O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) está entre as doenças psiquiátricas mais comuns na infância e adolescência. O TDAH é uma doença bastante heterogênea caracterizada por sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade, determinando prejuízo significativo na qualidade de vida dos pacientes. O metilfenidato (MFD) é o fármaco estimulante mais utilizado e o único disponível no Brasil para o tratamento do TDAH, possuindo grande efetividade no tratamento dos sintomas. Embora os efeitos adversos do metilfenidato não sejam graves, eles podem ter impacto em curto e em longo prazo nos domínios do funcionamento. O efeito adverso mais relatado durante o tratamento é a redução de apetite com perda de peso. O gene CES1 codifica a enzima responsável pela hidrólise do MFD ao metabólito inativo ácido ritalínico antes de entrar na corrente sanguínea. Apesar de vários estudos farmacogenéticos do TDAH já terem sido publicados, pouca atenção foi dedicada à variabilidade da farmacocinética do MFD. O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre o polimorfismo -75T>G (rs3815583) no gene CES1 e a redução de apetite em crianças com TDAH. Um total de 213 crianças com TDAH preencheram os critérios de inclusão para participar do estudo. O diagnóstico de TDAH e suas comorbidades foram realizados através de três estágios, previamente descritos na literatura. As dosagens de metilfenidato foram aumentadas até não haver mais melhora clínica ou até existirem efeitos adversos significativos (doses acima de 0,3 mg/kg/dia). A medida dos efeitos adversos foi baseada na Barkley Stimulant Side Effect Rating Scale (BSSERS) e aplicada por psiquiatras, sem o conhecimento prévio dos genótipos, antes do tratamento, no primeiro e terceiro mês de tratamento. Uma piora significante nos escores redução do apetite desde o início até o primeiro e terceiro mês de tratamento [n = 205; F (2,270) = 82,07, p <0,001] foram observados. O alelo G foi significativamente associado com redução do apetite durante o tratamento [F (1,197) = 4,04, p = 0,046]. Uma interação significativa entre o alelo G e o tempo de tratamento também foi observada [F (2,265) = 3,71, p = 0,026]. Portadores do alelo G apresentavam 3,5 vezes o risco de maiores escores de redução do apetite comparados com indivíduos homozigotos para o alelo T (OR = 3,47, 95% (CI) = 1,38-8,77, p = 0,009). Os resultados sugerem uma influência do polimorfismo -75 T> G do gene CES1 na piora da redução de apetite durante o tratamento com MFD em crianças com TDAH. Este é o primeiro estudo farmacogenético de uma associação de efeitos adversos ao MFD com um gene envolvido na farmacocinética deste fármaco, portanto, a replicação é necessária. / Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most prevalent psychiatry disorders in childhood and adolescence, affecting 5.3% of children worldwide. ADHD is a very heterogeneous disorder characterized by symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity determining significant impairment across the life cycle. Methylphenidate (MPH) is the most widely and the only prescribed stimulant drug for ADHD treatment in Brazil, and it has great effectiveness on the treatment for ADHD symptoms. Although adverse effects of methylphenidate are mild, they can have an impact on the short and long term domains of functioning. The most frequently reported adverse effect during treatment is appetite reduction with weight loss. The CES1 gene encodes the enzyme responsible for hydrolysis of the inactive metabolite MPH to ritalin acid before entering the systemic circulation. Although several ADHD pharmacogenetic studies have been published, little attention has been paid to the genetic variability associated with MPH pharmacokinetics. The aim of the present study was to evaluate the association between the -75 T>G (rs3815583) polymorphism CES1 and appetite reduction in children with ADHD. A total of 213 children with ADHD fulfilled inclusion criteria to participate in the study. A consensus diagnosis of ADHD with or without comorbidity was achieved through a three-stage process, as previously described in the literature. Dosages of short-acting MPH were augmented until no further clinical improvement was detected or until there were significant adverse events (MPH dose always > 0.3 mg/kg/day). The primary outcome measured was the parent-rated Barkley Stimulant Side Effect Rating Scale (BSSERS). The scale was applied by child psychiatrists blinded to genotype at baseline and at 1 and 3 months of treatment. A significant worsening in appetite reduction scores from baseline to the first and three months of treatment [n = 205; F (2,270) = 82.07, p<.001] were observed. The G allele was significantly associated with appetite reduction scores during treatment [F (1,197) =4.04, p = .046]. A significant interaction between the G allele and treatment over time for appetite reduction scores was also observed [F (2,265) = 3.71, p = .026]. G allele carriers presented 3.5 times the risk to develop the highest scores of appetite reduction when compared with subjects homozygous for the T allele (OR=3.47, 95% (CI) = 1.38 - 8.77, p = .009). The present results suggest an influence of the CES1 –75 T>G on appetite reduction worsening of with MPH treatment in children with ADHD. This is the first pharmacogenetic report of an association of MPH side effects with a gene involved in the pharmacokinetics of this drug, therefore replication is warranted.

O tratamento da hepatite crônica C, uma combinação de interferon alfa peguilado e ribavirina (PEG-IFN/RBV), apresenta baixas taxas de resposta virológica sustentada (SVR) em pacientes portadores do vírus da hepatite C (HCV). Fatores como o genótipo do vírus, a carga viral e características do hospedeiro estão envolvidos com o sucesso da terapia. Os fatores do hospedeiro, especialmente os imunológicos e genéticos, parecem ter um papel importante no resultado do tratamento da hepatite C. Este estudo foi elaborado com o objetivo de investigar a associação entre polimorfismos de base única (SNP) nos genes da interleucina-28B (IL28B), interleucina-10 (IL10), fator de necrose tumoral alfa (TNFα) e proteína de resistência ao Myxovirus 1 (MxA) com a resposta virológica de pacientes com hepatite C crônica. No estudo foram incluídos 299 pacientes infectados com HCV genótipo 1, em tratamento com PEG-IFN/RBV, no centro de aplicação e monitorização de medicamentos injetáveis (CAMMI), em Porto Alegre, RS. A identificação dos SNPs foi realizada através da técnica de PCR, seguida de sequenciamento. Através da montagem de um banco de dados com informações epidemiológicas e genéticas, análises estatísticas foram realizadas comparando os SNPs analisados com resultados da terapia antiviral em 114 pacientes que tiveram SVR e em 149 que não responderam ao tratamento. As distribuições dos polimorfismos dos genes IL28B e TNFα, mas não dos outros, foram estatisticamente diferentes entre os grupos de resposta ao tratamento. Após o tratamento com PEG-IFN/RBV, o genótipo CC do gene IL28B foi associado com maior taxa de SVR e menor taxa de recidiva, quando comparado com os demais genótipos (CT e TT), 76% vs 38% e 17% vs 40%, respectivamente. Os alelos A dos dois polimorfismos estudados do gene TNFα foram significativamente associados à ausência de resposta virológica (51,3% vs 24,0% na posição -308, e 62,1% vs 23,9% na posição –238, P < 0.001). / Chronic hepatitis C treatment, a combination of pegylated alpha interferon and ribavirin (PEG-IFN/RBV), presents low rates of sustained virologic response (SVR) in patients infected with the hepatitis C virus (HCV). Factors such as the virus genotype, viral load and host characteristics are involved with successful therapy. Host factors, especially the immunological and genetic, seem to have an important role in the treatment outcome. This study was designed with the objective to investigate the association between single nucleotide polymorphisms (SNPs) in interleukin-28B (IL28B), interleukin-10 (IL10), tumor necrosis factor alpha (TNFα) and myxovirus resistance protein 1 (MxA) genes with the virologic response in chronic hepatitis C patients. The study included 299 infected patients with HCV genotype 1, in treatment with PEG-IFN/RBV. The SNPs identification of was performed by PCR, followed by DNA sequencing. In a database with informations genetic and epidemiological, statistical analyzes were performed comparing the SNPs analyzed with results of antiviral therapy in 114 patients who had SVR and 149 non responders. The distributions of IL28B and TNFα gene polymorphisms, but not the other, were statistically different between the groups of treatment response. After treatment with PEG-IFN/RBV the IL28B CC genotype was associated with higher rates of SVR and lower relapse rate when compared with other genotypes (CT and TT), 76% vs 38% and 17% vs. 40%, respectively. Carrying the A allele at one or both TNFα gene polymorphisms was significantly associated with a null virological response to treatment (51.3% vs. 24.0% at position -308 and 62.1% vs. 23.9% at position -238, P < 0.001).

Resumo não disponível

O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns da infância e adolescência, caracterizado por sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade. É uma doença bastante complexa, com uma herdabilidade estimada de 76%. A maioria dos estudos moleculares com o TDAH teve como alvo genes codificadores de componentes do sistema dopaminérgico. Entre esses, o gene do receptor D4 de dopamina (DRD4) é o loco mais investigado, sendo considerado um gene de suscetibilidade ao TDAH. Entretanto, ainda existem resultados conflitantes. O objetivo do presente estudo foi contribuir para um maior esclarecimento acerca da participação do gene DRD4 na etiologia e nas manifestações clínicas do TDAH. Para tanto, a hipótese de associação do TDAH com o gene DRD4 foi testada através do estudo de quatro polimorfismos: a duplicação de 120 pb e os SNPs -616C>G (rs747302) e -521C>T (rs1800955), todos localizados na região promotora, e o VNTR de 48 pb do exon 3. A amostra foi obtida junto ao Programa do Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (ProDAH/HCPA) e em escolas públicas de Porto Alegre, consistindo de 478 crianças e/ou adolescentes com TDAH, diagnosticados de acordo com os critérios do DSM-IV, e seus pais biológicos. Os polimorfismos do gene DRD4 foram genotipados por PCR convencional seguido de clivagem com endonuclease de restrição quando necessário. A hipótese de associação foi testada por métodos baseados em famílias (Transmit e FBAT) e através de análises dimensionais (PBAT e ANOVA), tanto para cada polimorfismo isoladamente como em haplótipos, tendo-se estimado o desequilíbrio de ligação (DL) entre os polimorfismos estudados (MLocus). Através do método baseado em famílias, nenhuma das três variantes da região promotora foi associada ao TDAH, seja na amostra clínica total ou em subgrupos de pacientes definidos por diferentes características clínicas (valores de P entre 0,139 e 1). Em relação ao VNTR, houve evidência de associação entre o TDAH e o alelo 2R: observou-se um déficit de transmissão desse alelo dos pais para a prole, através de ambos os programas Transmit e FBAT (valores de P de 0,031 e 0,032, respectivamente), no subgrupo de pacientes do tipo combinado, o que sugere um efeito protetor para esse alelo. Foi detectado um excesso de transmissão do alelo 4R nesse mesmo subgrupo (P=0,017) e no grupo de pacientes que apresentavam as comorbidades transtorno de oposição desafio (TOD) e/ou transtorno de conduta (TC) (P=0.036), ambos através do Transmit, sugerindo um novo alelo de risco na nossa amostra. Esses achados não foram significantes ao se aplicar o FBAT (valores de P de 0,076 e 0,134, respectivamente). As análises dimensionais realizadas não revelaram qualquer associação com nenhum polimorfismo (valores de P entre 0,073 e 0,992). Da mesma maneira, o estudo de haplótipos não teve resultados positivos (valores de P entre 0,234 e 0,981). Houve uma forte evidência de DL entre a duplicação de 120 pb (polimorfismo de posição 5’ mais extrema) e o VNTR de 48 pb (P≤0,001/ D’=0,425 entre o alelo não-duplicado e 2R e P≤0,001/ D’=0,521 entre o alelo duplicado e 7R), mas não entre esses marcadores e os SNPs -616C>G e -521C>T. resultados que confirmam uma estrutura gênica bastante complexa. Embora atípicos, uma vez que o alelo 7R é o considerado de risco pela literatura, nossos achados são plausíveis. É possível que alelos diferentes confiram risco ou proteção ao TDAH em populações diversas. Entender a estrutura e função do gene DRD4 e então estudar sua associação com o TDAH, usando fenótipos definidos através de diferentes abordagens (como, por exemplo, endofenótipos) e diferentes métodos de análise podem ser estratégias mais produtivas do que as empregadas até o momento para elucidar a verdadeira contribuição do loco DRD4 a essa doença. / Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders of childhood and adolescence, characterized by symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity. It is a very complex disease, with an estimated heritability of 76%. The majority of molecular studies with ADHD had as targets dopaminergic system encoding genes. Among these, dopamine D4 receptor gene (DRD4) is the most investigated locus, being considered an ADHD susceptibility gene. However, there are some conflicting results. The aim of the present study was to contribute to a better understanding of DRD4 role on ADHD etiology and its clinical manifestations. For this, association hypothesis was tested through the study of four polymorphisms: 120 bp tandem duplication, -616C>G (rs747302) and -521C>T (rs1800955) SNPs, all located at promoter region, and 48 bp VNTR of exon 3. The sample was obtained at Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Program of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (ProDAH/HCPA) and from public schools from Porto Alegre, consisting of 478 children and/or adolescents with ADHD, diagnosed according to DSM-IV criteria, and their biological parents. The polymorphisms were genotyped through conventional PCR followed by restriction endonuclease cleavage when necessary. Association hypothesis was tested by family-based methods (Transmit and FBAT) and through dimensional analyses (PBAT and ANOVA), for each isolated polymorphism as well as for haplotypes, with linkage disequilibrium (LD) estimated between the studied polymorphisms (MLocus). Using family-based methods, none of the three promoter region variants were associated with ADHD, for either total clinical sample or subgroups of patients defined according to different clinical characteristics (P values ranging from 0.139 to 1). For the VNTR, there was evidence of association between ADHD and 2R allele: it was observed a transmission deficit of this allele from parents to offspring, by both Transmit and FBAT softwares (P values of 0.031 and 0.032, respectively) in the group of combined subtype patients, what suggests a protective effect of this allele. An excess of 4R allele transmission was detected in this same subgroup (P=0.017) and in the group of patients presenting oppositional defiant disorder (ODD) and/or conduct disorder (CD) (P=0.036), with Transmit, suggesting a new risk allele in our sample. These findings were not significant when applying FBAT (P values ranging from 0.076 to 0.134, respectively). Dimensional analyses performed did not reveal association with any polymorphism (P values ranging from 0.073 to 0.992). Haplotype study also did not show positive results (P values ranging from 0.234 to 0.981). There was strong evidence of LD between 120 bp tandem duplication (the most 5’UTR investigated polymorphism) and 48 bp VNTR (P≤0.001/ D’=0.425 between non-duplicated allele and 2R and P≤0.001/ D’=0.521 between duplicated allele and 7R), but not between these markers and -616C>G and -521C>T polymorphisms, results that support a very complex genetic structure. Although unusual, once 7R allele is considered a risk allele by the literature, our findings are plausible. It is possible that different alleles confer risk or protection to ADHD in different populations. To comprehend DRD4 genetic structure and function and then investigate its association with ADHD, using phenotypes defined through different approaches (as endophenotypes, for example) and different methods of analyses might be more productive than strategies applied until now to elucidate the true contribution of DRD4 locus to this disease.

Os Transtornos por Uso de Substâncias (TUS) são propostos pela Associação Norte-Americana de Psiquiatria e englobam diversas dependências químicas, incluindo o tabagismo e a dependência de crack. O uso de crack tem aumentado consideravelmente nos últimos anos, segundo dados de levantamentos brasileiros e mundiais. Com mecanismo de ação semelhante ao da cocaína, porém com efeito mais rápido, o crack é uma droga que causa grave prejuízo a seus usuários e conduz à dependência em pouco tempo. O tabagismo também é uma condição bastante prevalente no mundo inteiro, sendo que os prejuízos relacionados a esse transtorno envolvem principalmente o desenvolvimento de doenças respiratórias e câncer. Diversos trabalhos têm buscado identificar fatores de suscetibilidade a esses transtornos, sendo que estudos de associação envolvendo genes do sistema de resposta a estresse vêm ganhando importância. O eixo Hipotálamo- Pituitária-Adrenal (HPA) é o sistema de resposta a estresse mais conhecido em humanos e alvo do presente trabalho, uma vez que o funcionamento dessa cascata de sinalização da produção de cortisol pode desempenhar um papel relevante no desenvolvimento de psicopatologias. Além disso, o eixo HPA pode ser considerado um mediador da relação entre situações adversas na infância e o surgimento de TUS. O objetivo desse trabalho, portanto, é investigar o papel de polimorfismos no gene CRHR1 (que codifica o receptor tipo 1 do hormônio liberador de corticotrofina – CRH, hormônio inicial do eixo HPA) sobre o desenvolvimento e características clínicas da dependência química. Para isso, foram realizados dois estudos, envolvendo amostras de mulheres. No primeiro artigo, a partir de três amostras – (1) 136 usuárias de crack, (2) 55 tabagistas e (3) 262 voluntárias saudáveis – foram identificadas diferenças de freqüências alélicas e genotípicas do SNP rs12944712; além disso, a análise de haplótipos envolvendo tal SNP e o rs110402 revelou maior frequência do haplótipo contendo o alelo G nos dois polimorfismos nos grupos de usuárias de crack e tabagistas. No segundo artigo, foi avaliado o efeito da interação geneambiente envolvendo os mesmos polimorfismos e situações adversas na infância – estimada pela escala Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) –sobre características clínicas da amostra de usuárias de crack, como craving e gravidade da dependência – estimados, respectivamente, pelas escalas Cocaine Selective Severity Assessment (CSSA) e Addiction Severity Index (ASI6). A análise não revelou uma interação significativa. A presente dissertação, portanto, revela um efeito do gene CRHR1 sobre o desenvolvimento de TUS, embora esse efeito pareça não se manifestar sobre a gravidade. Mais estudos são necessários visando esclarecer o real efeito do gene e do eixo HPA como um todo sobre os fenótipos e comportamentos aditivos, bem como os mecanismos subjacentes a essa relação. / The Substance Use Disorders (SUD) are proposed by the American Psychiatric Association and comprise several addictions, including tobacco and crack cocaine smoking. The prevalence of crack cocaine dependence has grown considerably, according to survey data from Brazil and worldwide. With mechanism of action similar to cocaine but with faster effect, crack is a drug that causes severe impairments to its users and leads to dependence in a short time. Tobacco smoking is also a highly prevalent condition worldwide, and the impact related to this disorder includes cancer and respiratory diseases. Several studies have attempted the identification of susceptibility factors to these disorders, and association studies involving stress response system genes have been performed. The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) axis is the best known stress response system, and the signaling cascade production of cortisol may play a role in the development of psychopathology. In addition, HPA axis can be considered a mediator of the relationship between early life adversity and SUD. The aim of this study is to investigate the role of polymorphisms in CRHR1 gene (encoding the corticotrophin releasing factor – CRH – receptor type 1, an initial factor in HPA axis response) on the development and clinical traits of drug dependence. Two studies were conducted on women samples. In the first article, three groups were compared - (1) 136 crack smokers, (2) 55 tobacco smokers and (3) 262 healthy volunteers. Differences in allele and genotype frequencies of the SNP rs12944712 were identified; in addition, the haplotype analysis involving this SNP and rs110402 revealed a higher frequency of the haplotype containing G allele in both polymorphisms in the groups of nicotine dependents and crack smokers. In the second article, we evaluated the effect of a gene-environment interaction involving the same polymorphisms and childhood adversity - estimated by Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) scale – on clinical characteristics of the sample of crack users, such as craving and severity of dependence - estimated respectively by the Cocaine Selective Severity Assessment (CSSA) and Addiction Severity Index (ASI6) scales. The analysis did not reveal a significant interaction. This dissertation thus shows an effect of CRHR1 genepolymorphism on the development of SUD, although this effect does not seem to impact disorder severity. More studies are needed in order to clarify the actual effect of the gene and of the HPA axis as a whole on addictive behaviors.

Esta dissertação de mestrado faz parte de uma linha de pesquisa do grupo e dá continuidade ao trabalho desenvolvido anteriormente por outra aluna de mestrado. A dissertação é composta de três capítulos. O primeiro um artigo de revisão sobre o tema a ser abordado. O segundo o projeto desenvolvido durante o mestrado. O terceiro é um artigo original, que inclui os dados anteriores do laboratório de estudo de associação do polimorfismo rs1888747 e doença renal do diabetes e os estudos de expressão realizados como parte desta dissertação.

A icterícia costuma ser um fenômeno fisiológico em recém-nascidos saudáveis, contudo, hiperbilirrubinemia não conjugada grave ocorre em 5 a 6% dessa população. Tem sido sugerido que a variabilidade genética de genes de proteínas transportadoras de bilirrubina poderia aumentar o risco de hiperbilirrubinemia quando associada a outros fatores icterogênicos. O presente estudo incluiu neonatos com idade gestacional de 35 semanas ou mais e peso superior a 2000g com indicação para fototerapia. Os polimorfismos nos genes SLCO1B1 (rs4149056 e rs2306283) e SLCO1B3 (rs17680137 e rs2117032) foram analisados por sondas de hidrólise. Um total de 167 hiperbilirrubinêmicos e 247 recém-nascidos controles foi arrolado. Sexo, incompatibilidade ABO, peso ao nascimento e idade gestacional diferiram entre os grupos, mas as frequências alélicas e genotípicas dos polimorfismos dos genes SLCO1B não. Na análise por regressão logística, incompatibilidade ABO, idade gestacional e o alelo polimórfico T do rs2117032 permaneceram no modelo. A presença desse polimorfismo pareceu conferir proteção à hiperbilirrubinemia. Os indivíduos que eram homozigotos para o alelo G do rs2306283 e deficientes da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase eram mais frequentes entre os casos. No presente estudo foram observadas apenas fracas interações entre os diferentes polimorfismos e os fatores clínico-ambientais. / Jaundice usually is a physiological phenomenon among newborns; however, severe hyperbilirubinemia occurs in 5% to 6% of this population. It has been suggested that genetic variation in the genes of bilirubin transporters could enhance the risk of hyperbilirubinemia when co-expressed with other icterogenic conditions. The present study included newborns with a gestational age of greater than 35 weeks and weights greater than 2000 g with indications for phototherapy. The polymorphisms from SLCO1B1 (rs4149056 and rs2306283) and SLCO1B3 (rs17680137 and rs2117032) genes were analyzed by hydrolysis probes. A total of 167 hyperbilirubinemic infants and 247 control subjects were enrolled. The gender, ABO incompatibility, birth weight, and gestational age differed between the groups but the allelic and genotypic frequency of the polymorphisms from SLCO1B genes did not. In logistic regression, the ABO incompatibility, gestational age, and polymorphic T allele of rs2117032 remained in the model. The presence of this polymorphism seemed to provide protection from hyperbilirubinemia. The individuals that were homozygous for the G allele of rs2306283 and glucose 6-phosphate-dehydrogenase deficient were more frequent among the cases. In the present study there were observed only weak associations between the different polymorphisms and the clinical/environmental factors.

O objetivo do presente estudo foi verificar a ocorrência de resposta virológica sustentada (RVS) ao tratamento com interferon (IFN) + ribavirina (RBV) em relação à presença ou ausência da mutações H63D e/ou C282Y do gene HFE em grupo de pacientes com hepatite crônica C e ferritina elevada infectados com o genótipo 2 ou 3 do vírus da hepatite C (VHC). Foram incluídos um total de 44 pacientes virgens de tratamento, com hepatite crônica C e ferritina sérica >500 ng/mL. A média de idade foi de 48,4  7,7 anos (variação: 26 a 63 anos). Quarenta pacientes (91%) eram homens e todos eram brancos. Quanto ao genótipo do VHC, 38 (86%) tinham genótipo 3 e 6 (14%) tinham genótipo 2. Todos possuíam ALT elevada e biópsia hepatica compatível com hepatite crônica C pré-tratamento, sem qualquer outra hepatopatia. A média da ferritina sérica foi de 1.097  552 ng/ml (variação: 500 a 2.865) e a média da saturação da transferrina foi de 51%  18% (variação: 25% a 86%). Nenhum paciente apresentou critério histológico para diagnóstico de hemocromatose hereditária. A análise histológica do escore da fibrose hepática revelou o seguinte estadiamento: 28 pacientes (64%) com cirrose (Metavir F4); 5 pacientes (12%) com numerosos septos e fibrose em ponte, sem cirrose (Metavir F3); 1 paciente (2%) com expansão fibrosa dos espaços-porta e raros septos (Metavir F2); 8 pacientes (18%) com expansão fibrosa dos espaços-porta, sem septos (Metavir F1) e 2 pacientes (4%) sem fibrose (Metavir F0). Todos pacientes foram tratados com IFN (3 MU, 3 vezes/semana) + RBV (1.000 mg/dia) por pelo menos 24 semanas. Apenas pacientes que receberam >80% da dose de IFN e >80% da dose de RBV por >80% do tempo previsto de tratamento foram incluídos. A RVS foi definida por achado de RNA-VHC negativo 24 semanas ou mais pós-tratamento. O RNA-VHC sérico foi medido por PCR qualitativo próprio com limite de detecção de 50 UI/ml. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição e todos assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. Foram obtidos os seguintes resultados: - Mutações do gene HFE foram detectadas em 16 (36%) pacientes, assim distribuídos: heterozigotos H63D: 11 pacientes (68%); heterozigotos C282Y: 2 pacientes (13%), e heterozigotos compostos H63D + C282Y: 3 pacientes (19%). Nenhum paciente foi homozigoto para qualquer das mutações. - Nenhum dos 16 pacientes pertencentes ao grupo com mutações HFE apresentou RVS, enquanto que 11 (39%) dos 28 pacientes pertencentes ao grupo sem mutações HFE apresentaram RVS (P = 0,003; Teste Exato de Fisher). A única variável associada com RVS na população estudada foi a presença ou não da mutação do gene HFE. Com base nos resultados obtidos, conclui-se que a presença de mutações H63D e/ou C282Y do gene HFE foi fator preditivo de ausência de RVS ao IFN + RBV em pacientes com hepatopatia crônica pelo genótipo 2 ou 3 do VHC e níveis séricos elevados de ferritina. / The aim of this study was to assess the occurrence of sustained viral response (SVR) to interferon (IFN) + ribavirin (RBV) with regard to the presence or absence of H63D and/or C282Y HFE gene mutations, in a group of patients with chronic hepatitis C and elevated serum ferritin infected with hepatitis C virus (HCV) genotype 2 or 3. A total of 44 treatment naïve patients with chronic hepatitis C and serum ferritin >500 ng/mL were included. Median age was 48.4  7.7 years (range: 26-63 years). Forty patients (91%) were males and all were caucasians. HCV genotype 3 was found in 38 (86%) cases and genotype 2 was found in 6 (14%) cases. All patients had elevated ALT and liver biopsy compatible with chronic hepatitis C before treatment, without any other form of liver disease. Median serum ferritin was 1.097  552 ng/ml (range: 500-2,865) and median transferrin saturation was 51%  18% (range: 25%-86%). No patient had histologic diagnosis of hereditary hemochromatosis. Histological analysis of the liver fibrosis score revealed the following staging: 28 patients (64%) with cirrhosis (Metavir F4); 5 patients (12%) with numerous septa and bridging fibrosis, without cirrhosis (Metavir F3); 1 patient (2%) with portal fibrosis and rare septa (Metavir F2); 8 patients (18%) with portal fibrosis without septa (Metavir F1) and 2 patients (4%) without fibrosis (Metavir F0). All patients were treated with IFN (3 MU, three times a week) + RBV (1,000 mg, daily) for at least 24 weeks. Only patients who received >80% of IFN, >80% of RBV dose for >80% of the intended treatment duration were included. SVR was defined as negative HCV-RNA 24 weeks after the end of treatment. Serum HCV-RNA was measured by qualitative in house PCR with a limit of detection of 50 IU/ml. The study was approved by the institution ethics comittee and all patients signed the informed consent form. The following results were obtained: - HFE gene mutation was detected in 16 (36%) patients, with the following distribution: heterozigous H63D: 11 patients (68%); heterozigous C282Y: 2 patients (13%), and compound heterozigous H63D + C282Y: 3 patients (19%). No patient was found with homozygosis for either mutation. - None of the 16 patients with HFE gene mutations achieved a SVR, while 11 (39%) of the 28 patients without HFE gene mutations showed a SVR (P=0.003; exact Fisher test). The only variable associated with SVR in this population was the HFE gene mutation status. Based on the results obtained, it can be concluded that the presence of H63D and/or C282Y HFE gene mutations constitute predictive factors for the absence of SVR to IFN + RBV among patients with genotype 2 or 3 HCV related chronic liver disease and elevated ferritin levels.

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O suicídio constitui-se hoje um grave problema de saúde pública em diversos países. Muitos suicídios ocorrem de forma inesperada e outros, mesmo esperados por seu risco, parecem ser imprevisíveis. Apenas uma minoria é desencadeada por eventos estressantes em pessoas com uma vida emocional saudável e, nesses casos, o risco de um comportamento suicida é geralmente temporário e potencialmente prevenido. Entre os fatores associados aos atos suicidas está o início ou piora de uma doença psiquiátrica aguda, como a depressão e o abuso de substâncias (62). A depressão é uma condição clínica normalmente difícil de ser tratada. Dados da literatura demonstram que, tanto a depressão quanto fatores genéticos, podem ser fatores desencadeantes ou contribuidores para o comportamento suicida e a tentativa de suicídio. A participação de determinado polimorfismo pode favorecer ou fornecer uma vulnerabilidade maior a determinados indivíduos, quando submetidos a condições específicas de estresse, os quais podem tentar o suicídio.Com o objetivo de determinar se o polimorfismo N251K do gene do receptor α2Aadrenérgico pode fornecer uma vulnerabilidade maior a pacientes deprimidos para a tentativa de suicídio, determinamos a freqüência deste polimorfismo em pacientes deprimidos que tentaram o suicídio e comparamos com a freqüência de uma amostra controle. A análise foi realizada a partir de DNA genômico de 123 pacientes e 197 controles. O estudo foi realizado através da técnica de PCR alelo específico descrita por Sequeira e cols. (70). Não encontramos nenhum paciente portador do alelo K na amostra, mas encontramos dois controles heterozigotos para o polimorfismo. Os resultados da freqüência do polimorfismo na amostra controle (0,5%) foram semelhantes aos dados encontrados na literatura, exceto quando os dados foram comparados com a população negra americana (p=0,0005). Os dados encontrados demonstram que o polimorfismo N251K não está relacionado com a tentativa de suicídio (p=0,526, IC 95%). O polimorfismo investigado em nosso estudo representa apenas uma parte de todo o gene, nosso resultado negativo não exclui a influência de outros polimorfismos ou genes relacionados com o metabolismo da noradrenalina e a vulnerabilidade para a tentativa de suicídio em pacientes portadores de depressão. A descoberta de novos polimorfismos e genes de susceptibilidade ao suicídio pode ajudar na adequação da terapia de pacientes com depressão. / Nowadays suicide constitutes a severe public health problem worldwide. Many suicides occur unexpectedly and others, even when expected due to its risk seem to be unpredictable. A minority is triggered by stressing events in persons with an emotional healthy life and, in these cases, the risk of a suicidal behavior is generally temporary and potentially preventable. Amongst the factors associated with suicide acts is the beginning or worsening of an acute psychiatry disorder such as depression and substance abuse (62). Depression is a clinical condition usually difficult to be treated. Data from literature demonstrates that both depression and genetic factors can be triggering factors or contribute to the suicidal behavior and suicide attempt. The participation of a specific polymorphism can provide a greater vulnerability to certain individuals, when submitted to specific conditions of stress. With the objective of determining if the N251K polymorphism in α2adrenoceptor gene can be linked to suicide attempt, we determined the frequency of this polymorphism in depressed patients who attempted suicide and compared to a control sample. Genomic DNA from 123 patients and 197 controls were used in the analysis. The study was performed using allele specific PCR according to Sequeira and cols. (70). We did not find any patients carrying the K allele, nevertheless, two controls were heterozygous for this polymorphism with a frequency of (0.5%). This was similar to other findings in the literature, except when data were compared to an African American population (p=0.0005). Our data demonstrate that N251K polymorphism is not related to suicide attempt in the sample studied (p=0.526, IC 95%). This polymorphism represents a needle in the stack regarding the genetic involvement in suicide attempt. The negative results obtained do not exclude the influence of other polymorphisms or genes related to the metabolism of noradrenalin and vulnerability to suicide attempt in depressed patients. The analysis and discovery of other susceptibility genes to suicide can aid in the adequacy of therapies for patients with depression