Que va-t-il arriver ensuite ? Les stimuli naturels ont tendance à se suivre d'une façon prédictible. De nombreux domaines de la psychologie et des neurosciences ont montré que le cerveau et le comportement des humains sont sensibles à la structure temporelle des stimuli sensoriels et sont capables de l'exploiter de multiples façons : pour prendre des décisions appropriées, encoder l'information de façon efficace, réagir plus vite aux événements prédictibles ou encore orienter l'attention vers les stimuli inattendus. Si de nombreuses aires cérébrales sont sensibles aux régularités temporelles (RT), toutes ne semblent pas traiter les mêmes types de structure temporelle. L'accès conscient aux stimuli semble jouer un rôle important dans la capacité à apprendre certains types de RT. Cette thèse explore l'organisation hiérarchique du traitement des RT et les propriétés computationnelles propres à leur traitement conscient et non conscient en combinant un travail de modélisation et des expériences de neuroimagerie en magnétoencéphalographie et électroencéphalographie (MEEG). Un premier modèle neuronal basé sur les principes du codage prédictif reproduit les principales propriétés du traitement préattentif des sons purs dans le cortex auditif indexé par le potentiel évoqué appelé négativité d'incongruence (MMN). Une seconde étude en MEEG met en évidence l'existence d'une hiérarchie de processus prédictifs dans le cortex auditif. Enfin, un second modèle explore les contraintes et les nouvelles propriétés computationnelles qui sont associées à l'accès conscient des stimuli à un système de mémoire de travail capable de maintenir indéfiniment un nombre limité d'objets. / What is going to happen next? Natural stimuli tend to follow each other in a reproducible way. Multiple fields of neuroscience and psychology bring evidence that human’s brain and behavior are sensitive to the temporal structure of stimuli and are able to exploit them in multiple ways: to make appropriate decisions, encode efficiently information, react faster to predictable stimuli or orient attention towards surprising ones… Multiple brain areas show sensitivity to the temporal structure of events. However, all areas do not seem to be sensitive to the same kind of temporal regularities. Conscious access to the stimuli seems to play a key role in some of these dissociations and better understanding this role could improve the current diagnostic tools for non-communicative patients. This thesis explores the hierarchical organization of the processing of temporal regularities and the computational properties of conscious and unconscious levels of processing by combining a modeling approach with neuroimaging experiments using magnetoencephalography and electroencephalography (MEEG). First, a plausible neuronal model based on predictive coding principles reproduces the main properties of the preattentive processing of pure tones in the auditory cortex indexed by the evoked potential mismatch negativity (MMN). Second, a MEEG experiment provides evidence for a hierarchical organization of multiple predictive processes in the auditory cortex. Finally, a second model explores the new computational properties and constraints associated to the access of stimuli to a conscious space with a working memory able to maintain information for an arbitrary time but with limited capacity.

Les archosaures sont un clade de vertébrés comprenant les oiseaux, les crocodiliens, ainsi que de nombreux groupes fossiles. Ce groupe fait depuis plusieurs décennies l'objet d'un important débat parmi les paléontologues quant à l'évolution du thermométabolisme au sein de ses différentes lignées. L'hypothèse classique considère que seuls les oiseaux modernes sont endothermes, tandis que tous les autres archosaures sont ectothermes. L'histologie osseuse permet d'étudier plusieurs traits relatifs au thermométabolisme impossibles à mesurer sur des spécimens fossiles ; c'est pourquoi nous avons utilisé des caractères mesurés sur des coupes histologiques d'os longs.Nous nous sommes consacrés dans une première partie à une revue détaillée de la mesure du signal phylogénétique pour des caractères ostéohistologiques dans deux clades de vertébrés, ce qui nous a permis de mieux définir l'approche à suivre dans la construction de nos modèles prédictifs.Après une étude préliminaire consacrée à l'élaboration d'un modèle prédictif du taux de croissance osseuse, nous avons construit un modèle global capable de prédire directement le taux métabolique de nos spécimens fossiles. Nos résultats montrent que la majorité des archosaures de notre échantillonnage étaient endothermes. Cela implique que le dernier ancêtre commun des archosaures était probablement endotherme, et que les crocodiliens sont donc devenus secondairement ectothermes, probablement en réponse aux contraintes du milieu aquatique. Des études plus spécifiques sur la lignée des pseudosuchiens devraient permettre de déterminer à quel niveau de l'arbre phylogénétique s'est effectué le retour à cet état ectotherme. / Archosaurs are a clade of vertebrates that includes birds, crocodiles, and numerous fossil groups. This clade has been a matter of debate among paleontologists for decades concerning the evolution of thermometabolism in its different lineages. The classical hypothesis considers that only modern birds are true endotherms, whereas all other archosaurs are ectotherms. Bone histology allows to study several traits linked to bone growth rate and thermometabolism, otherwise impossible to estimate on fossil specimens; for this reason, we used characters measured on long bone histological sections.In the first section, we extensively reviewed the measure of phylogenetic signal for osteohistological features in two clades of vertebrates, which was then used to define the methodology for building our predictive models.After a preliminary study during which we built a predictive model for bone growth rate, we built a global model to predict the metabolic rate of our fossil specimens, using both histological features and phylogenetic information for each specimen. Our results show that a majority of archosaurs in our sample were endotherms. This implies that the last common ancestor of archosaurs was likely an endotherm, and that modern crocodiles became secondarily ectothermic, probably in response to their aquatic environment. More specific studies on pseudosuchians should allow to precisely identify the level of the phylogenetic tree at which the ectothermic state was acquired, as well as adaptive constraints behind this acquisition.

La confirmation d’une hypersensibilité médicamenteuse est importante car la plupart des cas allégués ne sont pas confirmés. Le diagnostic repose sur l’interrogatoire et le bilan allergologique, ce dernier comprenant surtout des tests in vivo. Ces tests ne sont pas dénués de risque. Ce travail se propose de répondre avec une méthodologie originale (pour le domaine de l’hypersensibilité médicamenteuse), à des questions en suspens visant la nécessité, les modalités et l’utilité du bilan allergologique, en prenant principalement mais pas exclusivement le modèle des hypersensibilités aux ß-lactamines. J’ai utilisé plusieurs approches méthodologiques, appliquées à une large base de données d’hypersensibilités médicamenteuses. Dans un premier temps, j’ai exploité les données cliniques rétrospectives afin de construire 2 modèles de diagnostic d’hypersensibilité aux ß-lactamines et j’ai ensuite testé leurs performances diagnostiques sur un échantillon prospectif de patients. Les modèles atteignent globalement une sensibilité de 50%, ce qui est difficilement acceptable, dans un contexte iatrogénique. Secondairement, j’ai réalisé le passage des protocoles de tests de provocation aux ß-lactamines, d’une étape avec paliers purement empiriques, à un protocole basé sur des données issues d’une analyse de survie. Autres 3 articles ont suivi une méthodologie similaire : les patients ayant eu un bilan allergologique négatif pour un médicament donné ont été re-contactés et interrogés au moyen d’un questionnaire. Le service rendu au patient a été calculé par le taux de patients ayant repris (sans réaction) le médicament autorisé (plus de 90% pour 3 classes médicamenteuses analysées). / Most alleged cases of hypersensitivity reactions following drug administration are actually ruled out by drug allergy work up. The diagnosis is based on clinical history and allergy tests, mainly in vivo tests. These tests carry a considerable risk of iatrogeny. The purpose of this thesis was to address some unmet needs regarding the need, technical aspects and utility of the drug allergy work up, using an original methodology applied to the drug hypersensitivity field. It focuses mainly (but not only) on drug hypersensitivity reactions to ß-lactams. I used different statistical methods, applied to a large database, the Drug Allergy and Hypersensitivity Database. First (Article 1), I used retrospective clinical data to build 2 models for ß-lactam hypersensitivity diagnosis. I then tested these models on a prospective sample, in order to analyze their diagnostic performances. The overall sensitivity of the 2 models is around 50%, which is unacceptable in an iatrogenic context. Second (Article 2), I worked on empirical protocols of drug provocation tests and I identified steps for data-driven, evidence-based protocols by means of survival analysis. The Articles 3, 4 and 5 were conceived following a similar methodology: patients with a negative drug allergy work-up for a certain drug were called and questioned on whether they had been exposed to this same drug, following allergy tests. High negative predictive values of these tests, with more than 90% of patients tolerating subsequent administration without any hypersensitivity reaction, were obtained for 3 different drug classes.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Deux tiers des cancers du sein expriment des récepteurs hormonaux ostrogéniques (tumeur ER-positive) et la croissance de ces tumeurs est stimulée par l’estrogène. Des traitements adjuvant avec des anti-estrogènes, tel que le Tamoxifen et les Inhibiteurs de l’Aromatase peuvent améliorer la survie des patientes atteinte de cancer du sein. Toutefois la thérapie hormonale n’est pas efficace dans toutes les tumeurs mammaires ER-positives. Les tumeurs peuvent présenter avec une résistance intrinsèque ou acquise au Tamoxifen. Présentement, c’est impossible de prédire quelle patiente va bénéficier ou non du Tamoxifen. Des études préliminaires du laboratoire de Dr. Mader, ont identifié le niveau d’expression de 20 gènes, qui peuvent prédire la réponse thérapeutique au Tamoxifen (survie sans récidive). Ces marqueurs, identifié en utilisant une analyse bioinformatique de bases de données publiques de profils d’expression des gènes, sont capables de discriminer quelles patientes vont mieux répondre au Tamoxifen. Le but principal de cette étude est de développer un outil de PCR qui peut évaluer le niveau d’expression de ces 20 gènes prédictif et de tester cette signature de 20 gènes dans une étude rétrospective, en utilisant des tumeurs de cancer du sein en bloc de paraffine, de patients avec une histoire médicale connue. Cet outil aurait donc un impact direct dans la pratique clinique. Des traitements futiles pourraient être éviter et l’indentification de tumeurs ER+ avec peu de chance de répondre à un traitement anti-estrogène amélioré. En conséquence, de la recherche plus appropriée pour les tumeurs résistantes au Tamoxifen, pourront se faire. / Two thirds of breast cancers express the estrogen receptor (ER-positive tumours) and estrogens stimulate growth of these tumours. Adjuvant therapy with anti-estrogens such as Tamoxifen and Aromatase Inhibitors has been shown to increase survival in breast cancer patients. This treatment is, however, not successful in all ER-positive tumours. Tumours can present intrinsic or acquired resistance to Tamoxifen. However, it is currently impossible to predict which patient will benefit from Tamoxifen therapy and which will not. Preliminary studies in Dr. Mader’s lab have identified 20 genes whose expression levels in tumours are able to predict the response to Tamoxifen therapy (disease-free survival). These markers, identified using bioinformatics analysis of published gene expression datasets, were able to discriminate patients that would respond best to Tamoxifen from those that did not. The overall purpose of this study is to develop a PCR kit to monitor expression levels of these 20 genes and to test this 20-gene signature in a retrospective study using paraffin-embedded breast cancer tissues of patients with a known medical history. This tool may thus have a direct impact on clinical practice through the development of markers of therapeutic success for treatment with Tamoxifen and possibly Aromatase Inhibitors. Futile treatments would be avoided thus preventing needless side effects, and improved identification of ER+ tumours with a low chance of success to anti-estrogen therapy. This will facilitate research into more appropriate treatments for hormone resistant tumours.

Deux tiers des cancers du sein expriment des récepteurs hormonaux ostrogéniques (tumeur ER-positive) et la croissance de ces tumeurs est stimulée par l’estrogène. Des traitements adjuvant avec des anti-estrogènes, tel que le Tamoxifen et les Inhibiteurs de l’Aromatase peuvent améliorer la survie des patientes atteinte de cancer du sein. Toutefois la thérapie hormonale n’est pas efficace dans toutes les tumeurs mammaires ER-positives. Les tumeurs peuvent présenter avec une résistance intrinsèque ou acquise au Tamoxifen. Présentement, c’est impossible de prédire quelle patiente va bénéficier ou non du Tamoxifen. Des études préliminaires du laboratoire de Dr. Mader, ont identifié le niveau d’expression de 20 gènes, qui peuvent prédire la réponse thérapeutique au Tamoxifen (survie sans récidive). Ces marqueurs, identifié en utilisant une analyse bioinformatique de bases de données publiques de profils d’expression des gènes, sont capables de discriminer quelles patientes vont mieux répondre au Tamoxifen. Le but principal de cette étude est de développer un outil de PCR qui peut évaluer le niveau d’expression de ces 20 gènes prédictif et de tester cette signature de 20 gènes dans une étude rétrospective, en utilisant des tumeurs de cancer du sein en bloc de paraffine, de patients avec une histoire médicale connue. Cet outil aurait donc un impact direct dans la pratique clinique. Des traitements futiles pourraient être éviter et l’indentification de tumeurs ER+ avec peu de chance de répondre à un traitement anti-estrogène amélioré. En conséquence, de la recherche plus appropriée pour les tumeurs résistantes au Tamoxifen, pourront se faire. / Two thirds of breast cancers express the estrogen receptor (ER-positive tumours) and estrogens stimulate growth of these tumours. Adjuvant therapy with anti-estrogens such as Tamoxifen and Aromatase Inhibitors has been shown to increase survival in breast cancer patients. This treatment is, however, not successful in all ER-positive tumours. Tumours can present intrinsic or acquired resistance to Tamoxifen. However, it is currently impossible to predict which patient will benefit from Tamoxifen therapy and which will not. Preliminary studies in Dr. Mader’s lab have identified 20 genes whose expression levels in tumours are able to predict the response to Tamoxifen therapy (disease-free survival). These markers, identified using bioinformatics analysis of published gene expression datasets, were able to discriminate patients that would respond best to Tamoxifen from those that did not. The overall purpose of this study is to develop a PCR kit to monitor expression levels of these 20 genes and to test this 20-gene signature in a retrospective study using paraffin-embedded breast cancer tissues of patients with a known medical history. This tool may thus have a direct impact on clinical practice through the development of markers of therapeutic success for treatment with Tamoxifen and possibly Aromatase Inhibitors. Futile treatments would be avoided thus preventing needless side effects, and improved identification of ER+ tumours with a low chance of success to anti-estrogen therapy. This will facilitate research into more appropriate treatments for hormone resistant tumours.

Résumé : Il semble que le cerveau atténuerait les stimuli provenant de nos actions par rapport aux stimuli d’origine externe, ceci afin d’augmenter la pertinence des informations environnementales. Lors de la production d’un mouvement, la copie de la commande motrice serait utilisée pour anticiper les conséquences sensorielles. Les conséquences sensorielles prédites permettraient ainsi d’atténuer les réafférences réelles du mouvement. Plusieurs évidences montrent que l’activité corticale liée aux réafférences somatosensorielles et auditives est atténuée lorsque celles-ci résultent de nos propres mouvements par rapport à lorsqu’elles proviennent d’une cause externe. L’étude présentée dans ce mémoire a investigué l’existence d’une atténuation des réafférences visuelles lors d’un mouvement d’atteinte du bras vers une cible. L’expérience consistait en une tâche de pointage de la main vers une cible visuelle, pendant laquelle l’activité EEG des sujets était enregistrée. L’intervalle de temps entre la position réelle de la main et le curseur visuel associé à celle-ci était manipulé. De fait, le retour visuel était fourni soit en temps réel soit avec un retard de 150 ms. Le délai créait ainsi un décalage entre les conséquences visuelles prédites et réelles du mouvement. Les résultats montrent que l’amplitude de la composante N1 du Potentiel Évoqué Visuel (PEV) associé au retour visuel de la main était réduite dans le cortex pariétal lorsque le retour visuel était fourni en temps réel par rapport à lorsqu’il était présenté en retard. Conséquemment, ces données suggèrent que les réafférences visuelles du membre en mouvement sont atténuées au niveau cortical lorsqu’elles correspondent aux prédictions. L’association des résultats comportementaux et électrophysiologiques supportent également d’autres études qui montrent que les processus sensorimoteurs sont plus fins que la perception consciente. À la lumière de la littérature, la modulation de la composante N1 enregistrée aux électrodes pariéto-occipitales suggère l’implication des régions pariétales dans l’intégration des retours sensoriels et des prédictions motrices. En discussion, nous proposons que les retours visuels liés au contrôle en ligne du membre soient modulés au niveau pariétal en raison des prédictions motrices cérébelleuses, à l’instar des retours tactiles. / Abstract : It is well established that the cortical processing of somatosensory and auditory signals is attenuated when they result from self-generated actions as compared to external events. This phenomenon is thought to result from an efference copy of motor commands used to predict the sensory consequences of an action through a forward model. The present work examined whether attenuation also takes place for visual reafferent signals from the moving limb during voluntary reaching movements. To address this issue, EEG activity was recorded in a condition in which visual feedback of the hand was provided in real time and compared to a condition in which it was presented with a 150 ms delay, thus creating a mismatch between the predicted and actual visual consequences of the movement. Results revealed that the amplitude of the N1 component of the visual ERP evoked by hand visual feedback over the parietal cortex was significantly smaller when presented in real time as compared to when it was delayed. These data suggest that the cortical processing of visual reafferent signals is attenuated when they are correctly predicted, likely as a result of a forward model.

L’intégration des énergies renouvelables produites par un bâtiment et les réseaux de fourniture, qui sont amenés à proposer des tarifications et des puissances disponibles variables au cours de la journée, entraînent une grande variabilité de la disponibilité de l’énergie. Mais les besoins des utilisateurs ne sont pas forcément en accord avec cette disponibilité. La gestion de l’énergie consiste alors à faire en sorte que les moments de consommation des installations coïncident avec les moments où celle-ci est disponible. Notre objectif a été de proposer une stratégie de commande prédictive, distribuée et hiérarchisée, pour gérer efficacement l’énergie de l’habitat. Les aspects prédictifs de notre approche permettent d’anticiper les besoins et les variations de la tarification énergétique. L’aspect distribué va permettre d’assurer la modularité de la structure de commande, pour pouvoir intégrer différents usages et différentes technologies de manière simple et sans faire exploser la combinatoire du problème d’optimisation résultant. / Electrical system is under a hard constraint: production and consumption must be equal. The production has to integrate non-controllable energy resources and to consider variability of local productions. While buildings are one of the most important energy consumers, the emergence of information and communication technologies (ICT) in the building integrates them in smart-grid as important consumer-actor players. Indeed, they have at their disposal various storage capacities: thermal storage, hot-water tank and also electrical battery. In our work we develop an hierarchical and distributed Building Energy Management Systems based on model predictive control in order to enable to shift, to reduce or even to store energy according to grid informations. The anticipation enables to plan the energy consumption in order to optimize the operating cost values, while the hierarchical architecture enables to treat the high resolution problem complexity and the distributed aspect enables to ensure the control modularity bringing adaptability to the controller.

Le traitement du VHC connaît une évolution rapide avec le développement d'antiviraux à action directe plus efficaces et mieux tolérés qui vont modifier les stratégies thérapeutiques, les facteurs prédictifs de réponse et les modalités de suivi des patients. Notre travail s'intéresse aux paramètres de suivi du traitement que sont les dosages pharmacologiques de ribavirine et le suivi des cinétiques virales lors d'une trithérapie. L'étude d'une cohorte prospective incluant 186 patients sous trithérapie par IP montre que 60% d'entre-eux présentent une SVR12 et que les facteurs prédictifs sont le génotype de l'IL28B et la réponse au précédent traitement. Une diminution de la filtration glomérulaire réversible est également observée. La mesure du taux résiduel de ribavirine permet de réduire les risques hématologiques chez des patients insuffisants rénaux, la réalisation de l'ASC témoigne d'une moins bonne exposition à la ribavirine chez des patients co-infectés par le VIH/VHC et la biodisponibilité de la ribavirine et la sévérité des anémies augmentent chez des patients traités par télaprévir. Au sein de la cohorte CUPIC, la négativation ou la diminution >50-70% de la charge virale initiale à S2 de trithérapie sont fortement prédictives de la SVR12. Cette mesure à S2 permet aussi de dépister les échappements viraux précoces. La place de la ribavirine est importante dans les associations thérapeutiques actuelles et futures. Sa surveillance pharmacologique peut avoir un intérêt au cours de futures multi-thérapies exposant à d'éventuelles interactions médicamenteuses / The rapid development of new direct antiviral agents (DAA) against HCV gives hope of more potent and well tolerated treatments. These new compounds will deeply modify therapeutic schedules, virological response prognostic factors and patients’ monitoring. The aim of our work was to define the relevance of ribavirin plasma concentration and viral kinetics monitoring during triple therapy. The study of a prospective cohort including 186 patients under triple therapy showed an SVR12 rate of 60%. Associated predictive factors were IL-28B genotype and previous treatment response. A reversible decrease of glomerular filtration rate was also observed. Ribavirin plasma concentration monitoring reduced hematological risks among patients with renal insufficiency. Early ribavirin plasma exposure showed an underexposure among HIV/HCV patients and ribavirin biodisponibility with severe anemia increased among telaprevir-treated patients. Within the CUPIC cohort, the initial viral load undetectability or decrease up to 50% or 70% at week 2 of triple therapy were predictive of SVR12. Moreover, this week 2 viral load assessment allowed the detection of early viral breakthrough. Ribavirin still plays a major role in current and future therapeutic strategies. Ribavirin monitoring could also be important during future multi-drug therapy that could be associated with drug interactions

Cette thèse traite la fabrication de pièces composites par le procédé " Resin Transert Molding " (RTM), appliquée à des tubes de protections thermiques assemblées dans des propulseurs de systèmes d'armes. Ces travaux ont pour objectif de démontrer la faisabilité d'utilisation de ce procédé pour la fabrication de ces pièces complexes. C'est le préformage, première étape du procédé de fabrication par RTM, qui est étudié dans le cadre de cette thèse. Cette étape est cruciale du point de vue de la faisabilité de l'étape d'injection qui la suit dans le procédé RTM mais aussi pour s'assurer de la qualité de la pièce composite finale obtenue. L'objectif des travaux de thèse est triple. Il faut tout d'abord développer le protocole de fabrication répétable adapté pour garantir l'obtention de préformes conformes. Ce protocole devra être viable du point de vue industriel. Pour cela, une démarche expérimentale a été mise en place. Un pilote de laboratoire puis un pilote industriel ont permis de comprendre et maitriser les phénomènes survenant en cours de préformage en faisant varier les paramètres procédé pour la fabrication de nombreux prototypes. Un modèle macroscopique prédictif de la forme globale des plis obtenus à partir des paramètres procédés a été développé à l'aide des observations expérimentales. Un modèle mésoscopique, à l'échelle de la maille élémentaire, a été écrit également. Il permet de prédire, à partir des données constitutives du matériau et d'une géométrie de pièce, la déformation de compaction et de cisaillement, modes de sollicitations prépondérants en cours de préformage, subie par le renfort en cours de la première étape du procédé de fabrication. Ces modèles mésoscopique et macroscopique couplés permettent le développement d'un outil global qui, de manière théorique et prédictive, assure la faisabilité d'une pièce de géométrie connue avec un matériau connu et fournit les paramètres " procédé " optimum pour assurer sa fabrication future. Les phénomènes de déformation en cisaillement et compaction apparaissant sur la tresse en cours de préformage sont donc identifiés et connus. Le procédé de fabrication est optimisé et l'outil prédictif permet d'envisager et tester en amont un changement de matériau, de géométrie de pièce à fabriquer ou de cahier descharges industriel.