objective et subjective sur l'autre moitié des essais. Surtout, nous avons observé que les effets d’amorçage et la conscience augmentaient en fonction de la stabilité de l’amorce. Nous interprétons ces résultats dans une perspective de qualité de la représentation et défendons l’idée selon laquelle la répétition d'un stimulus augmente la qualité de sa représentation et a donc une plus grande probabilité d'être accessible à la conscience. De plus, nous n'avons pas observé des effets d'amorçage inconscients dans cette étude. Une conscience significative a été observée pour moins de répétitions de l’amorce que des effets d'amorçage significatifs. Ainsi, les effets d'amorçage ont été trouvés uniquement lorsque les participants étaient conscients des stimuli. Cela confirme notre idée première, selon laquelle les effets inconscients sont difficiles à trouver et dépendent de paramètres spécifiques de la tâche à accomplir. Enfin, les participants ont utilisé toutes les réponses de l’échelle PAS (bien que les réponses «expérience claire» étaient rares), ce qui suggère que l'expérience de ces stimuli n'était pas un phénomène de tout-ou-rien, et soutient ainsi notre point de vue de la conscience comme étant progressive.<p><p>Dans l'étude 4, nous avons étudié l'effet top-down de l'expertise sur la conscience. L’une des principales prédictions de la thèse de la plasticité radicale est que la conscience dépend de l'apprentissage. Un apprentissage approfondi aboutît à l’expertise et, par conséquent, l'expertise devrait accroître la conscience, au moins lorsque les participants sont invités à rapporter cette prise de conscience. Conformément à nos autres études, nous avons utilisé un paradigme de perception subliminale, mais cette fois sans amorçage. Nous avons comparé des participants chinois et européens dans leur reconnaissance (test de conscience objectif) et visibilité (test de conscience subjectif) de caractères chinois et de symboles mayas. L'hypothèse était que les participants chinois auraient une meilleure performance lors de la reconnaissance et une visibilité accrue pour les caractères chinois. C'est exactement ce que nous avons observé, confirmant ainsi l'idée selon laquelle l'expertise augmente la disponibilité de conscience pour les objets d'expertise.<p>L’étude 5 est étroitement liée à l'étude 4 et a été construite dans le but de contrôler la situation d'apprentissage. Des participants non-experts ont été formés sur un ensemble de stimuli et nous avons comparé leur performance en reconnaissance ainsi que les rapports de conscience avant et après la formation. Dans trois expériences, l'intensité de l'apprentissage a été augmentée, en raison de l’absence des effets d'entraînement. Dans la troisième expérience, un effet d'entraînement général pouvait être démontré, après neuf jours de formation consécutifs. Cependant, l'effet ne se limitait pas aux stimuli sur lesquels les participants ont été formés, mais était généralisé aux stimuli de contrôle également. Nous avons observé cet effet général uniquement sur la performance au test de reconnaissance (test de conscience objective). En revanche, les rapports de conscience subjectifs ont montré un effet d'apprentissage spécifique, avec une visibilité accrue limitée à l'ensemble de stimuli appris. Nous supposons que ce dernier est un artefact induit par les choix de réponse qui ont été présentés lors du test de reconnaissance précédent. Cela signifie que la conscience plus élevée a été signalée lorsque les options de réponse ont fait partie de l’ensemble des stimuli appris que lorsque les options de réponse ont fait partie de l'ensemble non apprise. En somme, les expériences dans l'étude 5 suggèrent que l'apprentissage doit être suffisamment étendu pour induire des effets sur la conscience. Peut-être seulement une réelle expertise, et non un simple apprentissage associatif, peut avoir un impact sur la disponibilité à la conscience.<p>En somme, les manipulations bottom-up ont démontré des effets clairs sur la disponibilité à la conscience, tandis que les manipulations top-down de l'apprentissage et de l'expertise sont moins claires. On pourrait imaginer qu’un certain degré d'apprentissage est nécessaire afin d'augmenter la disponibilité à la conscience, et que ce dernier coïncide avec le degré d'apprentissage nécessaire pour que les effets de l'expertise se produisent.<p>Dans la discussion générale, nous avons formulé ces résultats non seulement dans la thèse de plasticité radicale, mais également par rapport à d’autres théories existantes de la conscience. Nous reprenons les trois sortes de théories qui ont été proposées par le Block [34] et ont mis en évidence la façon dont nos études s'insèrent dans les prédictions faites par ces théories.<p>Dans le cadre biologique, et plus particulièrement selon la théorie de Lamme [38], les facteurs bottom-up que nous avons manipulé sont supposés influencer la probabilité de la survenance d'un traitement récurrent dans le cerveau. En ce sens, nos résultats n’infirment pas cette théorie. Cependant, le traitement récurrent est censé être tout ou rien, alors que nous avons observé des rapports de conscience intermédiaires. On ne sait pas comment l'expertise pourrait influencer l'apparition de connexions récurrentes. L’expertise est-elle un facteur favorable, similaire à l'attention? Ou est-ce l’apprentissage qui contribue à la formation de ces connexions? Il n’y a actuellement pas d’hypothèses spécifiques concernant les effets de l'apprentissage selon cette théorie ou d'autres théories partageant les idées du cadre biologique.<p>Ensuite, nous discutons d'une théorie plus fonctionnaliste qui intègre les tentatives d'explication des effets d'apprentissage: la théorie de l'intégration de l'information [46]. Selon cette théorie, l'apprentissage provoque un «raffinement et la réorganisation des connexions entre les patterns de connexion des neurones dans régions appropriées du système thalamo-cortical". L'apprentissage détermine la façon dont l'information est intégrée dans un système (c’est-à-dire la qualité de la conscience). De nombreux éléments de cette théorie sont en accord avec la thèse de la plasticité radicale et nos résultats pourraient donc être pris en compte par cette théorie. Toutefois, cette théorie nie l'importance des rapports subjectifs, que nous considérons comme obligatoires afin de tirer des conclusions au sujet de la conscience phénoménale.<p>La théorie de l'espace de travail global [54,55] souligne également l'importance des mesures subjectives et est très similaire à la thèse de la plasticité radicale dans ses prédictions concernant les facteurs bottom-up. La théorie globale de l'espace de travail prédit que lorsque la force du stimulus bottom-up augmente, la probabilité que ce stimulus devienne conscient augmente. C'est exactement ce que nous avons observé dans les études 1 et 3.<p>Cependant, la théorie globale de l'espace de travail prévoit également que cette augmentation a lieu selon le principe du tout-ou-rien et donc qu'il existe une durée du stimulus cruciale au cours de laquelle les participants prennent conscience d'un stimulus. Dans notre première étude, nous avons observé des courbes sigmoïdes de conscience, ce qui indique que l'augmentation de la prise de conscience en fonction de la durée du stimulus n'est pas tout-ou-rien, mais pas linéaire non plus. En plus de cela, la d / Doctorat en Sciences Psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le bulbe olfactif est le siège d’une neurogenèse adulte permanente. Le nombre de nouveaux neurones issus de cette neurogenèse adulte est modulé par l’apprentissage, ce qui suggère un rôle des néoneurones dans la mémoire olfactive. Au cours de ce travail, nous avons montré que l’apprentissage olfactif associatif recrute des nouveaux neurones granulaires dans des régions de la couche granulaire du bulbe olfactif spécifiques à l’odeur apprise. Nous avons également mis en évidence un lien entre la force de l’apprentissage olfactif, sa rétention et la modulation de la neurogenèse qui en résulte. En bloquant la neurogenèse bulbaire à l’aide d’un agent antimitotique nous avons montré que les nouveaux interneurones ne sont pas indispensables à l’acquisition d’une tâche olfactive associative, mais le sont pour sa rétention à long terme. Puis, en utilisant une approche comportementale, nous avons aboli l’association olfactive acquise lors d’un apprentissage et nous avons observé que les nouveaux neurones initialement sauvés dans le bulbe olfactif par cet apprentissage disparaissaient prématurément, confirmant ainsi leur rôle dans le support de la mémoire olfactive. Enfin, nous avons montré que suite à un apprentissage olfactif, une régulation locale de la mort cellulaire est mise en jeu qui pourrait être à l’origine de la sélection des néoneurones dans les régions traitant l’odeur apprise. Dans l’ensemble nos données indiquent un rôle crucial des neurones formés à l’âge adulte dans le bulbe olfactif dans la mémoire olfactive / Adult-born neurons are added to the mammalian olfactory bulb, and their number is modulated by learning suggesting that they could play a role in olfactory memory. In this work, we demonstrate that retrieval of an associative olfactory task recruits newborn neurons in odor-specific areas of the olfactory bulb and in a manner that depends on the strength of learning. By blocking neurogenesis during this olfactory task, we then demonstrate that acquisition is not dependent on neurogenesis while long-term retention of the task is abolished by neurogenesis blockade. In a second part, using an ecological approach, we show that behaviorally breaking a previously learned odor-reward association prematurely suppresses newborn neurons selected to survive during initial learning. Our results indicate that the newborn neurons saved by olfactory learning die when the odor looses its associative value, thus confirming that these newborn neurons support the memory trace. Finally, during and after learning, cell death and BrdU positive cells were mapped in the granule cell layer. We find that regions showing high BrdU-positive cell density exhibit the lowest rate of cell death indicating local regulation of cell death shaping the spatial distribution of newborn neurons in the granule cell layer of the olfactory bulb. Taken together, our findings reveal the crucial role of bulbar adult born neurons in olfactory memory

L’obésité est une maladie associée à des altérations métaboliques et inflammatoires et constitue un facteur de risque important de développer des comorbidités telles qu’un diabète de type 2. De plus, la prévalence de troubles de l’humeur et de la cognition est élevée chez les sujets obèses. Ces troubles neuropsychiatriques compliquent la prise en charge de l’obésité, contribuent à son aggravation et peuvent à terme favoriser le développement des comorbidités associées. Diminuer le développement de ces troubles pourrait donc permettre d’améliorer la santé et la qualité de vie des individus obèses. Dans ce contexte, l’objectif de cette thèse a été de comprendre les mécanismes neurobiologiques sous-tendant l’apparition de ces troubles neuropsychiatriques, dans le but d’identifier de nouvelles cibles potentielles pour le développement de stratégies préventives et/ou thérapeutiques visant à les réduire. Dans ce but, des modèles animaux d’obésité tels que la souris db/db, qui présentent une obésité sévère associée à des altérations caractéristiques du syndrome métabolique, peuvent être particulièrement utiles.[ ]Dans un premier temps, nous avons montré qu’une restriction calorique ou un traitement anti-inflammatoire diminuait les comportements de type anxieux chez la souris db/db. Cette amélioration était associée à une diminution sélective de l’expression génique du TNF-α dans l’hippocampe, ce qui suggère une contribution de cette cytokine pro-inflammatoire dans les comportements de type anxieux associés à l’obésité. Nous avons ensuite confirmé cette hypothèse en montrant que le blocage sélectif du TNF-α cérébral par administration i.c.v. d’étanercept (un récepteur leurre du TNF-α) diminuait les comportements de type anxieux chez les souris db/db. De façon intéressante, des mesures électrophysiologiques ont permis de montrer que cette amélioration des comportements émotionnels par l’étanercept impliquait la modulation de l’activité spontanée des neurones dans l’hippocampe ventral, région connue pour son rôle dans la régulation des émotions. Dans un second temps, nous avons essayé d’identifier de nouvelles stratégies préventives et/ou thérapeutiques pour améliorer l’humeur et la cognition chez les sujets obèses. Nous avons donc évalué l’effet d’un régime enrichi en acides gras polyinsaturés de type n-3 et antioxydants sur les altérations comportementales des souris db/db. En effet, ces nutriments sont connus pour moduler différents paramètres neurobiologiques impliqués dans la régulation du comportement. Nous avons montré que la consommation chronique de ce régime supprimait les déficits de mémoire spatiale dépendante de l’hippocampe chez les souris db/db dans le test de la piscine de Morris et que cette amélioration cognitive était probablement sous-tendue par des changements de plasticité neuronale. Enfin, nous avons évalué si des manipulations du microbiote intestinal pouvaient représenter une stratégie préventive et/ou thérapeutique pour améliorer les altérations neuropsychiatriques associées à l’obésité. Nous avons donc mesuré l’impact d’une manipulation du microbiote intestinal par des prébiotiques sur les altérations métaboliques et comportementales des souris db/db, mais également sur les systèmes biologiques et neurobiologiques auxquels elles sont associées. Nous avons montré que les améliorations métaboliques induites par l’administration de prébiotiques chez la souris db/db étaient accompagnées d’une diminution de l’inflammation périphérique et centrale. [ ] Pour conclure, ces expériences contribuent à montrer que l’inflammation, en particulier le TNF-α, pourrait être une cible importante pour le développement de traitements visant à améliorer les troubles de l’humeur chez les sujets obèses ; alors que des interventions nutritionnelles avec des nutriments d’intérêt pourrait plutôt aider à protéger des altérations métaboliques et/ou cognitives chez ces patients. / Obesity is a metabolic and inflammatory disorder that represents a major risk factor for the development of comorbidities such as type 2 diabetes. Obese patients also often experience mood and cognitive dysfunctions that represent important risk factors for aggravation of obesity and related outcomes. Reducing the development of such alterations may therefore allow improving health and quality of life of obese subjects. In this context, this thesis aimed to decipher the neurobiological mechanisms underlying such neuropsychiatric alterations, in order to identify new targets for the development of potential preventive and/or therapeutic strategies aiming to reduce these alterations. To do so, rodent models of obesity such as the db/db mice, which display severe obesity associated with classical features of metabolic syndrome, can be particularly useful.[ ] Second, we have investigated whether a nutritional intervention with n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs) and antioxidants, which are well-known to display anti-inflammatory and neuroprotective properties, improved obesity-associated neuropsychiatric alterations. In addition, we have measured the consequences of chronic administration of the prebiotic oligofructose on the behavioral alterations displayed by db/db mice since previous studies pointed to the gut microbiota as an important player in the regulation of behavior. Finally, we have investigated the potential underlying mechanisms by measuring the impact of this treatment on the metabolism and systemic inflammation, but also on neurobiological systems known to be involved in the control of food intake and behavior. We first showed that an anti-inflammatory treatment or caloric restriction reduced anxiety-like behaviors, and this was associated with a selective decrease of hippocampal TNF-α mRNA expression, suggesting that this pro-inflammatory cytokine likely contributes to induce anxiety-like behavior associated with obesity. We then nicely confirmed this assumption by showing that selectively blocking brain TNF-α by chronically administrating etanercept i.c.v. (TNF-α decoy receptor) indeed decreased anxiety-like behaviors in obese db/db mice.[ ] Secondly, we tried identifying new preventive and/or therapeutic strategies aiming to improve mood and cognitive alterations associated with obesity. Hence, we measured if an n-3 polyunsaturated fatty acids/antioxidants enriched diet, well-known to modulate different neurobiological mechanisms potentially involved in behavioral alterations displayed by db/db mice, improved their behavioral alterations. We showed that chronic consumption of this diet reversed hippocampus-dependent spatial memory deficits displayed by db/db mice in a water-maze task and that this effect likely involved modulation of neuronal plasticity. Thirdly, we tested whether manipulating the gut microbiota composition may constitute a preventive and/or therapeutic strategy to improve the neuropsychiatric alterations associated with obesity. Hence, we assessed for the first time the effect of microbiota manipulation with a prebiotic on the metabolic and behavioral alterations displayed by db/db mice, but also on their systemic and neurobiological correlates. We showed that improvement of metabolic alterations following prebiotic administration in db/db mice was associated with selective reduction of peripheral and central inflammation, which is however not accompanied by detectable improvement of anxiety-like behavior or spatial memory deficits. To conclude, these experiments contribute to show that inflammation, and especially TNF-α, could be an important target to develop therapeutic treatments for mood alterations associated with obesity, whereas nutritional interventions with selective nutrients of interest may rather help preventing associated metabolic and/or cognitive alterations.

Dans les suites d'un accident vasculaire moteur (AVC), il existe une réorganisation des cartes de représentation corticale des territoires musculaires pouvant intéresser aussi bien le cortex moteur primaire (CMP) que le cortex prémoteur (CPM) de l'hémisphère cérébral atteint. La contribution de ces deux aires à la plasticité corticale post-AVC est loin d'être bien définie. Notre objectif était d'étudier les modifications de cartographie corticale motrice, notamment au niveau du CMP et du CPM, et leur implication dans la récupération fonctionnelle post-AVC. Dans ce but nous avons utilisé une technique de stimulation magnétique transcrânienne (SMT) guidée par l'imagerie (neuronaviguée). Les limites anatomiques des aires corticales et l'existence de repères anatomiques fiables dans différentes régions d'intérêts ont été définies dans un premier temps. Puis nous avons établi la cartographie normale des représentations corticales motrices dans un groupe de sujets sains, notamment au moyen de cartes « probabilistes » d'obtention de réponses motrices à la SMT qui prennent en compte les variabilités interindividuelles. Nous avons ensuite étudié les modifications de ces représentations dans un groupe de patients ayant des séquelles de lésion vasculaire des régions corticales motrices. Enfin, nous avons effectué un travail prospectif de suivi cartographique d'un groupe de patients ayant présenté un AVC moteur. Dans cette dernière partie, l'analyse des données cliniques et de SMT obtenues à la phase aigüe et à trois mois de l'AVC nous a permis de caractériser les modifications anatomo-fonctionnelles corticales qui accompagnent la régression du déficit moteur, supportant en particulier le rôle central du CMP de l'hémisphère lésé. En conclusion, nous proposons des modèles d'organisation neuronale expliquant le fonctionnement du cortex moteur chez le sujet sain ainsi que la récupération motrice après une lésion partielle du CMP. / Following stroke, reorganization of the motor cortical maps takes places and involves both the primary motor cortex (M1) and the premotor cortex (PMC) on the affected hemisphere. The relative contribution of each of these two cortical areas in the process of post-stroke plasticity and motor recovery remains uncertain. The present project was designed to study the cortical changes that follow a motor stroke, namely those involving M1 and the PMC, and their implications for motor recovery. For this purpose we used MRI-guided (neuronavigated) transcranial magnetic stimulation (TMS). First, we defined the anatomical limits of the cortical areas and the reliable cortical landmarks within each region of interest. We then defined a normal motor map in a group of healthy subjects. Our “probabilistic” map was based on the probability of obtaining motor responses in a given area and therefore accounted for inter-subject variability of motor representations. Thereafter we studied the modifications of the motor cortical representations in a group of patients having recovered from a motor stroke. Finally, we prospectively followed a group of patients presenting with a motor stroke. By comparing the neurophysiological and clinical data at admission and three months later, we were able to characterize the anatomo-functional cortical changes that accompany motor recovery following stroke. Our results are consistent with a major role of M1 in motor recovery. To conclude, we propose a model of how the motor cortex works in healthy subjects and during post-stroke recovery process.

Dans le but d'améliorer la compréhension du rôle de l'autostructuration des réseaux de neurones impliqués dans le système visuel du cerveau des mammifères, des extensions temporelles du modèles de Linsker (1986a-c, 1988) sont proposées au lecteur. Le modèle de Linsker est basé sur une corrélation de type Hebb et il permet l'émergence progressive de fonctions analogues à celles retrouvées dans le cortex visuel des mammifères au stade de l'ontogenèse. À titre d'exemple, il est observé l'émergence de cellules centre-poutour et de cellules sensibles aux orientations ainsi que la formation de colonnes alternées de dominance oculaire. Pour bien comprendre le modèle de Linsker, une première partie introduit les notions de physiologie nécessaires à sa compréhension. La seconde partie fait le constat de l'état de la recherche en matière d'autostructuration biologique du point de vue des outils mathématiques à notre disposition qui permettent l'analyse du modèle. Dans cette section, une revue de la littérature et quelques travaux complémentaires d'intérêt (MacKay et Miller, 1990a-b; Miller, 1994; Feng, 1993-1998) font aussi l'objet d'une discussion. Enfin, la troisième partie de cette dissertation a comme contribution scientifique originale de départager l'apport du retard dans une règle d'apprentissage de type Hebb par opposition au domaine spatial de Linsker. Par le biais de l'analyse mathématique et de simulations informatiques, deux cas de retard dans l'apprentissage sont étudiés : celui du retard dans la propagation des signaux et celui du retard dans la dynamique des poids synaptiques. Chacun de ces deux cas amène des conclusions différentes, à savoir : le premier cas donne lieu à des valeurs propres temporelles analogue au chapeau mexicain; le second cas permet d'observer des oscillations analogues à celles enregistrées sur la rétine des mammifères au stade de l'ontogenèse. Ces constats aideront à orienter les futures expérimentations en éclairant sur les mécanismes intrinsèques qui gouvernent ces processus biologiques.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / L'étude présentée s'inscrit dans le cadre du phénomène de la vision résiduelle, c'est-à-dire les fonctions visuelles qui persistent après une lésion du cortex occipital. De façon plus précise, ces travaux portent sur la caractérisation des propriétés fonctionnelles des neurones du complexe LP-pulvinar suite à l'apparition d'une nouvelle voie rétinothalamique chez des chats ayant subi une ablation chronique du cortex visuel primaire. L'ablation totale ou partielle du cortex visuel primaire entraîne chez la plupart des espèces, une diminution ou perte des capacités visuelles dont la sévérité varie selon l'âge de l'animal et l'étendue de la lésion (Fendrich et al., 1992). Ces déficits sont généralement plus prononcés lorsque la lésion survient chez l'adulte plutôt que chez le jeune en développement. En effet, les animaux cérébrolésés en bas âge présentent un comportement visuel qualifié de quasi normal (Comwell et al., 1989). Chez le chat, une lésion du cortex visuel primaire entraîne l'apparition d'une nouvelle voie visuelle se projetant de la rétine vers la partie latérale du complexe LP-pulvinar (Payne et al., 1993). Le but de l'étude consiste à déterminer le carrelât physiologique de la compensation comportementale observée chez les animaux cérébrolésés au cours du développement et à l'âge adulte. L'hypothèse soulevée est que le maintien de l'intégrité visuelle observé chez les animaux cérébrolésés résulterait de la réorganisation des voies visuelles souscorticales et de façon plus précise, de l'apparition de la nouvelle voie rétine - LP-pulvinar. L'étude consistait à réaliser les ablations chirurgicales du cortex visuel chez des chats adultes et des chatons âgés de 7 à 30 jours. Après un délai suffisant pour permettre la réorganisation neuroanatomique, les animaux étaient anesthésiés et préparés pour les séances d'enregistrement électrophysiologique. Une microélectrode était descendue au LP-pulvinar afin d'enregistrer les réponses cellulaires lors de la présentation de différents stimuli visuels. A la fin de l'expérience, le cerveau était prélevé pour les vérifications neuroanatomiques et histo logiques. Les résultats obtenus ont permis de mettre en évidence des changements fonctionnels au niveau des neurones du LP-pulvinar chez les sujets cérébrolésés. Ces changements incluent notamment une modification dans l'organisation des champs récepteurs des cellules du LP-pulvinar. En effet, les cellules du LP-pulvinar des animaux lésés en bas âge présentent un haut niveau de linéarité spatiale et affichent un patron de décharge phasique. Ces nouvelles propriétés des neurones du LP-pulvinar semblent refléter la présence de la nouvelle voie rétino-thalamique qui serait de toute évidence d'origine W-phasique. Les résultats obtenus indiquent donc que le complexe LP-pulvinar participerait vraisemblablement au maintien du comportement visuo-moteur normal dans le phénomène de la vision résiduelle. L'étude présentée est importante, non seulement dans le contexte du rôle du complexe LP-pulvinar dans l'organisation des champs récepteurs chez l'animal cérébrolésé, mais aussi dans le contexte plus large de la plasticité neuronale.

A ce jour, six millions de français sont atteints de troubles de l'audition. Face à ce problème de santé publique, des outils performants d'exploration de la fonction auditive sont indispensables. La Speech ABR (Speech Auditory Brainstem Response ou Réponse du tronc cérébral auditif à la parole) est un outil prometteur, comme marqueur électrophysiologique fin de l'encodage neuronal de la parole. Cependant, sa méthodologie reste peu développée, son origine neuronale incertaine et elle n'a jamais été enregistrée chez le malentendant porteur d'aides auditives. Le premier axe de cette thèse porte sur les générateurs neuronaux de la Speech ABR. Le développement d'une méthodologie de recueil topographique de cette réponse jusqu'alors décrite comme strictement sous-corticale, a d'abord suggéré la possibilité d'un générateur cortical. Une étude en stéréo-électroencéphalographie a ensuite confirmé l'existence d'une activité Speech ABR dans les cortex auditifs primaires bilatéraux. Ce résultat apporte un éclairage nouveau sur la représentation des sons de parole par système nerveux auditif. Le second axe concerne l'étude de la Speech ABR chez le malentendant appareillé. Après avoir développé une méthodologie de stimulation acoustique directement au travers des aides auditives, nous avons étudié la plasticité neuronale induite par le port d'aides auditives. Les résultats montrent une amélioration de l'identification des phonèmes amplifiés, liée à une représentation corticale modifiée et à un encodage fréquentiel rééquilibré. Ces toutes premières preuves de plasticité neuronales dès les 4 premiers mois d'utilisation des aides auditives ouvrent de nouveaux espoirs thérapeutiques / To date, six million French are hearing impaired. To address this public health issue, efficient tools for exploration of the hearing function are essentials. Speech ABR (Speech Auditory Brainstem Response) is a promising tool, being a fine electrophysiological marker of the neuronal encoding of speech. Though, its methodology remains underdeveloped, its neural origin is still uncertain, and it has never been recorded in hearing aid users. The first axis of this thesis focuses on the neural generators of Speech ABR. The development of a methodology for recording topographies of this response, up to now described as strictly subcortical, first suggested the possibility of a cortical generator. A stereo-electroencephalography study then confirmed the existence of Speech ABR activity in bilateral primary auditory cortices. This result sheds a new light on the representation of speech sounds within the auditory nervous system. The second axis concerns the study of Speech ABR in hearing aid users. After having developed a methodology of acoustic stimulation directly through hearing aids, we investigated neural plasticity induced by hearing aid use. Results show an improvement in the identification of amplified phonemes, linked to an altered cortical representation and a rebalanced frequency encoding. This very first evidence of neural plasticity as soon as the first four months of hearing aid use opens up new therapeutic hopes