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Variabilidade genética e sensibilidade ao antimonial in vitro de amostras de Leishmania sp. isoladas de pacientes com LTABaptista, Cibele January 2011 (has links)
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Previous issue date: 2014-05-07 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas. Rio de Janeiro,RJ, Brasil / O fármaco de primeira escolha para o tratamento das leishmanioses é o antimônio pentavalente e apesar de seus efeitos tóxicos, ainda se mostra a mais efetiva entre as drogas disponíveis. A leishmaniose tegumentar americana (LTA) apresenta-se como uma doença infecciosa com diferentes formas clínicas. A resposta ao tratamento com antimoniais pentavalentes é variável e pode resultar em cura clínica, falha terapêutica ou reativação da doença após resposta favorável inicial. O objetivo deste estudo foi verificar a variabilidade genotípica e a sensibilidade ao antimonial pentavalente in vitro de amostras de Leishmania sp. obtidas de pacientes com LTA. Na primeira etapa um \201Cscreening\201D inicial foi realizado em amostras de pacientes com evoluções clínicas típicas e atípicas da LTA no estado do Rio de Janeiro. Foram detectados nove genótipos sem associação com a evolução clínica da LTA
Um novo estudo comparando pares de isolados antes do tratamento (A) e após o insucesso terapêutico ou reativação das lesões cutâneas (B) de um mesmo paciente, através da técnica de LSSP-PCR, detectou polimorfismo genético na maioria das amostras pareadas (A e B). Sete destes pares foram expostos a diferentes concentrações de antimônio pentavalente in vitro. Sob as condições do nosso estudo, formas promastigota e amastigota (A e B) foram sensíveis ao glucantime in vitro, no entanto os valores de IC50 obtidos com formas promastigotas foram muito variáveis. Nas formas amastigotas, as amostras B apresentaram valores de IC50 mais elevados que as amostras A, em quatro dos sete pacientes avaliados
Estes resultados sugerem que as amostras isoladas destes quatro pacientes após falha terapêutica ou reativação são mais resistentes in vitro ao antimônio pentavalente. No entanto, todos os pacientes curaram após retratamento final. Dentro da complexa relação parasitohospedeiro, os resultados apresentados neste estudo sugerem que fatores tanto do parasito como do hospedeiro exerçam papel semelhante na evolução favorável ou não da LTA / The drug of first choice for the treatment of leishmaniasis is the pentavalent antimony and
despite its toxic effects, it still shows to be the most effective among the available drugs.
American Tegumentary Leishmaniasis (ATL) is an infectious disease with different clinical
forms. The response to treatment with pentavalent antimonials is variable and can result in
clinical cure, therapeutic failure or reactivation of the disease after initial favorable response.
The aim of this study was to verify the genotypic variability and sensitivity to pentavalent
antimony in vitro in samples of Leishmania sp. obtained from patients with ATL. In a first
step, an initial screening was performed on samples of patients with typical and atypical
clinical development of ATL in the state of Rio de Janeiro. Nine genotypes were detected
without association with clinical development of ATL. A new study comparing pairs of
isolates before treatment (A) and after therapeutic failure or reactivation of cutaneous lesions
(B) of the same patient by LSSP-PCR technique detected genetic polymorphism in most
paired samples (A and B). Seven of these pairs were exposed to different concentrations of
pentavalent antimony in vitro. In the conditions of our study, promastigote and amastigote
forms (A and B) were sensitive to meglumine antimoniate in vitro, however the IC50 values
obtained with promastigotes were highly variable. In amastigotes forms, the B samples
demonstrated IC50 values greater than the A samples in four of seven patients. These results
suggest that the strains isolated from these four patients after treatment failure or reactivation
in vitro can be more resistant to pentavalent antimony. All patients were cured after final
retreatment, five of them with second choice drugs. Regarding the complex host-parasite
relationship, the results verified here suggest that factors of the parasite and also of the host
play similar role in the response, favorable or not, in the ATL.
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Epidemiologia genética da hipertensão arterial primária em populações brasileiras estudo de polimorfismos em genes do sistema renina-angiotensina-aldotesterona e fatores clínicos/antropométricosFreitas, Silvia Regina Sampaio January 2006 (has links)
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Previous issue date: 2014-11-18 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A hipertensão arterial (HA) é uma doença multifatorial cuja presença de fatores genéticos e ambientais contribuem para a sua expressão. Estudos epidemiológicos sugerem que variantes genéticas, principalmente as descritas nos genes do angiotensinogênio (AGT), enzima conversora de angiotensina (ECA), receptor tipo 1 de angiotensina II (AGTR1), aldosterona sintetase (CYP11B2) e do receptor de mineralocorticóide (RM), podem contribuir para o desenvolvimento da HA. Entretanto, estudos de associação de polimorfismos genéticos e a HA têm apresentado resultados conflitantes em diferentes populações. Este cenário pode se um reflexo da modulação variável do fenótipo, causado pela interação entre o perfil genético do indivíduo e fatores ambientais. Neste trabalho, estabelecemos como objetivos avaliar a associação entre os polimorfismos AGT*M235T, ECA*AluI/D, AGTR1*A1166C, CYP11B2*C344T, RM*G3514C e RM*A4582C; e fatores clínicos/antropométricos (gênero, idade, etnia, índice de massa corporal [IMC], fumo e consumo de bebidas alcoólicas), para o desenvolvimento do quadro hipertensivo em duas populações brasileiras
Para este estudo foram avaliados 205 indivíduos (90 hipertensos e 115 normotensos) provenientes do município do Rio de Janeiro/RJ e 160 indivíduos (82 hipertensos e 78 normotensos) do município de Santa Isabel do Rio Negro/AM. A caracterização genotípica foi conduzida com auxílio da técnica de reação em cadeia da polimerase, enquanto que a caracterização clínica foi realizada através de entrevista e exame clínico. A contribuição dos polimorfismos genéticos e dos fatores clínico-antropométricos na variação da pressão arterial foi avaliada pelo cálculo de ODDS Ratio e por regressão linear \2013 stepwise. Os resultados obtidos no Rio de Janeiro indicaram que os genótipos AGT*235T/235T, AGTR1*1166A/1166A, AGTR1*1166A/1166A, CYP11B2*344T/344T e RM*4582C/4582C apresentam maior suscetibilidade para a hipertensão (p < 0,05). Além disso, combinações haplotípicas entre estes polimorfismos contribuem para um aumento gradual no risco de desenvolver HA (p < 0,05). Nesta população, os fatores idade, IMC e etnia também foram relacionados com elevados níveis pressóricos (p < 0,05)
As análises clínicas e genéticas realizadas na amostra de Santa Isabel do Rio Negro/Amazonas mostraram que a elevação da pressão arterial foi favorecida pelos genótipos ECA*AluD/AluD, RM*4582C/4582C, e pela idade e o consumo de bebidas alcoólicas (p < 0,05). Com base nestes resultados concluímos que o perfil genético associado a fatores antropométricos contribui para o desenvolvimento da HA, entretanto o peso individual destes fatores varia entre diferentes populações / Essential hypertension (EH) is a m
u
ltifactorial disease triggered by several genetic and
m
u
ltiple environm
ental factors. Epidem
iological studies have suggested that genetic
variants, including those of the genes for a
ngiotensinogen (AGT), angiotensin-converting
enzym
e
(ACE), angiotensin II receptor type 1 (AGTR
1
), aldosterone synthase (CYP11B2)
and m
i
neralocorticoid receptor (MR), can incr
ease the risk for EH. However, associative
studies am
ong polym
orphic form
s of these gene
s and EH have showed conflicting results
in different populations. This scenario m
a
y be
reflecting the variable im
pact of the genetic
background of populations and the interaction of environm
ental factors, which can be
m
odulating this m
o
lecular background. In this work, we aim
e
d to investigate the
association am
ong AGT*M235T, ACE*A
lu
I/D, AGTR
1
*A1166C, CYP11B2*C344T,
MR*G3514C and MR*A4582C genetic m
a
rkers
and clinical/anthropom
etrical factors
(gender, age, ethnical profile, body m
a
ss inde
x [BMI], sm
oking and alcohol consum
ption),
with essential hypertension in two Brazilian population. In this study, 221 individuals from
Rio de Janeiro/RJ (106 hypertensives and 115
norm
o
tensives), and 160 from
Santa Isabel
do Rio Negro/AM (82 hyperten
sives and 78 norm
o
tensives) were evaluated. Genetic
determ
ination was conduced by polym
erase chai
n reaction, while clinical/anthropom
etrical
characterization was realized through clini
cal exam
ination. The influence of genetic
polym
orphism
s on blood pressure variation wa
s assessed by analysis of ODDS Ratio and
stepwise linear regression. Results from
Rio de Janeiro sam
p
le indicated an increase in risk
for hypertension associated with AGT*235T/235T, AGTR
1
*1166A/1166A,
AGTR
1
*1166A/1166C, CYP11B2*344T/344T, MR*4582C
/4582C genotypes (p < 0.05).
Moreover, genotype com
b
inations contribute to
an increased EH risk (p < 0.05). In RJ
sam
p
le, clinical/anthropom
etrical factors as ag
e, BMI and ethnical profile were associated
to raise blood pressure (p < 0.05). The clinical
-genetics analysis in Santa Isabel do Rio
Negro/Am
azon sam
p
le indicates that in
crease of blood pressure was favoured by
ACE*
Alu
D/
Alu
D and MR*4582C/4582C genotypes, a
nd advanced age and alcohol
v
consum
ption (p < 0.05). Our findings suggest that unfavorable genetic patterns com
b
ined
with clinical/anthropom
etrical factors contri
bute to EH developm
ent, however, the single
influence im
pact of each factor vary am
ong populations.
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Polimorfismo do gene de TGF-ß1 e a correlação com a susceptibilidade e progressão da Doença de ChagasFerreira, Roberto Rodrigues January 2014 (has links)
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Previous issue date: 2015-04-14 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Estudos desenvolvidos pelo grupo nos últimos anos demonstram o envolvimento do fator transformador de crescimento beta (TGF-\F062) na cardiopatia chagásica, com exacerbação dos seus níveis plasmáticos e da ativação da sua via de sinalização celular como aspectos desenvolvidos por pacientes nos estágios mais avançados da doença, associado também a níveis elevados de fibrose. Pacientes que apresentavam altos níveis de TGF-\F062 circulantes, após 10 anos de acompanhamento, evoluíram com pior prognóstico da doença. Recentemente, o polimorfismo no códon 10 do gene que codifica o TGF-\F0621 foi descrito por influenciar na produção desta citocina. Também foi observado que, em populações da Colômbia e do Peru, o mesmo polimorfismo pode estar envolvido na susceptibilidade à infecção pelo T. cruzi. O presente trabalho avaliou o polimorfismo dos alelos do gene do TGF-\F0621 em pacientes na fase crônica da doença de Chagas; incluindo a forma indeterminada e os diversos estágios da forma cardíaca e correlacionou a expressão dos diferentes alelos do TGF-\03B21 com os níveis séricos desta citocina e a manifestação clínica da doença de Chagas. Para isso, 181 indivíduos entre pacientes com forma indeterminada ou cardíaca e indivíduos controle foram convidados a participar do trabalho
Foram realizadas análises de cinco polimorfismos de base única (-800 G>A, -509C>T, +10T>C, +25G>C e +263C>T) por PCR e sequenciamento das regiões de interesse. Além disso, os níveis séricos desta molécula e do peptídeo natriurético cerebral (BNP) foram dosados por ELISA. Ao analisar a frequência genotípica nos diferentes polimorfismos, observamos que a frequência do polimorfismo na posição -509 e no códon 10 eram maiores em pacientes portadores da doença que em indivíduos controle. Além disso, os genótipos CT e TT na posição -509 estão associados com altos níveis séricos do TGF-\F0621. Observamos que pacientes nos estágios mais graves apresentam maiores níveis circulantes de BNP, mas, não observamos qualquer relação entre os níveis de TGF-\F062 e BNP. Desta forma, nossos resultados sugerem que os polimorfismos genéticos na posição -509 e no códon 10 do gene TGF-\F0621 podem estar envolvidos na susceptibilidade à infecção pelo T. cruzi na doença de Chagas / Studies developed by our group have shown the involvement of TGF
-
in Chagas heart
disease, with exacerbation of their plasma levels and the activation of its cell signaling
pathway, as aspects develop
ed by patients in later stages of the disease, also associated
with high levels of fibrosis. Patients
with
high
er
levels of circulating TGF
-
, after 10 years of
follow
up
, progressed with worse prognosis. Recently, the polymorphism at codon 10 in the
TGF
-
1 gene has been described to influence the production of this cytokine. It was also
noted that in populations from Colombia and Peru, the same polymorphism may be involved
in susceptibility to
T. cruzi
infection. Th
e present
study assessed the polymorphism
of the
alleles of the TGF
-
1 gene in patients with chronic Chagas disease: indeterminate and the
different stages of
cardiac
form
s,
correlating the expression of different alleles of TGF
-
β
1,
serum levels of this cytokines and the clinical
outcome
of Chagas disease. For this, 181
co
ntrol and patients of different stage
s
in the chronic phase of Chagas disease were invited
to participate in the study. We
investigated,
five single nucleotide polymorphisms (
-
800 G> A,
-
509C> T + 10T> C + 25G> C and + 263C> T) by PCR and sequencing of fra
gments were
performed. In addition, serum levels of
TGF
-
1
and BNP were measured by ELISA. We
observed a significant difference in the frequency at positions
-
509 and codon 10. These
genotypes represent a risk for susceptibility to the development
of
Chagas disease.
Furthermore, CT and TT genotypes at position
-
509 are associated with high
er
serum levels
of TGF
-
1.
W
e
found
a significant association between circulating levels of
BNP
with
the
stage
of CCC, but,
no relationship between the levels of TGF
-
and BNP
was observed
.
Thus, our results suggest that geneti
c polymorphisms at position
-
509 and codon 10 of the
TGF
-
1 gene may be involved in
the
susceptibility to the development of Chagas disease
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Análises dos polimorfismos dos genes ADIPOQ, RARRES2, PGC1-\03B1 e FNDC5 e suas possíveis associações ao desenvolvimento da obesidade no Rio de JaneiroFonseca, Ana Carolina Proença da January 2014 (has links)
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Previous issue date: 2015-04-14 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A obesidade é um sério problema mundial de saúde e tem sido associada ao aumento de risco para doenças comuns como a diabetes mellitus tipo 2, cardiovasculares, hipertensão, certas formas de câncer e síndrome metabólica. Segundo dados da Organização Mundial da Saúde, existem mais de um bilhão de adultos com sobrepeso, e pelo menos 500 milhões de obesos, o que caracteriza a obesidade como um grave problema atual. O aumento de peso surge através de ações conjuntas dos fatores ambientais e genéticos, em particular naqueles indivíduos que já são geneticamente predispostos. Estudos têm investigado os fatores genéticos que predispõem à obesidade, embora tais fatores ainda sejam pouco compreendidos. Os genes candidatos à predisposição da obesidade estão relacionados com a regulação da fome, balanço energético, metabolismo de lipídeos e glicose; e diferenciação de adipócitos. Este trabalho teve como objetivo o estudo de polimorfismos nos genes ADIPOQ (rs17366568 e rs182052), RARRES2 (rs17173608 e rs4721), PGC1-\03B1 (rs8192678 e rs3736265) e FNDC5, no intuito de analisar uma possível associação ao desenvolvimento de obesidade e complicações metabólicas associadas. A genotipagem dos polimorfismos foi realizada em 244 indivíduos, sendo 136 pacientes com obesidade e 108 eutróficos
Os polimorfismos estudados foram analisados por PCR em tempo real usando sondas TaqMan e sequenciamento automático. Nossos principais resultados mostraram os obesos exibindo altos níveis de IMC, circunferência abdominal, circunferência do quadril, pressão arterial, glicemia, triglicerídeos, VDL colesterol, proteína C reativa e hemoglobina glicada; e exibiram baixos níveis de HDL colesterol, quando comparados aos eutróficos. Além disso, estes obesos foram mais susceptíveis a diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólica e hipertensão. Em relação às análises moleculares, nós encontramos associações entre o polimorfismo rs3736265 e o haplótipo rs17366568/ rs182052 com a obesidade. Além disso, o polimorfismo rs182052 estava influenciando os traços de obesidade nos pacientes mórbidos, enquanto que o polimorfismo rs17173608 estava influenciando estes traços em ambos os indivíduos obesos e ix eutróficos; e o polimorfismo rs8192678 influenciou o peso nos controles. Com relação aos parâmetros pressóricos e bioquímicos, nós observamos que o polimorfismo rs17173608 estava associado com os altos níveis de glicose nos indivíduos com IMC normal. Já os SNP rs8192678 e rs113173936 tinham efeitos na pressão arterial de obesos. Além disso, os polimorfismos rs3736265 e rs72882318 apresentaram efeitos nos níveis de VDL colesterol e triglicerídeos também em obesos. Finalmente, nossos resultados mostraram que os polimorfismos rs3736265 e rs4721 estavam associados com a síndrome metabólica e a diabetes mellitus tipo 2, respectivamente. Nós concluímos que estes polimorfismos influenciam de diferentes formas a obesidade e as complicações metabólicas / Obesity is a serious health problem worldwide and h
as been a major cause of morbidity and
mortality associated with an increased risk for some common diseases such as type 2 diabetes
mellitus, cardiovascular, hypertension, certain
types of cancer
and metabolic syndrome.
According to the World Health Organi
zation, there are more than one billion adults
overweight and at least 500 million obese, which characterizes obesity as a serious problem
today.
Weight gain gives rise due to actions regarding environmental and genetic factors
, in
particular those who are
already genetically predisposed. Studies have investigated the genetic
factors that predispose to obesity,
although these factors are still poorly understood
.
The
candidate genes associated to obesity predisposition has been associated to
the regulation o
f
hungry, the energy balance, lipid and glucose metabolism; and adipocyte differentiation. This
project aims to study the polymorphism of
ADIPOQ
(rs17366568 and rs182052),
RARRES2
(rs17173608 and rs4721),
PGC1
-
α
(rs8192678 and rs3736265)
and
FNDC5
gene, in order to
analyze a possible association with the development of obesity and metabolic complications
associated with it.
Genotyping of these polymorphisms was performed for 244 subjects,
being136 patients
with obesity and 108 non
-
obesity controls. The polymorphisms studied in
this project were analyzed by real
-
time PCR using TaqMan probes and automated sequencing.
Our
main results showed that
obese subjects exhibiting high levels of BMI, abdominal
circumfe
rence, hip circumference, blood pressure, fasting glucose, triglycerides, VDL
-
cholesterol, C
-
reactive protein and glycated haemoglobin, and exhibited lower levels
of
HDL
-
cholesterol when
compared to controls
. Furthermore, these obese subjects were more
sus
ceptible of type 2 diabetes, metabolic syndrome and hypertension.
Regarding
the molecular
analysis, we found association of rs3736265 polymorphism and rs17366568/rs182052
haplotype with obesity. Moreover, rs182052 polymorphism was
influencing
traits of obe
sity
in morbid patients, while rs17173608 polymorphisms were
influencing
traits in both lean and
obese subjects and rs8192678 SNP influenced only weight with control subjects
only the
weight of controls
. Regarding to the blood pressure and biochemical para
meters, we observed
that rs17173608 polymorphism was
associated with
high levels of fasting glucose in normal
BMI subjects. Already rs8192678 and rs113173936 SNP had effects of blood pressure in
obese patients. Furthermore, rs3736265 and rs72882318 polymor
phisms had effects of VDL
-
cholesterol and triglycerides levels in obese subjects. Finally, our results showed that rs3736265 and rs4721 polymorphisms were associated with metabolic syndrome and type 2
diabetes, respectively. We conclude that these polymorp
hisms
influence the obesity in
different ways and metabolic complications as well
.
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Polimorfismos do Gene VEGFA: avaliação de impacto sobre a evolução clínica do câncer de mama / Gene polymorphisms VEGFA: evaluation of impact on the clinical outcome of breast cancerMonteiro, Hayra de Andrade Vieira January 2015 (has links)
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Previous issue date: 2015 / O câncer de mama é uma doença heterogênea com alta incidência, sendo a principal causa de morte por câncer entre as mulheres. Dentre os processos que contribuem para a carcinogênese e que dependem do micro ambiente do hospedeiro, destaca-se o processo de angiogênese, sendo o fator de crescimento vascular endotelial (VEGFA) o principal fator pró-angiogênico com influente papel no desenvolvimento do câncer de mama. O gene que codifica o VEGFA é altamente polimórfico e seus polimorfismos estão associados a diferentes padrões de expressão gênica, afetando os níveis de VEGFA em diversos modelos celulares, incluindo o câncer de mama. O presente estudo teve como objetivo investigar a associação entre polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) do VEGFA (rs699947, rs833061, rs1570360, rs2010963 e rs3025039) e características histopatológicas com valor prognóstico no câncer de mama, bem como avaliar o potencial de genótipos e haplótipos VEGFA como preditores do risco de progressão da doença. A população do estudo consistiu de uma coorte de mulheres brasileiras com câncer de mama unilateral e não metastático, submetidas à ressecção tumoral ou à quimioterapia neoadjuvante como primeira abordagem terapêutica (N=1043). O DNA genômico foi extraído de amostras de sangue periférico, e usado para genotipagem de VEGFA(N=895). Os resultados foram divididos em dois manuscritos. (...) Em relação à sobrevida livre de doença após tratamento cirúrgico, os SNPs de VEGFA ou seus haplótipos não mostraram impacto significativo sobre o risco de progressão, caracterizado pela presença de recorrências ou metástases, tanto considerando toda a coorte de estudo, como após a estratificação das pacientes de acordo com os subtipos tumorais. Também não foram observadas diferenças significativas nas curvas de sobre vida livre de doença quando apenas os indivíduos com diplótipos homozigotos foram considerados. / Como conclusão, os haplótipos VEGFA não foram validados como preditores independentes da progressão rápida do câncer de mama em pacientes de câncer de mama inicial, tratadas com terapias padronizadas. Apesar disso, em vista da associação do SNP rs699947 ou o haplótipo (...) do gene VEGFA com tumores não-luminais, estudos futuros a respeito da relevância dos SNPs VEGFA para o prognóstico do câncer de mama devem abordar em especial os tumores dos tipos HER2-like ou Triplo-Negativo, que têm menos opções terapêuticas, e podem se beneficiar de novas terapias. / Breast cancer is a heterogeneous disease with high incidence among women, being the leadingcause of cancer death. Among the host microenvironment processes that contribute tocarcinogenesis, angiogenesis plays a central role, and the Vascular Endothelial Growth FactorA (VEGFA) is the main pro-angiogenic factor, with impact in the development of breastcancer. The gene encoding VEGFA is highly polymorphic, and their polymorphisms have beenassociated with different patterns of gene expression, affecting VEGFA levels in different cellmodels, including breast cancer. The present study aimed to investigate the associationbetween single nucleotide polymorphism (SNP) of VEGFA (rs699947, rs833061, rs1570360,rs2010963 and rs3025039) and histopathological features with prognostic value in breastcancer, and to evaluate the potential of VEGFA genotypes and haplotypes as risk predictors ofdisease progression. The study population consisted of a cohort of Brazilian women withunilateral and non-metastatic breast cancer, who underwent tumor resection or neoadjuvantchemotherapy as their first therapeutic approach (N=1043). Genomic DNA was extracted fromperipheral blood samples, and used for VEGFA genotyping (N=895). The results were dividedinto two manuscripts. The first shows the association of VEGFA SNPs or haplotypes withhistopathological characteristics with prognostic value for the treatment of breast cancer. Thesecond evaluates the impact of VEGFA genotypes and haplotypes on the risk of breast cancerprogression among patients initially treated with curative surgery. ^ien / The associations betweenSNPs and histopathological characteristics were estimated by odds ratios (OR) and theirrespective confidence intervals of 95 percent (CI 95 percent), and the independent predictors werevalidated by logistic regression. Disease-free survival curves were estimated by the Kaplan-Meier method and the impact of VEGFA genotypes and haplotypes on the risk of breast cancerprogression (characterized by the incidence recurrence or metastasis) was evaluated usingmultivariate regression models of COX proportional hazards, with calculation of the adjustedhazard ratios (HR) and their 95 percent CI.^ien / With regards to disease-free survival, VEGFA genotypes or haplotypes showed no significant impact on the risk of breast cancer progression,either considering the entire study cohort, or after patient stratification according to tumorsubtypes. There were also no significant differences in disease-free survival curves when onlyindividuals with homozygous diplotypes were considered. In conclusion, VEGFA haplotypeswere not validated as independent predictors of early-onset breast cancer progression in earlystagebreast cancer patients treated with standard first-line therapies. Nevertheless, in view ofthe apparent association between VEGFA rs699947 or haplotype (...) and non-luminal tumors,future studies on the functional relevance of VEGFA SNPs in breast cancer prognosis shouldfocus in specific subtypes, especially in HER2-like tumors or Triple-negative, which havefewer treatment options, and are more likely to benefit from new therapies. (AU)^ien
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Análise de polimorfismos no gene PKLR e associação com a hanseníaseBezerra, Ohanna Cavalcanti de Lima January 2015 (has links)
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Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A hanseníase é uma doença infecciosa crônica provocada pelo patógeno intracelular obrigatório Mycobacterium leprae. Dado à baixa variabilidade desse bacilo, aliado à variedade de formas clínicas desenvolvidas na hanseníase, sugere-se que o componente genético do hospedeiro é o grande responsável pelo desenvolvimento da doença. Até o momento, polimorfismos de base única (SNPs) em diversos genes foram associados com a predisposição à hanseníase em estudos independentes em diferentes populações. Recentemente, SNPs no gene PKLR foram associados ao risco de desenvolvimento da hanseníase pelo nosso grupo. Na tentativa de melhor investigar o efeito de suscetibilidade desse gene a patógenos intracelulares, o presente estudo avaliou a associação de SNPs adicionais do PKLR com a hanseníase na população Brasileira e com a tuberculose na população de Moçambique. Os parâmetros funcionais relacionados aos marcadores do PKLR também foram avaliados. Inicialmente, foi feita uma seleção de SNPs a partir da busca nos dados do HapMap. Estes SNPs foram genotipados em um estudo de associação seguindo um desenho do tipo caso-controle na população do Rio de Janeiro. Os resultados mostraram uma associação significativa de suscetibilidade a hanseníase para os SNPs rs11264355, rs11264359, rs4620533 e rs4971072 na população do Rio de Janeiro, assim como para o haplótipo rs11264355G/rs11264359G/rs4620533G/rs49710729
Em seguida, os SNPs rs4620533 e rs4971072 foram usados para um segundo estudo de associação do tipo caso-controle em uma população de Moçambique, onde não foi verificada associação com a tuberculose. Paralelamente, foi realizado o sequenciamento do éxon 11 do PKLR em populações com diferentes backgrounds genéticos e o perfil de desequilíbrio de ligação destas populações foi caracterizado. O resultado expandiu a análise de SNPs deste trabalho e contribuiu para definir \201Ctag SNPs\201D ligados aos marcadores de risco. Em seguida, a relação genótipo-fenótipo foi avaliada através da análise de parâmetros sanguíneos e da atividade da enzima piruvato quinase (PK). Os genótipos associados no estudo genético mostraram estar relacionados com o aumento de ferritina em indivíduos sadios. Posteriormente, estes genótipos sugeriram associação com o aumento de haptoglobina em indivíduos sadios e em pacientes. Por fim, não foram observadas alterações nos níveis de atividade da PK em função dos genótipos. Os achados do presente estudo confirmam a associação genética do PKLR com suscetibilidade à hanseníase na população do Rio de Janeiro, assim como sugere a correlação entre os marcadores genéticos e os níveis de ferritina e haptoglobina. O dado genético integrado aos resultados funcionais sugere um potencial efeito biológico que poderia propiciar o risco ao desenvolvimento de doenças por patógenos intracelulares / Leprosy is a chronic infectious disease caused by the obligate intracellu
lar pathogen
Mycobacterium leprae
.
Given the low variability of the bacile with the variety of clinical
phenotype exhibited in leprosy, it is suggested that the genetic componente of the host is
responsable to leprosy development. Until now, single nucleot
ide polymorphisms (SNPs) in
many genes were associated with leprosy predisposition in independente studies and
population.
R
ecently
, SNPs in t
he
PKLR
gene wer
e
associated with leprosy susceptibility by
our group.
Aiming
to investigate the susceptibility to
intracellular pathogens, this study
evaluated the association of
additional
SNPs of the
PKLR
in a Brazilian population
, followed
by an
case
-
control
study with tuberculosis in a Mozambique population.
F
unctional
parameters correlated to the polymorphic var
iants
were also evaluated. Initially, using the
HapMap population data
,
we performed a
n analysis to
search for SNPs which were tested in
an case
-
control association study.
Results show
ed
a significant susceptibility associat
ion
with
leprosy
within
SNPs
rs1
1264355, rs11264
359, rs4620533 and
rs4971072 in
Rio de Janeiro
population
.
In
addition,
we
demonstrated
that
the
haplotype
rs11264355G/rs11264359G/rs4620533G/rs4971072G
was significantly associated with
leprosy
susceptibility in this population.
Then
SN
Ps
rs4620533 and rs4971072 were
tested in
a case
-
control
study with a Mozambique population and no
association
with TB was
verified.
In parall
el, we sequenced the
PKLR
exon 11 in order to seek new SNPs in the region and
characterize the linkage disequilibrium
profile in populations with different genetic
backgrounds.
This result has expanded the SNPs analysis of this work and contributed to
define "tag SNPs" linked to risk markers.
Also
the genotype
-
phenotype relationship was
assessed by the
analysis
of blood
parameters and p
YRI
vate kinase (PK) activity.
The
genotypes
were
correlated with increased ferritin
and haptoglobin
levels in healthy indivi
duals
and they were
significantly associated with increased haptoglobin in
leprosy
patients.
Posteriorly,
no changes
were
observed in PK activit
y within the
genotypes
.
T
his study
confirmed the genetic association of
PKLR
with leprosy susceptibility in Rio de Janeiro
population.
Thus
t
h
ese findings
reinforces
the genetic association
of
PKLR
with
leprosy in the
population
of Rio de Janeiro
,
as well as
identified
a correlation between
the
genetic
markers
and
ferritin and haptoglobin level
s.
F
unctional results suggest
ed
a potential biological effect
of the variants that could provide
risk to
the development of
intracellular
pathogens
. / 2016-06-22
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Identificação do polimorfismo no receptor para TNF-\03B1 (TNFR1 posição +36A/G) e sua expressão em lesões de colo uterinoRocha, Natália Pereira da January 2013 (has links)
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Previous issue date: 2013 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A infecção pelo HPV é o principal fator de risco para o desenvolvimento do carcinoma cervical. Contudo, a maioria das mulheres permanece assintomática, desenvolvendo lesões intraepiteliais de baixo e alto grau. Estudos demonstram que polimorfismos nas regiões promotoras de genes de citocinas estão associados com a gravidade de muitas doenças infecciosas. Dentre estas, podemos citar a citocina pró-inflamatória TNF-\F061, onde suas atividades celulares são mediadas pela interação entre a citocina e seus receptores (TNFR1 e R2). Assim, tivemos como objetivo neste estudo, identificar polimorfismos dos receptores de TNF-\F061 e associar ao aparecimento e progressão da lesão cervical, além de avaliar a expressao da proteína TNFR1 em lesoes cervicais. As técnicas de PCR e RFLP foram realizadas para identificar o polimorfismo de base única (SNP) do gene TNFR1 na posição +36A/G. Para a expressão da proteína foi realizada a imunohistoquimica em fragmentos de tecido parafinado provenientes de lesões cervicais e histerectomias (controle)
Foram incluídas 365 mulheres neste estudo, sendo 183 pacientes e 182 controles. O genótipo AA TNFR1+36A/G foi associado com a proteção ao desenvolvimento de lesões de baixo grau (p=0,03) Para a análise da expressão de TNFR1, foram selecionadas 46 mulheres (17 controles, 15 HSIL e 14 LSIL). Foi observado um aumento na expressão deste receptor em células inflamatórias no corion de mulheres portadores de HSIL quando comparadas com o grupo controle (p=0,001). Ao associarmos os genótipos com a expressão da proteina, foi observado que portadoras de TNFR1+36AA não apresentam alterações na expressão TNFR1 independente do grau de lesão cervical. Assim, a presença de TNFR1 pode estar sendo modulada negativamente pela infecção por HPV e este marcador pode ser utilizado como indicador para a progressão de lesões pré-malignas cervicais / HPV infection is the main risk factor for development of cervical carcinoma. However,
most women remain asymptomatic, develo
ping high grade and low intraepithelial
lesions.
Studies
demonstrated
that polymorphisms in promoter regions of cytokines
genes are associated with the
severity
of
many infectious diseases.
Among these, we
mention the proinflammatory cytokine TNF
-
, where
their cellular activities are
mediated by
cytokine
and their receptors (TNFR1 and R2) interaction
.
Thus, in this
study,
we
have the aim
to identify TNF
-
receptors polymorphisms and associate with
the onset and progression of cervical lesions, and to evalu
ate the TNFR1 expression in
cervical lesions. PCR and RFLP techniques were performed to identify the single base
polymorphism (SNP) TNFR1 gene at position +36 A/G. For protein expression
, it
was
performed immunohistochemistry on paraffin tissue fragments f
rom cervical lesions
and hysterectomies (control).
Three hundred and sixty five
women were included, 183
patient
s and 182 controls.
The AA genotype
TNFR1 +36 A /
G
was associated with
protection from developing low
-
grade lesions (p
= 0.03) for the analysis
of
TNFR1
expression, we selected 46 women (17 controls, 15 HSIL and 14 LSIL).
It was
observed a
n increase in the receptor expression
o
n inflammatory cells
from corion of
HSIL
women when
compared with the control group (p = 0.001). By associating
genotypes
with expression of the protein, it was observed that carriers of TNFR1 +36
AA did not show changes in the TNFR1expression
,
independent cervical lesion degree.
Thus, the TNFR1
presence may be
negatively being modulated by
HPV infection and
this marker can b
e used as an indicator of premalignant cervical lesions
progression
.
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Análises de polimorfismos dos genes de mediadores inflamatórios envolvidos na obesidadeOchioni, Alan Clavelland January 2016 (has links)
Submitted by Gilvan Almeida (gilvan.almeida@icict.fiocruz.br) on 2016-10-11T17:33:25Z
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72052.pdf: 1837714 bytes, checksum: cf69bd1db44cd16b914fb1a4bf1b07fe (MD5) / Approved for entry into archive by Anderson Silva (avargas@icict.fiocruz.br) on 2016-10-13T18:33:35Z (GMT) No. of bitstreams: 2
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license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Hoje em dia, a obesidade constitui-se num sério problema mundial de saúde e tem sido a maior causa de morbidade e mortalidade associada ao aumento do risco para algumas doenças comuns, como diabetes mellitus tipo 2, doenças cardiovasculares, hipertensão, certas formas de câncer e síndromes metabólica. O aumento de peso surge através de ações conjuntas dos fatores ambientais e genéticos, em particular naqueles que já são geneticamente predispostos. Alguns estudos vêm investigando os fatores genéticos que predispõem a obesidade, porém os resultados ainda não são bem compreendidos. O presente trabalho tem como objetivo analisar alguns dos polimorfismos dos genes que codificam citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, quimiocinas e adipocitocinas. O estudo desses genes pode ajudar a definir um perfil de risco associado ao desenvolvimento de processos inflamatórios na obesidade e trazer expectativas de um desenvolvimento mais efetivo de prevenção e intervenção terapêutica. O estudo está sendo realizado a partir de 190 obesos e 180 eutróficos. As análises dos polimorfismos foram realizadas utilizando técnicas de biologia molecular tais como: PCR convencional, PCR-RFLP e PCR em tempo real
O sequenciamento foi realizado para a validação dos resultados encontrados por PCR convencional e RFLP. Resultados preliminares mostraram que no polimorfismo rs7799039, localizado na região promotora do gene LEP, o alelo G (selvagem) é um fator de risco para os obesos (\03C72=19,19, p<0,001; OR=1,974). Outro polimorfismo (rs2167270) do mesmo gene apresentou o alelo mutado A como um fator de risco para a obesidade (\03C72=8,24; p=0,04). Entretanto foram observados resultados significativos para a associação de outros polimorfismos nos genes IL-6 (rs1800795) e IL-10 (rs1800872), com comorbidades em obesos. Contudo, nossas análises revelaram que o polimorfismo rs1800795 do gene IL-6 está influenciando a variável bioquímica LDL nos obesos (p= 0,02) e este pode ser um fator de risco para a SM. A deleção de 14pb no polimorfismo rs3917887 do gene MCP-1 apresenta efeitos significantes em variáveis como o IMC, HDL e LDL (p=0,03, p=0,04 e p=0,05, respectivamente) e da Proteína C Reativa (PCR) nos obesos. Além disso, análises baseadas na concentração da Proteína C-Reativa revelaram que os polimorfismos estudados podem estar associados ao risco de inflamação visto em obesos / Abstract: Nowadays, obesity constitutes a serious global health problem and has been a major cause of morbidity and mortality associated with an increased risk for some common diseases such as type 2 diabetes, cardiovascular disease, hypertension, certain forms of cancer and metabolic syndrome (MS). Weight gain comes through joint actions of environmental and genetic factors, particularly to whom are already genetically predisposed. Some studies have investigated the genetic factors that predispose to obesity, but the results are not yet well understood. This study aims to analyze some of the polymorphisms of genes encoding proinflammatory cytokines, anti-inflammatory cytokines, chemokines and adipocytokines. The study of these genes can help define a risk profile associated with the development of inflammation in obesity and bring expectations of a more effective development of preventive and therapeutic intervention. The study is being conducted from 190 obese and 180 normal weight. The analyzes of the polymorphisms were carried out using molecular biology techniques such as conventional PCR, PCR-RFLP and PCR in real time
Preliminary results showed that in the polimorfism rs7799039, located in the promoter region of the LEP gene, the allele G (wild) is a risk factor for obesity (\03C72 = 19.19, p <0.001; OR = 1,974), another polymorphism (rs2167270 ) also into the same gene show the mutated allele as a risk factor for obesity (\03C72 = 8.24; p = 0.04). However we did not show significant results for an association of polymorphisms in other genes such as IL-6 (rs1800797), IL-10 (rs1800872), TNF-\03B1 (rs180629) and MCP-1 (rs3917887) for the development of other co-morbidities in obese. However our analyzes revealed that the rs1800795 polymorphism of the IL-6 gene is influencing LDL in obese patients (p = 0.02) and this can be a risk factor for MS. On the other hand, deletion of 14pb in rs3917887 polymorphism of MCP-1 gene show significant effects on variables such as BMI, HDL and LDL (p = 0.03, p = 0.04 and p = 0.05 respectively) and Protein C-reactive (PCR) in obeses. Furthermore, analysis based on the concentration of the PCR revealed that the studied polymorphisms may be associated with the risk of inflammation in obese subjects
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Consumo alimentar e perfil lipídico de pacientes candidatos à cirurgia bariátrica, portadores ou não do alelo Thr54 do gene Fatty Acid Binding Protein-2Kops, Natália Luiza January 2016 (has links)
Resumo não disponível.
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Pesquisa de polimorfismo HLA e não HLA em pessoas com diabetes mellitus tipo 1 e com doença celíacaBastos, Marília Dornelles January 2016 (has links)
Introdução e Objetivos: A maior prevalência de doença celíaca (DC) em indivíduos com diabetes mellitus tipo I (DM1) já é reconhecida. Ambas as doenças tem causa autoimune, em que os genes HLA classe 2 representam o principal fator genético de risco. Porém, existe uma considerável parcela da população que não manifesta tais doenças e são portadores desses genes. Estudo de associação genômica (GWAS) identificaram polimorfismos de susceptibilidade às duas doenças em genes diferentes do sistema HLA, que poderão auxiliar na compreensão da causa e das suas variabilidades clínicas. Os objetivos desse estudo foram avaliar as frequências dos polimorfismos HLA e não HLA em pessoas como DM1 e com DC e relacionar esses dados com a ocorrência de sintomas gastrointestinais, com a idade do diagnóstico da DM1 e com história alimentar. Métodos: Delineamento transversal, com avaliações retrospectivas e prospectivas, em pessoas com DM1 com e sem DC. Foram realizadas entrevista e revisão de prontuário dos pessoas, seguido de coleta de sangue ou saliva. A pesquisa dos genes RGS1, IL2-IL21, BACH2, TLR7/TLR8 e IL18RAP foi realizada por PCR Real-Time. Os alelos DQA1* 0501 e DQB1* 0201 para DQ2.5 e o alelo DQB1*0302 para DQ8 foram identificados a partir da técnica de genotipagem de HLA Tag-single-nuleotide polymorphism (Tag SNP). Resultados: As frequências alélicas e genotípicas entre 273 pessoas com DM1 sem DC e 39 pessoas com DM1 e DC não apresentaram diferença significativa. A presença de sintoma gastrointestinal foi mais frequente nos portadores dos polimorfismos dos genes RGS1 e IL18RAP. O tempo de aleitamento materno, a idade de introdução do glúten e a idade do diagnóstico da DM1 foram semelhantes entre os grupos. A comparação dos cinco polimorfismos com a combinação dos haplótipos para DQ2.5 e DQ8 não apresentou diferença significativa. Nos 312 indivíduos, com DM1 com e sem DC e nos 66 indivíduos portadores de DC sem DM1 foi identificado alelos DQ2.5 e ou DQ8 em 97% dos casos, enquanto que nos indivíduos com DC sem DM1 identificou-se em 76% dos casos. DQ2.5 foi mais frequente entre pessoascom DC e DQ8 foi mais frequentes entre pessoas com DM1. Conclusões: A presença dos polimorfismos dos genes estudados não modificou a chance do indivíduo com DM1 ter ou não DC. Houve associação dos genes RGS1 e IL18RAP com sintomas gastrointestinais. A pesquisa dos alelos DQ2.5 e DQ8, pela técnica Tag-SNP, permitiu determinar um alto valor preditivo negativo no diagnóstico de DC na população com DM1 e com DC, semelhante ao descrito na literatura com a técnica convencional. / Introduction and Objectives: The higher prevalence of celiac disease (CD) in individuals with diabetes mellitus type I (T1D) is already recognized. Both diseases have autoimmune cause, where HLA genes class 2 represent the major genetic risk factor. However, there is a considerable portion of the population that does not manifest such diseases and are carriers of these genes. Genome-wide association studies (GWAS) have identified susceptibility polymorphisms to both diseases in different genes of the HLA system that may assist in understanding the etiology and in its clinical variabilities. The objectives of this study were to evaluate the frequencies of HLA and non-HLA polymorphisms in patients with T1D and CD, related to the occurrence of gastrointestinal symptoms, the age of diagnosis of T1D and food history. Methods: Mixed design with retrospective and prospective evaluations in patients with T1D with and without DC. They were conducted interview and review of medical records of patients, followed by collecting blood or saliva. The search for genes RGS1, IL21-IL2, BACH2, TLR7 / TLR8 and IL18RAP was performed by Real-Time PCR. The alleles DQA1 * 0501 and DQB1 * 0201 for DQ2.5 and DQB1 * 0302 for DQ8 were identified from the Tag-single-nucleotide polymorphism (tag SNP) genotyping HLA technique Results: The allelic and genotypic frequencies between 273 T1D patients without CD and 39 patients with T1D and CD showed no significant difference. The presence of gastrointestinal symptoms were more frequent in patients with polymorphisms of genes RGS1 and IL18RAP. The duration of breastfeeding, the age of introduction of gluten and the age of diagnosis of T1D were similar between the groups. The comparison of the five polymorphisms with the combination of haplotypes for DQ2.5 and DQ8 showed no significant difference. In 312 individuals with DM1 with and without CD and 66 individuals with CD without T1D was identified alleles DQ2.5 and/or DQ8 in 97% of cases, whereas in individuals with CD without T1D was identified in 76% of cases . DQ2.5 was more frequent among patients with CD and DQ8 was more frequent among patients with T1D Conclusions: The presence of polymorphisms of genes studied did not modify the chance of T1D whether or not DC. There was an association of RGS1 and IL18RAP genes with gastrointestinal symptoms. The survey of DQ2.5 and DQ8 alleles by Tag-SNP technique allowed determining a high negative predictive value in the diagnosis of CD in the population of patients with T1D and DC, similar to that described in the literature with the conventional technique.
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