Les fibromatoses agressives sont des tumeurs conjonctives rares, pouvant envahir les structures adjacentes parfois de manière très agressive et responsables de fréquentes récidives loco-régionales mais dépourvues de potentiel métastatique. Leur évolution est imprévisible. Actuellement, la stratégie de leur prise en charge est remise en cause et ces tumeurs sont de plus en plus souvent surveillées à leur diagnostic. En cas de tumeur évolutive, les traitements systémiques disponibles sont multiples mais d'efficacité variable. Aucun facteur pronostique de récidive ou d'évolutivité spontanée et aucun facteur prédictif d'efficacité des traitements médicaux n'a aujourd'hui été identifié. Les travaux de 2 premières publications ont étudié les facteurs cliniques de récidive après exérèse chirurgicale, et ont retenu le jeune âge du patient, la grande taille tumorale et sa localisation extra-abdominale comme étant de mauvais pronostic. Dans une 3ème publication, nous avons recherché si le sous-type moléculaire de mutation de CTNNB1 observé dans les fibromatoses sporadiques pouvait influencer la récidive: la mutation S45F est de moins bon pronostic que les autres. Un autre article rapporte les résultats de l'analyse des profils d'expression des miRNAs des fibromatoses qui semblent se corréler à leur pronostic mais cela doit être confirmé. Les 3 articles suivant présentent des travaux recherchant des facteurs prédictifs de réponse des fibromatoses à l'imatinib : l'expression d'aucune des cibles connues de l'imatinib n'a été retrouvée comme influençant significativement la réponse au traitement. Le rôle des variants M541L et V530I de l'exon 10 de KIT reste à déterminer / Aggressive fibromatoses is rare mesenchymal tumors, which could invade the neighboring structures sometimes in a very aggressive way and responsible of frequent locoregional recurrences but devoid of metastatic potential. Their evolution is unpredictable. At present, the strategy of their management is questioned and these tumors are more and more often watched after their diagnosis. In case of evolutionary tumor, the available systematic treatments are multiple but of variable efficiency. Any prognostic factor of recurrence or spontaneous evolution capacities and no predictive factor of efficiency of the medical treatments was identified today. The works of first 2 publications studied the prognostic clinical factors of recurrence after surgical excision, and held the young age of the patient, the big tumoral size and its extra-abdominal location as being of bad forecast. In a 3rd publication, we looked for if the molecular subcategory of CTNNB1 mutation observed in the sporadic fibromatoses could influence the recurrence: the S45F mutation is of less good forecast than the others. Another article reports the results of the analysis of the miRNAs expression profiles of the fibromatoses which seem to correlate in their forecast but this must be confirmed. The three following articles present works looking for predictive factors of response of fibromatoses to the imatinib: the expression of none of the known targets for the imatinib was not found as influencing significantly the response to the treatment. The role of the M541L and V530I variants of the exon 10 of KIT remains to determine

Les cancers MSI (Microsatellite Instable) sont caractérisés par un niveau élevé d'instabilité des séquences répétées de l'ADN, les microsatellites, suite à l'inactivation du système MMR (Mismatch Repair). L'étude de la carcinogenèse MSI a révélé des mutations somatiques (délétion/insertion) de nombreux gènes sur des microsatellites codants, qui décalent le cadre de lecture et engendrent la production de protéines tronquées dont la fonction est le plus souvent perdue. Ces altérations affectent des gènes suppresseurs de tumeurs ou apparentés agissant au niveau de voies de signalisation en rapport avec l'oncogenèse, et sont sélectionnées lorsqu'elles promeuvent le développement tumoral. Ces travaux font état de la découverte de la première mutation d'une chaperonne dans une pathologie tumorale, affectant l'oncogène codant pour HSP110 (Heat Shock Protein) sur un microsatellite non-codant intronique situé dans un site accepteur d'épissage. Cette mutation, conduisant à un saut d'exon, est inéluctable et bi-allélique dans l'ADN tumoral, et entraîne la perte des activités oncogéniques d'HSP110 dans les cellules cancéreuses (effet pro-apoptotique, chimio-sensibilisant, antiprolifératif et de ralentissement de la croissance tumorale). Ces résultats remettent en question les mécanismes de l'oncogenèse MSI et le caractère oncogénique de l'instabilité microsatellitaire. Au niveau physiopathologique et clinique, ils pointent HSP110 comme cible pronostique (facteur prédictif de réponse à la chimiothérapie) et thérapeutique. Je propose une approche de traitement pour les patients avec une tumeur MSI, visant à exacerber le caractère délétère de cette mutation dans les cellules tumorales. / MSI cancers (MicroSatellite Instability) are characterized by widespread instability of DNA repeated sequences, known as microsatellites, due to MMR system (Mismatch Repair) deficiency. Since the detection of this tumor phenotype, most of the oncogenic events reported in these tumors are somatic mutations (1-2 bp insertions or deletions) that affect coding DNA repeats, resulting in frameshifts and inactivation of the corresponding proteins. They accumulate in tumor cells due to positive selection during the MSI-driven tumorigenic process when they promote tumor development by inactivating genes with tumor suppressor-related functions. This work reports the first somatic mutation of a chaperone protein in a cancer so far, i.e. HSP110 (Heat Shock Protein) in MSI colorectal cancer. This mutational event consists in the somatic deletion of the intronic microsatellite, located in the splice acceptor site of HSP110. We demonstrate that it is almost systematic and bi-allelic in these cancers, leading to inactivation of the oncogenic functions of the HSP110 chaperone (pro-apoptotic and anti-proliferative impact leading to chemosensitization of tumor cells and tumor growth decrease). Our findings support an unexpected and paradoxical anticancer impact of the microsatellite instability-driven pathway in mismatch repair-deficient colon cancer. From a pathophysiological and clinical point of view, they highlight HSP110 as a putative relevant prognostic marker (improvement of patients’ response to chemotherapy) and therapeutic target. According to these findings, I propose a therapeutic strategy targeting HSP110 and its mutant for personalized medicine of MSI colon cancer patients.

Le développement du modèle prédictif E-PPR78, basé sur une méthode de contribution de groupe, a été entrepris depuis plus de dix ans pour prédire le comportement de systèmes multiconstituants. Ce modèle repose sur l'équation d'état de Peng-Robinson dans sa version de 1978 et les règles de mélanges de Van der Waals. Il utilise un seul paramètre d'interaction binaire, kij, qui dépend de la température. Afin de permettre au modèle E-PPR78 de prédire le comportement du gaz naturel, trois nouveaux groupes sont ajoutés : le monoxyde de carbone, l'hélium et l'argon. Pour cela, il a été nécessaire de former une base de données expérimentales la plus large possible contenant les mesures d'équilibres de phase et d'enthalpies de mélange pour les systèmes binaires constitués par ces trois groupes ainsi que ceux définis dans les études précédentes et présents dans le gaz naturel. Après une description de la classification des diagrammes de phase de Van Konynenburg et Scott, le modèle E-PPR78 est présenté. La troisième partie est consacrée à l'ajout des trois nouveaux groupes au sein du modèle. Les résultats sont obtenus avec une précision satisfaisante. Il apparaît clairement que le modèle E PPR78 est capable de prédire le comportement du gaz naturel dans des conditions de températures et de pressions particulièrement larges / The development of the predictive E-PPR78 model, based on a contribution group method, has been undertaken since ten years to predict accurately the behaviour of multi-component systems. This model lies on the Peng-Robinson equation of state with classical Van der Waals mixing rules. It uses a unique binary interaction parameter, kij, which is temperature dependant. To enable the E-PPR78 model to predict the behavior of natural gases, three new groups are added: carbon monoxide, helium and argon. It was necessary to build an experimental database, as exhaustive as possible, containing phase equilibrium and enthalpies of mixing data for binary systems formed by these groups and those defined in previous studies and present in natural gases. After a description of the classification scheme of Van Konynenburg and Scott, the E-PPR78 model is described. The third part is about the addition of the three new groups to the model. It clearly appears that the E-PPR78 model is able to predict the fluid-phase behavior of natural gases over wide ranges of temperatures and pressures

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La popularité des réseaux sociaux a rapidement augmenté au cours de la dernière décennie. Selon Statista, environ 2 milliards d'utilisateurs utiliseront les réseaux sociaux d'ici janvier 2018 et ce nombre devrait encore augmenter au cours des prochaines années. Tout en gardant comme objectif principal de connecter le monde, les réseaux sociaux jouent également un rôle majeur dans la connexion des commerçants avec les clients, les célébrités avec leurs fans, les personnes ayant besoin d'aide avec les personnes désireuses d'aider, etc.. Le succès de ces réseaux repose principalement sur l'information véhiculée ainsi que sur la capacité de diffusion des messages dans les réseaux sociaux. Notre recherche vise à modéliser la diffusion des messages ainsi qu'à extraire et à représenter l'information des messages dans les réseaux sociaux. Nous introduisons d'abord une approche de prédiction de la diffusion de l'information dans les réseaux sociaux. Plus précisément, nous prédisons si un tweet va être re-tweeté ou non ainsi que son niveau de diffusion. Notre modèle se base sur trois types de caractéristiques: basées sur l'utilisateur, sur le temps et sur le contenu. Nous avons évalué notre modèle sur différentes collections correspondant à une douzaine de millions de tweets. Nous avons montré que notre modèle améliore significativement la F-mesure par rapport à l'état de l'art, à la fois pour prédire si un tweet va être re-tweeté et pour prédire le niveau de diffusion. La deuxième contribution de cette thèse est de fournir une approche pour extraire des informations dans les microblogs. Plusieurs informations importantes sont incluses dans un message relatif à un événement, telles que la localisation, l'heure et les entités associées. Nous nous concentrons sur l'extraction de la localisation qui est un élément primordial pour plusieurs applications, notamment les applications géospatiales et les applications liées aux événements. Nous proposons plusieurs combinaisons de méthodes existantes d'extraction de localisation dans des tweets en ciblant des applications soit orientées rappel soit orientées précision. Nous présentons également un modèle pour prédire si un tweet contient une référence à un lieu ou non. Nous montrons que nous améliorons significativement la précision des outils d'extraction de lieux lorsqu'ils se focalisent sur les tweets que nous prédisons contenir un lieu. Notre dernière contribution présente une base de connaissances permettant de mieux représenter l'information d'un ensemble de tweets liés à des événements. Nous combinons une collection de tweets de festivals avec d'autres ressources issues d'Internet pour construire une ontologie de domaine. Notre objectif est d'apporter aux utilisateurs une image complète des événements référencés au sein de cette collection. / The popularity of online social networks has rapidly increased over the last decade. According to Statista, approximated 2 billion users used social networks in January 2018 and this number is still expected to grow in the next years. While serving its primary purpose of connecting people, social networks also play a major role in successfully connecting marketers with customers, famous people with their supporters, need-help people with willing-help people. The success of online social networks mainly relies on the information the messages carry as well as the spread speed in social networks. Our research aims at modeling the message diffusion, extracting and representing information and knowledge from messages on social networks. Our first contribution is a model to predict the diffusion of information on social networks. More precisely, we predict whether a tweet is going to be diffused or not and the level of the diffusion. Our model is based on three types of features: user-based, time-based and content-based features. Being evaluated on various collections corresponding to dozen millions of tweets, our model significantly improves the effectiveness (F-measure) compared to the state-of-the-art, both when predicting if a tweet is going to be retweeted or not, and when predicting the level of retweet. The second contribution of this thesis is to provide an approach to extract information from microblogs. While several pieces of important information are included in a message about an event such as location, time, related entities, we focus on location which is vital for several applications, especially geo-spatial applications and applications linked to events. We proposed different combinations of various existing methods to extract locations in tweets targeting either recall-oriented or precision-oriented applications. We also defined a model to predict whether a tweet contains a location or not. We showed that the precision of location extraction tools on the tweets we predict to contain a location is significantly improved as compared when extracted from all the tweets.Our last contribution presents a knowledge base that better represents information from a set of tweets on events. We combined a tweet collection with other Internet resources to build a domain ontology. The knowledge base aims at bringing users a complete picture of events referenced in the tweet collection (we considered the CLEF 2016 festival tweet collection).

Le comportement moteur est un phénomène où les différentes composantes d’un système biologique sont organisées de façon à assurer la coordination d’un mouvement intentionnel. Selon les théories computationnelles, le comportement est défini comme un problème moteur dont la solution peut être trouvée par des systèmes divisés de manière hiérarchique. Les composantes traitent et communiquent entre elles de l’information représentant les aspects pertinents du problème moteur (positions, trajectoires, vitesses, forces, etc.) lesquels sont censés être organisés à leur tour selon une hiérarchie d’abstraction et de complexité ascendante. Le défi est de faire face à quatre problèmes centraux du comportement : a) Le nombre élevé de degrés de liberté et d’interactions ; b) La redondance des degrés de liberté ; c) L’anticipation des effets du mouvement ; d) L’incertitude dans l’information. Les théories computationnelles classiques proposent des schémas explicatifs composés d’un agencement de différents modèles internes (prospectifs et inverses). Plus récemment, l’approche bayésienne propose un schéma hiérarchique plus homogène lequel est censé faire face aussi à l’incertitude de l’information. Cette recherche démontre que les théories computationnelles, y compris l’approche bayésienne, sont paralysées par un dilemme insurmontable : soit elles peuvent passer à l’échelle de manière computationnellement faisable - les calculs peuvent être réalisés en un temps raisonnable - mais dans ce cas elles ne peuvent pas reproduire la versatilité caractéristique du comportement des êtres vivants ; soit elles aspirent à reproduire la versatilité biologique mais alors elles sont infaisables. / Motor behavior is a phenomenon where the components making up a biological system are organized so as to ensure the coordination of a purposeful movement. According to computational theories, behavior is defined as a motor problem the solution of which can be found by systems divided hierarchically. The components process and communicate information representing the relevant variables of the motor problem (positions, trajectories, velocities, forces, etc.) which are, in turn, assumed to be organized as a hierarchy of increasing abstraction and complexity. The challenge is to tackle the four core problems of behavior: a) The high number of degrees of freedom and their interactions; b) The redundancy of degrees of freedom; c) The anticipation of the effects of movement; d) The uncertainty in information. Classical computational theories advance explanatory schemas made of structured sets of internal models (forward and inverse). More recently, the Bayesian approach advances a more homogeneous hierarchical schema which is supposed to account for uncertainty in information. This research shows that computational theories, including the Bayesian approach, are crippled by an unsolvable dilemma: The first horn is that if the models can scale up while staying computationally tractable, i.e. the computations can be carried out in a reasonable amount of time, then they fail to reproduce the versatility which characterizes the behavior of living beings. The second horn is that if the models aspire to reproduce biological versatility, then they are intractable.

Le processus du don d’organes, crucial pour la survie de nombreux patients, ne répond pas à la demande croissante. Il dépend d’une identification, par les cliniciens, des potentiels donneurs d’organes. Cette étape est imparfaite et manque entre 30% et 60% des potentiels donneurs d’organes et ce indépendamment des pays étudiés. Améliorer ce processus est un impératif à la fois moral et économique. L’objectif de ce mémoire était de développer et valider un modèle afin de détecter automatiquement les potentiels donneurs d’organes. Pour ce faire, les données cliniques de l’ensemble des patients adultes hospitalisés aux soins intensifs du CHUM entre 2012 et 2019 ont été utilisées. 103 valeurs de laboratoires temporelles différentes et 2 valeurs statiques ont été utilisées pour développer un modèle de réseaux de neurones convolutifs entrainé à prédire les potentiels donneurs d’organes. Ce modèle a été comparé à un modèle fréquentiste linéaire non temporel. Le modèle a par la suite été validé dans une population externe cliniquement distincte. Différentes stratégies ont été comparées pour peaufiner le modèle dans cette population externe et améliorer les performances. Un total de 19 463 patients, dont 397 donneurs potentiels, ont été utilisés pour développer le modèle et 4 669, dont 36 donneurs potentiels, ont été utilisés pour la validation externe. Le modèle démontrait une aire sous la courbe ROC (AUROC) de 0.966 (IC95% 0.9490.981), supérieure au modèle fréquentiste linéaire (AUROC de 0.940 IC95% 0.908-0.969, p=0.014). Le modèle était aussi supérieur dans certaines sous populations d’intérêt clinique. Dans le groupe de validation externe, l’AUROC du modèle de réseaux de neurones était de 0.820 (0.682-0.948) augmentant à 0.874 (0.731-0.974) à l’aide d’un ré-entrainement. Ce modèle prometteur a le potentiel de modifier et d’améliorer la détection des potentiels donneurs d’organes. D’autres étapes de validation prospectives et d’amélioration du modèle, notamment l’ajout de données spécifiques, sont nécessaires avant une utilisation clinique de routine. / The organ donation process, however crucial for many patients’ survival, is not enough to address the increasing demand. Its efficiency depends on potential organ donors’ identification by clinicians. This imperfect step misses between 30%–60% of potential organ donor. Improving that process is a moral and economic imperative. The main goal of this work was to address that liming step by developing and validating a predictive model that could automatically detect potential organ donors. The clinical data from all patients hospitalized, between 2012 and 2019 to the CHUM critical care units were extracted. The temporal evolution of 103 types of laboratory analysis and 2 static clinical data was used to develop and test a convolutive neural network (CNN), trained to predict potential organ donors. This model was compared to a non-temporal logistical model as a baseline. The CNN model was validated in a clinically distinct external population. To improve the performance in this external cohort, strategies to fine-tune the network were compared. 19 463 patients, including 397 potential organ donors, were used to create the model and 4 669 patients, including 36 potential organ donors, served as the external validation cohort. The CNN model performed better with an AUROC of 0.966 (IC95% 0.949-0.981), compared to the logistical model (AUROC de 0.940 IC95% 0.908-0.969, p=0.014). The CNN model was also superior in specific subpopulation of increased clinical interest. In the external validation cohort, the CNN model’s AUROC was 0.820 (0.682-0.948) and could be improved to 0.874 (0.731-0.974) after fine tuning. This promising model could change potential organ donors' detection for the better. More studies are however required to improve the model, by adding more types of data, and to validate prospectively the mode before routine clinical usage.

Résumé : Objectif : Identifier les facteurs associés avec le succès d’une intervention multidisciplinaire de prise en charge et de prévention des maladies chroniques dans un contexte de soins de santé de première ligne. Devis : Étude corrélationnelle prédictive d’analyse secondaire des données du projet PR1MaC, un essai randomisé contrôlé analysant les effets d’une intervention intégrant un programme de prise en charge et de prévention Contexte : Huit cliniques de soins de première ligne de la région Saguenay-Lac-Saint-Jean. Participants : un échantillon de 160 patients (52,5% d’hommes) référés par des professionnels de première ligne. L’analyse a porté sur le groupe intervention seulement. Mesure de résultats primaire : Mesure d’amélioration significative dans les huit domaines du «Health Education Impact Questionnaire». Résultat : L’analyse de régression multivariée a démontré qu’être plus jeune, être célibataire et avoir un salaire plus bas a mené à plus d’amélioration au niveau du domaine « Bien-être émotionnel »; avoir de bonnes habitudes alimentaires et cibler moins de facteurs de risque durant l’intervention a mené à plus d’amélioration au niveau du domaine « Approches et attitudes constructives »; être plus jeune, avoir plus de temps de contact avec les professionnels et avoir une concertation des professionnels a mené à plus d’amélioration dans le domaine « Approches et attitudes constructives »; avoir plus de temps de contact avec les professionnels a aussi eu une influence sur l’amélioration du domaine « Engagement positif et actif dans la vie » et avoir un plus grand nombre de professionnels intervenant chez une même personne a démontré plus d’amélioration dans le domaine « Acquisition des techniques et habiletés ». Aucun facteur prédictif n’a pu être identifié pour les domaines « Comportements de santé », « Intégration sociale et soutien » et « Auto-surveillance et discernement ». Seulement les résultats statistiquement significatifs sont présentés (valeur p ≥ 0,05). La petite taille de l'échantillon ainsi que la possibilité d'une perte de signification des résultats après certains ajustements statistiques suggèrent que ces observations devraient faire l'objet d'une validation plus approfondie dans d'autres études. Conclusion : La tentative d’identification des facteurs prédictifs de résultats de cette recherche contribue à la compréhension des mécanismes complexes de l’efficacité et offre des pistes quant à l’optimisation des programmes de prévention et de gestion des maladies chroniques. // Abstract : Context : Research on the factors associated with the successes of chronic disease prevention and management (CDPM) interventions is scarce. Objectives : To identify the factors associated with the successes of an interprofessional CDPM intervention among adult patients in primary healthcare (PHC) settings. Design : Secondary analysis of data from the PR1MaC project; a pragmatic randomized controlled trial looking at the effects of an intervention involving the integration of CDPM services in PHC. Settings : Eight PHC practices in the Saguenay - Lac - Saint - Jean region of Quebec, Canada. Participants : A sample of 160 patients (84 males) referred by PHC providers constituted the sample (mean age 52.66 ± 11.5 years); 98.5% presented two or more chronic conditions analysis focused on the intervention arm sample only. Main and secondary outcome measures : Dichotomic substantive improvement in the eight domains of the Health Education Impact questionnaire (hei Q) measured at baseline and three months later. Results : Multivariate logistic regression analysis showed that being younger, being single and having a lower family income led to a better improvement in the emotional wellbeing domain; having healthy eating habits and less objectives during the intervention led to improvement in the constructive attitudes and approaches domain; being younger, a longer intervention and a consensus of professionals led to improvement in the health services navigation domain; a longer intervention led to improvement in the positive and active engagement in life domain and having more professionals involved led to improvement in the Skills and techniques acquisition domain. No predictive factors were identified for the Health - directed behaviour, Social interaction and support and S elf - monitoring and insight domains. Only significant results are presented here (p - value ≥ 0.05). The small sample and the lost of significance after statistical adjustments suggest that observations should be validated by other studies. Conclusion: In an attempt to make causal inferences in regards to improvement, this research contributes to the understanding of the complex mechanisms of efficiency and provides information about the optimisation of CDPM program delivery.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) touche un garçon sur 3500, contraint à l'usage du fauteuil roulant à l'âge de 10 ans, et entraîne le décès à une vingtaine d'années. Cette maladie demeure incurable, et les pistes thérapeutiques envisagées nécessitent d'être validées en amont, dans les modèles murins, puis au stade pré-clinique, dans les modèles canins.L'un d'eux, le chien GRMD (Golden Retriever Muscular Dystrophy), est le plus largement utilisé, et présente l'intérêt de partager, avec le patient qu'il modélise, de nombreuses similitudes génotypiques et phénotypiques. Les différentes fonctions touchées doivent donc pouvoir faire l'objet de mesures objectives et quantitatives, à l'aide d'outils dédiés. Par ailleurs, une problématique inhérente à l'utilisation de ce modèle est sa grande variabilité sur le plan phénotypique.L'objectif du travail mené ici a été de développer des outils d'évaluation du chien GRMD, afin de mieux connaître et maîtriser cette hétérogénéité clinique.La mesure de force de flexion du tarse a permis de démontrer que la force tétanique maximale pouvait être utilisée comme indice d'évaluation à différents stades de la maladie, sans que le déficit de force musculaire puisse être relié à l'atteinte motrice globale. De plus, la relaxation s'est avérée altérée chez les chiens GRMD, en corrélation avec leur atteinte motrice.La locomotion, évaluée par accélérométrie tri-dimensionnelle, a pu montrer des altérations multiples, mesurées par différentes variables. Certaines variables sont altérées de manière précoce, tandis que d'autres anomalies s'installent durant les premiers mois, traduisant l'aggravation de la fonction locomotrice.La dysfonction respiratoire, évaluée par spirométrie en respiration de Tidal, et cinématique diaphragmatique sur images radioscopiques, a également pu être objectivée par différents indices. Une moindre mobilité diaphragmatique, une rétraction caudale du diaphragme, et un effondrement du débit expiratoire en fin d'expiration, s'installent au cours des premiers mois.Afin de contrôler l'hétérogénéité clinique ainsi mesurée, une recherche de marqueurs prédictifs de l'évolution clinique a été menée. Différents indices histologiques et cliniques ont été évalués sur leur valeur pronostique à un stade précoce. La fréquence des cycles locomoteurs à 2 mois et le défaut de relaxation à 4 mois se sont avérés prédictifs de formes accélérées.Enfin, les différents outils mis en place ont été évalués dans le cadre du suivi d'animaux au cours d'un essai thérapeutique, qui a, de plus, permis de disposer d'une population de référence sous traitement immunosuppresseur. Une amélioration fonctionnelle des animaux traités a pu être démontrée par nombre des indices mesurés.Ces résultats démontrent que les outils développés sont utilisables au cours d'essais pré-cliniques, et permettent, malgré l'hétérogénéité clinique qu'ils mesurent, de démontrer un bénéfice fonctionnel. Plus largement, ces données permettent d'optimiser l'utilisation pré-clinique du modèle GRMD. / Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) affects one boy over 3500 at birth. The affected individuals are wheelchair-bound at about 10 years, and death occurs in the early twenties. DMD remains incurable, and therapeutic strategies need to be validated in murine models, and, subsequently, at the preclinical stage, in canine models.Among the existing canine models, the GRMD (Golden Retriever Muscular Dystrophy) dog is the most widely used. The strong genotypic and phenotypic similarities it shares with DMD patients make this model of great interest. The many affected functions must therefore be reliably measured using dedicated tools, providing objective and quantitative evaluation. Moreover, the wide phenotypic heterogeneity peculiar to this model may compromise its use in preclinical studies.The aim of the present work was to develop evaluation tools for the GRMD dog, in order to better know and handle this clinical variability.The measurement of the contraction force generated by tarsal flexion has shown that the maximal tetanic force could be used as an evaluation index, at different stages of the disease. However, no correlation with the global motor impairment could be found. Conversely, the relaxation has shown to be altered in GRMD dogs, and correlated with the motor impairment.The locomotion was evaluated using three-dimensional accelerometry. This method allowed the measurement of several variables, some of which being early impaired, and some others being altered in a more progressive fashion, reflecting the degradation of the locomotor function.The respiratory impairment has been evaluated by diaphragmatic kinematics using radioscopic acquisitions and by Tidal-breathing spirometry. The diaphragm was shown to be less mobile, and to be caudally displaced. The end-expiration flows were decreased. These abnormalities progressed during the first months.In order to better handle the clinical heterogeneity, some markers able to predict the clinical evolution were looked for. The prognostic value of many histological and clinical indexes at an early stage has been evaluated. The stride frequency at the age of 2 months, as well as the relaxation impairment at the age of 4 months succeeded in predicting severe accelerated forms.Finally, the developed tools have been tested in the context of a clinical follow-up during a therapeutic trial. This trial also aimed to provide a reference-group of GRMD dogs treated with immunosuppressive drugs. Several indexes have demonstrated a clinical improvement of the treated animals.These results show that the developed tools are useable during preclinical trials and allow to quantitatively highlight a functional improvement, despite the clinical heterogeneity. More widely, these data will lead to an optimization of the preclinical use of GRMD dogs.

Objectif: Évaluer l'efficacité du dépistage de l’hypertension gestationnelle par les caractéristiques démographiques maternelles, les biomarqueurs sériques et le Doppler de l'artère utérine au premier et au deuxième trimestre de grossesse. Élaborer des modèles prédictifs de l’hypertension gestationnelle fondées sur ces paramètres. Methods: Il s'agit d'une étude prospective de cohorte incluant 598 femmes nullipares. Le Doppler utérin a été étudié par échographie transabdominale entre 11 +0 à 13 +6 semaines (1er trimestre) et entre 17 +0 à 21 +6 semaines (2e trimestre). Tous les échantillons de sérum pour la mesure de plusieurs biomarqueurs placentaires ont été recueillis au 1er trimestre. Les caractéristiques démographiques maternelles ont été enregistrées en même temps. Des courbes ROC et les valeurs prédictives ont été utilisés pour analyser la puissance prédictive des paramètres ci-dessus. Différentes combinaisons et leurs modèles de régression logistique ont été également analysés. Résultats: Parmi 598 femmes, on a observé 20 pré-éclampsies (3,3%), 7 pré-éclampsies précoces (1,2%), 52 cas d’hypertension gestationnelle (8,7%) , 10 cas d’hypertension gestationnelle avant 37 semaines (1,7%). L’index de pulsatilité des artères utérines au 2e trimestre est le meilleur prédicteur. En analyse de régression logistique multivariée, la meilleure valeur prédictive au 1er et au 2e trimestre a été obtenue pour la prévision de la pré-éclampsie précoce. Le dépistage combiné a montré des résultats nettement meilleurs comparés avec les paramètres maternels ou Doppler seuls. Conclusion: Comme seul marqueur, le Doppler utérin du deuxième trimestre a la meilleure prédictive pour l'hypertension, la naissance prématurée et la restriction de croissance. La combinaison des caractéristiques démographiques maternelles, des biomarqueurs sériques maternels et du Doppler utérin améliore l'efficacité du dépistage, en particulier pour la pré-éclampsie nécessitant un accouchement prématuré. / Objective: To evaluate the screening efficacy of maternal demographic characteristics, serum biomarkers and uterine artery Doppler (uaD) during the first and the second trimester for the hypertensive disorders of pregnancy. To elaborate prediction models of these diseases based on the combination of selected maternal demographic characteristics, maternal serum biomarkers and uaD indexes. Methods: This is a prospective pregnant cohort study of 598 singleton nulliparous consecutive women. UaD investigation was performed by transabdominal sonography between 11+0 and 13+6 weeks, and between 17+0 and 21+6 weeks. All the serum samples for measurement of several placental biomarkers were collected at the first trimester. Maternal demographic characteristics were recorded at the same time. Receiver operating characteristic curves and predictive values were used to analyze the predictive powers of the above parameters. Different combinations and their logistic regression predictive models were analyzed. Results: Among 598 women, 20 developed preeclampsia (3.3%), 7 developed early-onset preeclampsia (1.2%), 52 developed gestational hypertension (8.7%), 10 developed gestational hypertension with delivery before 37 weeks (1.7%). Second trimester uterine artery pulsatility index was the best predictor with statistical significance for all the outcomes. In the multivariable logistic regression analysis, the best predictive value in the first and second trimester was obtained for the prediction of early onset preeclampsia. The combined screening showed significantly better results compared to either maternal parameters or Doppler alone. Conclusion: As a single marker, second trimester Doppler has the highest predictive value for hypertensive disorders, preterm birth and SGA. Combination of the maternal demographic characteristics, maternal serum biomarker and uaD improves the screening efficacy, especially when this necessitates early delivery.