INTRODUÇÃO: A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal (DII) crônica de etiologia desconhecida, apesar de fatores genéticos e ambientais estarem envolvidos. Os fatores étnicos relacionados com a DC são muito controversos. Parece haver uma maior incidência em brancos, porém alguns estudos demonstram aumento da prevalência entre negros nos últimos 30 anos e sugerem diferenças na apresentação clínica. O Brasil apresenta uma população miscigenada, com importante imigração européia e africana. Temos dois objetivos principais: 1) caracterizar os pacientes com DC em um centro de referência brasileiro e 2) correlacionar as características fenotípicas dos nossos pacientes com a raça/cor e ancestralidade. MÉTODOS: Foram incluídos 273 pacientes acompanhados no Ambulatório de Intestino do HC-FMUSP com o diagnóstico de DC previamente estabelecido. Dados demográficos, o curso e as características clínicas da doença, manifestações extra-intestinais, uso de medicamentos e escores de gravidade foram registrados a partir dos prontuários e de entrevistas com os pacientes. RESULTADOS: A maioria dos pacientes era do sexo feminino (164 pacientes, 60%). A média da idade dos pacientes foi 40,3 anos + 13,9, sendo que a média da idade de início dos sintomas foi 28,4 anos + 12,7. A raça/cor predominante foi branca (68,8%), seguida por parda (21,5%), preta (7,8%), amarela (1,5%) e indígena (0,4%). História familiar de DII estava presente em 36 pacientes (13,2%). Cento e trinta e três pacientes referiram história de tabagismo (48,7%). Doença fistulizante foi registrada em 45,2% dos pacientes e 67% dos pacientes apresentaram algum tipo de manifestação extra-intestinal. A localização predominante da doença conforme a classificação de Viena foi íleo-colônica em 39,5% dos pacientes. A distribuição de sexo por raça/cor foi semelhante em todas as raças. Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre as diferentes raças. Analisando apenas brancos e negros (pretos + pardos), verificamos que foi semelhante a distribuição de sexo (60% de sexo feminino entre os brancos e 59% entre os negros; p=0,98), a presença de história familiar de doença inflamatória intestinal (16,2% entre os brancos e 7,6% entre os negros, p=0,08), a presença de doença fistulizante (43,5% dos brancos versus 48,7% dos negros; p=0,49), a presença de manifestações extra-intestinais (67% dos negros versus 66,9% dos brancos; p=1,0) e uso de corticosteróides (65,7% dos negros versus 73,9% dos brancos; p=0,21). Os brancos apresentaram doença restrita ao íleo terminal em 42,4% versus 23,4% nos negros (p=0,009). Não houve diferença na proporção de indivíduos necessitando cirurgia: 46,2% dos negros foram submetidos a cirurgia comparado com 53,2% dos brancos (p=0,34). Ao analisarmos a ancestralidade e não raça/cor declarada, também não encontramos nenhuma associação com idade do início dos sintomas, doença fistulizante, manifestações extra-intestinais, uso de imunossupressores, uso de corticosteróides ou cirurgia prévia. CONCLUSÕES: No Brasil, não encontramos diferenças na apresentação clínica ou gravidade da DC de acordo com raça/cor ou com a ancestralidade. / INTRODUCTION: Crohns disease (CD) is increasingly recognized in diverse ethnic populations. Ethnic factors related do CD are highly controversial. Apparently, there seems to be a higher incidence among white subjects. However, studies conducted in USA have shown an increase in prevalence among black subjects in the last 30 years. Overall, there is lack of information concerning the clinical phenotype (disease presentation and progression) so as to race, and literature remains controversial. Brazil has a multiracial society, with important European immigration and also Africans. AIM: to analyze the influence of race and/or ancestry on clinical presentation and progression in a multiracial society living in the same environment. METHODS: Two hundred and seventy three patients with CD seen in gastroenterology clinic of Hospital das Clínicas between June 2005 and July 2006 were analyzed to determine whether there were significant differences among racial/ancestry groups. Race was self-declared according to the classification used by IBGE (Brazilian Demographical Census classifies people according to race or skin color, which is declared by the person himself/herself according to the fallowing options: white, black, brown/mixed, yellow or indian). Ancestry (also declared by the patient) was described as European, African, mixture of African and European, Indian, Asian or another/unknown. The definition of disease location was according to the Vienna classification. The severity of disease was measured by the use of steroids, the use of immunomodulators (azathioprine or methotrexate) and the need of surgeries related to the disease. The evaluation of extra-intestinal manifestations consisted of 3 main categories: ophthalmological, dermatological and articular. Statistical analyses were performed by SPSS statistic software. RESULTS: Whites comprised 68.8%, blacks 7.8%, brown/mixed 21.5% and yellow 1.5%. One patient reported itself as American Indian. Comparing the whites and the African Americans (blacks and brown/mixed), we found no significant difference with respect to family history of inflammatory bowel disease (16.2% vs 7.6%; p=0.08), mean age at the onset of symptoms (27+12 vs 30+12; p=0.07), steroids use (73.9% vs 65.7%; p=0.21), immunomodulators use (74.3% vs 74%; p=0.96), surgery need (53.2% vs 46.2; p=0.34), perforating disease (43.5% vs 48.7%; p=0.49), ocular manifestations (8.8% vs 9.0%; p=0.96), skin manifestations (15.5 vs 15.8%; p=0.94), articular (64.5% vs 63.3% p=0.89). Smoking habits, a possible confounding factor, was similar in the two groups. The whites have more frequent disease location at the ileum (42.4% vs 23.4%; p= 0.009). Analyzing the ancestry, there were 36.8% European, 3.8% mixture of African and European, 9.2% African, 7.9% Indian, 1.3 Asian and 41% Brazilian/other/unknown. If we analyze the European ancestry compared to African, there were no significant difference. CONCLUSIONS: There were no significant differences among the races (as defined by skin color) in most of the studied variables. There were difference only in respect to disease location, as described previously by others. It seems that in a multiracial society as Brazil, race, in respect of skin color or ancestry, may have some influence, but it is not an important factor defining presentation or progression of CD.

Introdução: Pacientes hipertensos resistentes (HR) são indivíduos com pressão arterial não controlada - apesar do tratamento com um diurético e dois anti-hipertensivos com mecanismos de ação diferentes em doses adequadas. Há duas áreas de interesse nesse contexto: a ancestralidade genética que, a princípio, poderia impactar em controles pressóricos, e a farmacometabolômica que, conceitualmente, é um conjunto de mudanças em concentrações de metabólitos - um novo campo que pode esclarecer mecanismos de variações de respostas farmacológicas. Assim, nossos principais objetivos foram: associar mensurações séricas de fármacos anti-hipertensivos e seus metabólitos às respostas farmacoterapêuticas em pacientes hipertensos e analisar a ancestralidade genética em pacientes hipertensos a fim de verificar uma possível associação com as respostas farmacoterapêuticas e a hipertensão resistente. Métodos: Foram utilizadas amostras de 1.597 pacientes, sendo 187 HR. A preparação e a análise da amostra foram realizadas usando uma coluna com nanotubos de carbono de acesso restrito (RACNTs) em um sistema de cromatografia líquida acoplada a espectrômetro de massa (UPLC-MS/MS), em modo column switching. A ancestralidade genética foi realizada usando um painel de 192 marcadores polimórficos; três referências foram usadas (europeia, ameríndia e africana). A raça foi determinada pela autodeclaração, segundo IBGE (branco, pardo, negro e outros). Resultados: O método foi totalmente validado de acordo com as diretrizes da Food and Drug Administration (FDA). O tempo de execução total para cada análise foi de 12,0 min - incluindo a preparação da amostra. Não foram encontradas diferenças significativas nas concentrações de cada analito de acordo com pacientes responsivos e não responsivos, possivelmente, por causa do número de amostra ainda baixo (n total de 171 amostras). As médias das mensurações no grupo dos respondedores foram: clonidina 1,308microg/L; amlodipina 44,044microg/L; enalapril 67,706microg/L; enalaprilato 44,144microg/L; losartana 202,622microg/L; ácido carboxílico de losartana 65,99microg/L, glicuronídeo N-2 de losartana 43,4microg/L e espironolactona 85,87microg/L. Para o grupo dos não respondedores, obtivemos: clonidina 1,4microg/L; amlodipina 78,89microg/L; enalapril 87,821microg/L; enalaprilato 78,878microg/L; losartana 148,026microg/L, ácido carboxílico de losartana 83,535microg/L, glicuronídeo N-2 de losartana 122,452microg/L e espironolactona 79,72microg/L. A raça autodeclarada foi associada aos componentes da ancestralidade genética desses pacientes (p<0,001). A ancestralidade genética, disponível para 1.503 pacientes, teve média geral de 0,53, para europeia; 0,11, para ameríndia; e 0,35, para africana. Não foram encontradas diferenças estatísticas nas médias de ancestralidade de acordo com os grupos respondedor ou HR. Conclusões: O método analítico foi validado e a ancestralidade genética foi realizada, ambos não associados à farmacoterapêutica e à hipertensão resistente / Background: Resistant hypertensive (RH) patients are individuals with uncontrolled blood pressure - despite treatment with one diuretic and two antihypertensives with different mechanisms of action in adequate doses. There are two areas of interest in this context: genetic ancestry that could initially impact on blood pressure controls, and pharmacometabolomics, which conceptually is a set of changes in metabolite concentrations - a new field that can clarify mechanisms of pharmacological response variation. Thus, our main objectives were: to associate serum measurements of antihypertensive drugs and their metabolites to the pharmacotherapeutic responses in hypertensive patients and to analyze genetic ancestry in hypertensive patients in order to verify a possible association with pharmacotherapeutic responses and resistant hypertension. Methods: Samples of 1,597 patients were used, being 187 RH. Sample preparation and analysis were performed using a column with restricted access carbon nanotubes (RACNTs) in a liquid chromatography coupled to mass spectrometer (UPLC-MS/MS) in column switching mode. Genetic ancestry was performed using a panel of 192 polymorphic markers; three references were used (European, Amerindian and African). The race was determined by self-declaration, according to IBGE (white, brown, black and others). Results: The method has been fully validated according to the guidelines of the Food and Drug Administration (FDA). The total run time for each analysis was 12.0 min including sample preparation. No significant differences were found in the concentrations of each analyte according to responsive and nonresponsive patients, possibly because of the still low number of samples (total n of 171 samples). The means of the measurements in the responders group were: clonidine 1.308microg/L; amlodipine 44.044microg/L; enalapril 67.706microg/L; enalaprilat 44.144microg/L; losartan 202.622microg/L; losartan carboxylic acid 65.99microg/L, N-2 glucuronide of losartan 43,4microg/L and spironolactone 85.87microg/L. For the group of non-responders, we obtained: clonidine 1.4 microg/L; amlodipine 78.89microg/L; enalapril 87.821microg/L; enalaprilat 78.878microg/L; losartana 148.026microg/L, losartan carboxylic acid 83.535microg/L, N-2 glucanide of losartan 122.452microg/L and spironolactone 79.72microg/L. Self-reported race was associated with the components of the genetic ancestry of these patients (p<0.001). Genetic ancestry, available for 1,503 patients, had an overall mean of 0.53 for European; 0.11 for Amerindian; and 0.35 for African. No statistical differences were found in the means of ancestry according to responder or RH groups. Conclusion: The analytical method was validated and genetic ancestry was performed, both unrelated to pharmacotherapeutic and resistant hypertension

Thesis (Ph.D.)--RAND Graduate School, 2007. / Includes bibliographical references.

Introdução: A investigação de genes associados a doenças complexas em estudos caso-controle, baseada na frequência de variantes polimórficas, pode não ser adequada na presença de estratificação populacional advinda da mistura étnica, que é uma das características da população brasileira. Torna-se, portanto, difícil utilizar esta metodologia, pelo risco de associações espúrias devido às diferenças no background genético dos indivíduos casos e controles. Marcadores informativos de ancestralidade (AIMs) podem ser aplicados para estimar ancestralidade e corrigir estas distorções. As mesmas variantes genéticas de susceptibilidade para o diabetes tipo 1 autoimune (DM1A) como os alelos HLADR3- DR4 e os polimorfismos do PTPN22, CTLA4 e VNTR-INS presentes em caucasianos não foram sempre encontradas com a mesma frequência na nossa população com DM1A, ou conferiram risco menor quando presentes. Tais diferenças podem advir da nossa miscigenação. Portanto, no presente estudo, objetivou-se: 1) Analisar uma amostra de portadores de DM1A da cidade de São Paulo e controles não diabéticos, utilizando marcadores genéticos autossômicos de ancestralidade, identificando os componentes ancestrais individuais e os da população, permitindo assim, maior compreensão da sua potencial estratificação; 2) Verificar o papel dos alelos do sistema HLA-DR e DQ, dos polimorfismos dos genes PTPN22, CTLA4 e INS-VNTR, na predisposição à doença, corrigindo para o viés introduzido pela estratificação da nossa população. Materiais e métodos: 915 pacientes com DM1A, idade de 24,6±13,0 anos, 81,7% autorreferidos brancos e 789 controles, idade 28,5 ± 11,5 anos, 65,6% autorreferidos brancos participaram do estudo. A genotipagem dos 93 marcadores informativos de ancestralidade foi realizada por meio da plataforma BeadXpress (Illumina, EUA). A composição ancestral dos indivíduos foi caracterizada pelo programa Structure 2.3, e os alelos e variantes dos genes candidatos, testados por meio de análise structured association, utilizando o programa STRAT. Resultados: A ancestralidade européia prevaleceu no grupo de pacientes com DM1A e nos controles, (77% e 71%, respectivamente), seguida pela africana e ameríndia. Os alelos - DRB1*0301, -DR4 (subtipos -*0401, -*0402, -*0405) e - DR*09, e os alelos DQB1*0201 e -*0302 foram confirmados como predisponentes, mesmo após a correção para a estrutura de nossa população, assim como os alelos protetores- DRB1 (*0302, -*07, -*10, -*11, -*13, -*14 e -*15) e -DQB1 (*0402, -*0503, -*0602 e -*0603). Os haplótipos DRB1*0301/DQB1*0201, - *0401/0302, -*0402/0302, -*0405/0302, -*09/0202 predominaram no grupo DM1A, enquanto -*0302/0402, -*07/0202, -*10/0501, -*11/0301, -*11/0602, - *13/0603, -*14/0503 e -*15/0602 conferiram proteção. A correção para estratificação evidenciou o alelo DRB1*16 e o haplótipo -*07/0201 como de proteção e o DQB1*0501, que inicialmente era de proteção, como neutro. Também confirmou o haplótipo -*09/0202, como de risco e o -*0302/0402, de proteção, à semelhança do observado em afro-americanos. Os haplótipos - *10/0501, -*11/0602 e -*13/0603, protetores na nossa população e em afroamericanos, foram neutros nos caucasianos. A susceptibilidade determinada pelos genótipos I/I do INS VNTR e CT + TT do gene PTPN22 foram confirmadas após correção para estrutura populacional. O polimorfismo CTLA4 rs231775A > G não pôde ser avaliado. Conclusão: Evidenciamos diferenças nas variantes genéticas de susceptibilidade e proteção ao DM1A na nossa população em relação às caucasianas e afroamericanas, possivelmente decorrentes da mistura étnica. A correção para a estrutura populacional foi importante para confirmar a característica de proteção conferidas pelo alelo -DRB1*16 e haplótipo -*07/0201 / Introduction: The investigation of genes associated with complex diseases in case-control studies, based on the frequency of polymorphic variants, may not be appropriate in the presence of population stratification arising from the ethnic admixture, which is characteristic of the Brazilian population. It is therefore difficult to apply this method, due to the risk of spurious associations related to differences in the genetic background of individual cases and controls. Ancestry informative markers (AIMs) can be used to estimate ancestry and correct these distortions. The same genetic variants of susceptibility to type 1 autoimmune diabetes (T1AD) like HLA- DR3 -DR4 alleles and polymorphisms in PTPN22, CTLA4 and VNTR-INS genes usually present in caucasians were not always found at the same frequency in our population with T1AD, or conferred lower risk when present. These discrepancies may result from our miscigenation. Therefore, in this study, we aimed to: 1) analyze a sample of patients with T1AD and health controls, mostly living in São Paulo, using genetic autosomal markers of ancestry, to identify the ancestry of individual components and of the population, that could identify its potential stratification; 2) Evaluate the role of HLA-DR and -DQ alleles and polymorphisms of PTPN22, CTLA4 and INSVNTR genes in the predisposition to disease, correcting for the bias introduced by the stratification of our population. Methods: 915 patients with T1D, aged 24.6±13.0 years, 81.7% self-reported as white and 789 controls, aged 28.5±11.5 years, 65.6% self-reported as white participated of the study. Genotyping of 93 informative markers was performed by BeadXpress platform (Illumina, USA). The ancestry composition of individuals was characterized by Structure 2.3 program, and variants and alleles of candidate genes were tested using structured association analysis with the STRAT program. Results: The european ancestry prevailed in T1AD and control groups (77% and 71%, respectively), followed by african and amerindian. The -DRB1*0301, -DR4 (subtypes -*0401, -*0402, -*0405) and -DR*09 alleles as well as -DQB1 *0201 and -*0302 alleles were confirmed as predisposing to T1AD, even after correcting for the structure of our population. The same was observed for the protective alleles: -DRB1 (-*0302, - *07, -*10, -*11, -*13, -*14 and -*15) and - DQB1 (-*0402, -* 0503, -*0602 and -*0603). HLA-DRB1*0301/DQB1*0201, - *0401/0302, -*0402/0302, -*0405/0302, -*09/0202 haplotypes predominated in T1AD group, while -*0302/0402, -*07/0202, -*10/0501, -*11/0301, -*11/0602, - *13/0603, -*14/0503 and -*15/0602 conferred protection. The correction for stratification evidenced DRB1*16 allele and -*07/0201 haplotype as protective and DQB1*0501, initially associated with protection, as neutral. This analysis also confirmed the -*09/0202, as a risk haplotype and -*0302/0402, -*10/0501, - *11/0602 and -*13/0603 as protective in our population, similar to reported in african-americans, although neutral in caucasians.The susceptibility to T1AD determined by INS VNTR I/I and PTPN22 CT+TT haplotypes were confirmed after correcting for population structure. The CTLA4 rs231775 A > G polymorphism could not be evaluated. Conclusion: We demonstrated differences in genetic variants associated with susceptibility and protection to T1AD in our population when compared to caucasian and african-american Abstract populations, possibly due to the ethnic admixture. The correction for the population structure was important to confirm the protection conferred by - DRB1*16 allele and -*07/0201 haplotype

INTRODUÇÃO: A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal (DII) crônica de etiologia desconhecida, apesar de fatores genéticos e ambientais estarem envolvidos. Os fatores étnicos relacionados com a DC são muito controversos. Parece haver uma maior incidência em brancos, porém alguns estudos demonstram aumento da prevalência entre negros nos últimos 30 anos e sugerem diferenças na apresentação clínica. O Brasil apresenta uma população miscigenada, com importante imigração européia e africana. Temos dois objetivos principais: 1) caracterizar os pacientes com DC em um centro de referência brasileiro e 2) correlacionar as características fenotípicas dos nossos pacientes com a raça/cor e ancestralidade. MÉTODOS: Foram incluídos 273 pacientes acompanhados no Ambulatório de Intestino do HC-FMUSP com o diagnóstico de DC previamente estabelecido. Dados demográficos, o curso e as características clínicas da doença, manifestações extra-intestinais, uso de medicamentos e escores de gravidade foram registrados a partir dos prontuários e de entrevistas com os pacientes. RESULTADOS: A maioria dos pacientes era do sexo feminino (164 pacientes, 60%). A média da idade dos pacientes foi 40,3 anos + 13,9, sendo que a média da idade de início dos sintomas foi 28,4 anos + 12,7. A raça/cor predominante foi branca (68,8%), seguida por parda (21,5%), preta (7,8%), amarela (1,5%) e indígena (0,4%). História familiar de DII estava presente em 36 pacientes (13,2%). Cento e trinta e três pacientes referiram história de tabagismo (48,7%). Doença fistulizante foi registrada em 45,2% dos pacientes e 67% dos pacientes apresentaram algum tipo de manifestação extra-intestinal. A localização predominante da doença conforme a classificação de Viena foi íleo-colônica em 39,5% dos pacientes. A distribuição de sexo por raça/cor foi semelhante em todas as raças. Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre as diferentes raças. Analisando apenas brancos e negros (pretos + pardos), verificamos que foi semelhante a distribuição de sexo (60% de sexo feminino entre os brancos e 59% entre os negros; p=0,98), a presença de história familiar de doença inflamatória intestinal (16,2% entre os brancos e 7,6% entre os negros, p=0,08), a presença de doença fistulizante (43,5% dos brancos versus 48,7% dos negros; p=0,49), a presença de manifestações extra-intestinais (67% dos negros versus 66,9% dos brancos; p=1,0) e uso de corticosteróides (65,7% dos negros versus 73,9% dos brancos; p=0,21). Os brancos apresentaram doença restrita ao íleo terminal em 42,4% versus 23,4% nos negros (p=0,009). Não houve diferença na proporção de indivíduos necessitando cirurgia: 46,2% dos negros foram submetidos a cirurgia comparado com 53,2% dos brancos (p=0,34). Ao analisarmos a ancestralidade e não raça/cor declarada, também não encontramos nenhuma associação com idade do início dos sintomas, doença fistulizante, manifestações extra-intestinais, uso de imunossupressores, uso de corticosteróides ou cirurgia prévia. CONCLUSÕES: No Brasil, não encontramos diferenças na apresentação clínica ou gravidade da DC de acordo com raça/cor ou com a ancestralidade. / INTRODUCTION: Crohns disease (CD) is increasingly recognized in diverse ethnic populations. Ethnic factors related do CD are highly controversial. Apparently, there seems to be a higher incidence among white subjects. However, studies conducted in USA have shown an increase in prevalence among black subjects in the last 30 years. Overall, there is lack of information concerning the clinical phenotype (disease presentation and progression) so as to race, and literature remains controversial. Brazil has a multiracial society, with important European immigration and also Africans. AIM: to analyze the influence of race and/or ancestry on clinical presentation and progression in a multiracial society living in the same environment. METHODS: Two hundred and seventy three patients with CD seen in gastroenterology clinic of Hospital das Clínicas between June 2005 and July 2006 were analyzed to determine whether there were significant differences among racial/ancestry groups. Race was self-declared according to the classification used by IBGE (Brazilian Demographical Census classifies people according to race or skin color, which is declared by the person himself/herself according to the fallowing options: white, black, brown/mixed, yellow or indian). Ancestry (also declared by the patient) was described as European, African, mixture of African and European, Indian, Asian or another/unknown. The definition of disease location was according to the Vienna classification. The severity of disease was measured by the use of steroids, the use of immunomodulators (azathioprine or methotrexate) and the need of surgeries related to the disease. The evaluation of extra-intestinal manifestations consisted of 3 main categories: ophthalmological, dermatological and articular. Statistical analyses were performed by SPSS statistic software. RESULTS: Whites comprised 68.8%, blacks 7.8%, brown/mixed 21.5% and yellow 1.5%. One patient reported itself as American Indian. Comparing the whites and the African Americans (blacks and brown/mixed), we found no significant difference with respect to family history of inflammatory bowel disease (16.2% vs 7.6%; p=0.08), mean age at the onset of symptoms (27+12 vs 30+12; p=0.07), steroids use (73.9% vs 65.7%; p=0.21), immunomodulators use (74.3% vs 74%; p=0.96), surgery need (53.2% vs 46.2; p=0.34), perforating disease (43.5% vs 48.7%; p=0.49), ocular manifestations (8.8% vs 9.0%; p=0.96), skin manifestations (15.5 vs 15.8%; p=0.94), articular (64.5% vs 63.3% p=0.89). Smoking habits, a possible confounding factor, was similar in the two groups. The whites have more frequent disease location at the ileum (42.4% vs 23.4%; p= 0.009). Analyzing the ancestry, there were 36.8% European, 3.8% mixture of African and European, 9.2% African, 7.9% Indian, 1.3 Asian and 41% Brazilian/other/unknown. If we analyze the European ancestry compared to African, there were no significant difference. CONCLUSIONS: There were no significant differences among the races (as defined by skin color) in most of the studied variables. There were difference only in respect to disease location, as described previously by others. It seems that in a multiracial society as Brazil, race, in respect of skin color or ancestry, may have some influence, but it is not an important factor defining presentation or progression of CD.

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Os polimorfismos do gene TCF7L2 têm sido fortemente associados com risco de desenvolvimento de diabetes mellitus em populações de diversas origens étnicas. No presente estudo, investigou-se se esta associação se confirma em diferentes populações brasileiras e qual seu efeito sobre o desempenho de um modelo de predição de risco de diabetes mellitus quando a informação genética foi acrescentada às variáveis clínicas e laboratoriais iniciais. Concluiu-se que, apesar de haver sido confirmado a associação do polimorfismo rs7903146 ao diabetes tipo 2 na população brasileira, a inclusão desta informação no modelo teve desempenho equivalente ao modelo baseado unicamente em variáveis clínicas. / Recently, polymorphisms of gene TCF7L2 have been strongly associated with Type 2 Diabetes risk in populations of diverse genetic backgrounds. In this study we investigated if this association is present in different Brazilian populations and how the inclusion of genetic information to a diabetes risk prediction model based on clinical and laboratorial variables would affect its would affect its performance. We concluded that, even though the TCF7L2 rs7903146 polimorphism is associated to Type 2 Diabetes risk in the Brazilian population, that inclusion of such information to a diabetes risk prediction model based on clinical variables lead to equivalent performance.

O objetivo deste trabalho foi estudar a resposta imune, quanto ao nível e à avidez dos anticorpos IgG, dirigidos contra o antígeno recombinante derivada da Proteína 1 de Superfície de Merozoíto de Plasmodium vivax (PvMSP119) em indivíduos residentes em diferentes áreas endêmicas do Brasil, empregando o teste ELISA. Para tanto, foram estudadas amostras de indivíduos expostos à malária, infectados ou não e em acompanhamento terapêutico. Na padronização das condições de reação, obteve-se uma sensibilidade de 95,00% em amostras de pacientes com gota espessa positiva para P. vivax e uma especificidade de 99,50% em amostras de indivíduos saudáveis e com outras patologias. Entre as amostras de pacientes com P. falciparum, 7,14% foram reagentes. O estudo dos diferentes grupos de pacientes com malária vivax mostrou haver diferença significante entre os primo infectados e aqueles com episódios anteriores de malária, sendo os níveis (IR) e avidez (IA) de IgG mais baixos nos primo infectados, embora os níveis de anticorpos já estivessem elevados nesses pacientes. A predominância de IgG anti-PvMSP119 de baixa avidez nos pacientes primo infectados por P. vivax, sugere um baixo grau de proteção, mesmo na presença de elevados níveis de anticorpos observados já no início da infecção. A análise dos indivíduos não infectados mostrou haver uma associação negativa dos resultados de IR com o tempo decorrido desde o último episódio de malária e associação positiva com o número de malárias anteriores. Em relação aos IA houve associação positiva com ambos os parâmetros, nos pacientes que haviam tido malária até, no máximo, seis meses antes da coleta. Entre os pacientes que haviam apresentado episódios de malária anteriores, observaram-se níveis mais baixos de anticorpos IgG anti-PvMSP119 em indivíduos com alta exposição à malária, quando comparados a moradores de áreas com baixa transmissão. Em relação à avidez, foram encontrados índices mais elevados nas áreas de maior transmissão. Considerando-se o município de Alta Floresta, nas regiões de garimpo e próximas à mata, obtiveram-se altos índices de positividade com níveis e avidez dos anticorpos mais elevados que nas demais regiões. Não foi observada correlação entre níveis e avidez dos anticorpos IgG anti-PvMSP119. / The aim of this work was to study the level and avidity of IgG antibodies specific to Plasmodium vivax using the recombinant protein corresponding to 19kDa C-terminal of the merozoite surface protein 1 region (PvMSP119) in individuals living in distinct malaria endemic areas, using ELISA test. Thus, samples from individuals exposed to malaria, with patent infection or not were evaluated. The reaction conditions were standardized, yielding 95.00% sensitivity with sera from P. vivax infected patients and 99.50% specificity with sera from individuals non-exposed to P. vivax malaria. Just 7.14% of patient samples with P. falciparum malaria reacted to PvMSP119. The investigation of different groups of vivax malaria patients showed significant differences between patients with primo infection and those with past malaria episodes. The levels and avidity of IgG were lower in primo infected ones. The predominance of low avidity IgG in P. vivax primo infected patients may suggest low grade of protection even in high level antibody sera. The analysis of non-infected subjects showed a negative association of IgG levels and time elapsed since last malaria episode, and a positive association to the number of malaria episodes. For individuals who had had last malaria episode till maximum six months before the collecting of blood samples, avidity indexes showed positive association for both parameters described before. Individuals sporadically exposed to malaria transmission (Belém group) and who experienced their last episode by P. vivax had significant high levels and proportions of specific antibodies when compared to subjects continuously exposed (Alta Floresta group). Otherwise, higher avidity levels were detected in high transmission areas. In god mines and forest areas of Alta Floresta, higher IgG and avidity levels were obtained, as compared to the other regions of the municipality. No correlation was observed between anti-PvMSP119 IgG levels and avidity levels.

Zugl.: Berlin, Humboldt-Universiẗat, Habil.-Schr., 2003.

Made available in DSpace on 2015-04-17T15:02:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 556759 bytes, checksum: 34ac2161b4a917bbeae3713b4236f835 (MD5) Previous issue date: 2012-04-18 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Social injustice affects the health causing different risks of illness and death on the basis of differences in living conditions of population groups, establishing a framework of health inequities. Studies aimed at identifying and measuring these inequities have been constituted as a major contribution to reducing them by providing subsidies for the formulation and implementation of social policies with fair character. Some authors have demonstrated the importance of applying these studies, paying special attention to social inequalities in health exist in the current epidemiology and nutrition in Brazil, which has been constituted as a result of processes of transition that the country has experienced for decades in these areas. These inequalities increase the complexity of the transitions, leading mainly in the health sector, a juxtaposition of risks that will encounter as most vulnerable segment of the population groups most disadvantaged socioeconomically, further exacerbating health inequities. In this perspective, the challenge of reducing health inequities, we have seen the increase of scientific studies aimed at the systematization of concepts and construction of methodological tools that can enhance research in this area. Seeking to contribute to the methodological development of this research, the present study, part of the issue of measuring social inequalities in health, aimed to address theclustering techniques that are used in these studies. Thus, we tried two of these techniques (Cluster Analysis and Quintiles) in the aggregate of municipalities according to the condition of life reflected by a composite indicator. These two techniques were analyzed for the ability of these groups adequately reflect the reality of social inequalities in health between the groups of brazilian municipalities. For that, through specific tests, we assessed the statistical parameters recommended in relation to the heterogeneity between clusters and the homogeneity of the same. Subsequently, we calculated a sensitive indicator of health condition of life, the rate of post-neonatal mortality for each group formed and applied an epidemiological measure, the ratio of rates to measure and compare the magnitude of social inequalities in health.The results showed that both techniques were able to meet preconization internal homogeneity of the groups and heterogeneity between them, with both showing to be effective in reflection of existing social inequalities in health. However, the ratio of rates showed that in the intermediate groups, the technique of Cluster reflected these inequalities with greater intensity, this fact may be a criterion for methodological choice for this technique. As to the technique of the quintiles, the methodological choice for the same can be based on its advantage of having greater methodological simplicity, which makes it feasible to use in everyday health services, in which the measurement of social inequalities in health should be encouraged to plan more targeted actions to promote equity. / A injustiça social repercute na saúde ocasionando diferentes riscos de doenças e mortes em função dos diferenciais de condições de vida de grupos populacionais, estabelecendo um quadro de iniquidades em saúde. Os estudos que visam à identificação e mensuração destas iniquidades tem se constituído em uma grande contribuição para a redução das mesmas ao fornecerem subsídios para a formulação e implementação de políticas sociais com caráter equitativo. Têm se demonstrado a importância da aplicação destes estudos, dando atenção especial às desigualdades sociais em saúde existentes no atual perfil epidemiológico e nutricional do Brasil, que vem se constituindo em consequência dos processos de transições que o país vem experimentando, há décadas, nessas áreas. Essas desigualdades aumentam a complexidade das transições, levando, principalmente, no setor saúde, a uma justaposição de riscos que encontrará como segmento mais vulnerável os grupos populacionais mais desfavorecidos socioeconomicamente, agravando ainda mais as iniquidades em saúde. Nesta perspectiva, diante do desafio da redução das iniquidades em saúde, tem se observado o incremento de estudos científicos voltados à sistematização de conceitos e construção de ferramentas metodológicas capazes de aprimorar a pesquisa nessa área. Buscando contribuir com o desenvolvimento metodológico deste tipo de investigação, a presente pesquisa, inserida na temática de mensuração das desigualdades sociais em saúde, objetivou abordar as técnicas de agrupamento que são utilizadas nestes estudos. Assim, foram experimentadas duas destas técnicas (Análise de Cluster e Quintis) na agregação de municípios de acordo com a condição de vida refletida por um indicador composto. Estas duas técnicas foram analisadas quanto à capacidade destes agrupamentos de refletirem adequadamente a realidade das desigualdades sociais em saúde existentes entre os agregados de municípios brasileiros. Para isso, por meio de testes específicos, foram avaliados os parâmetros estatísticos preconizados em relação à heterogeneidade entre os agrupamentos e à homogeneidade interna dos mesmos. Posteriormente, calculou-se um indicador de saúde sensível à condição de vida, a Taxa de Mortalidade Pós-Neonatal para cada agrupamento formado e aplicou-se uma medida epidemiológica, a Razão de Taxas, para mensurar e comparar a magnitude das desigualdades sociais em saúde. Os resultados mostraram que as duas técnicas foram capazes de satisfazer a preconização de homogeneidade interna dos agrupamentos e heterogeneidade entre eles, com ambas apresentando-se eficazes na reflexão das desigualdades sociais em saúde existentes. No entanto, a razão entre taxas evidenciou que, nos agrupamentos intermediários, a técnica de Cluster refletiu estas desigualdades com maior intensidade, podendo esse fato ser um critério utilizado para a escolha metodológica por esta técnica. Quanto à técnica dos quintis, a escolha metodológica pela mesma pode se basear em sua vantagem de possuir uma maior simplicidade metodológica, o que torna mais viável a sua utilização no cotidiano dos serviços de saúde, em que a mensuração das desigualdades sociais em saúde deve ser incentivada para o planejamento de ações mais focalizadas na promoção da equidade.