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Les importations de produits agricoles italiens en Allemagne de 1890 à 1925

Robinet de Cléry, Adrien, January 1935 (has links)
Thèse complémentaire--Université de Paris. / "Notice bibliographique": p. [129]-132.
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Land-By-Marked : to økonomiske landskaber i 1400-tallets Slesvig /

Poulsen, Bjørn, January 1988 (has links)
Filosofisk doktorgrad--Det humanistiske Fakultet ved Københavns Universitet--København, 1988. / Résumé en allemand.
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Effet de la présence de produits de fission sur les mécanismes de dissolution de composés modèles à base de dioxyde d'uranium / Effect of the presence of fission products on the dissolution mechanisms of model compounds based of uranium dioxide

Cordara, Théo 27 November 2017 (has links)
L’étape de dissolution des combustibles nucléaires usés, réalisée en milieu nitrique concentré, est complexe notamment du fait de leur complexité chimique et microstructurale à l’issue de leur passage en réacteur. Ainsi, la présence de produits de fission (PF) localisés au sein des différentes phases cristallines constitutives du combustible usé peut en impacter la vitesse de dissolution. Dans ce cadre, trois systèmes représentatifs du matériau combustible initial UO2, de UO2 contenant des PF dissous au sein de la phase fluorine ou formant de précipités métalliques ont été obtenus par conversion de précurseurs préparés par voie humide (oxalate, hydroxyde). Pour chaque système, des pastilles denses et de microstructures proches de celle retrouvée au sein du combustible usé ont été préparées à l’issue d’une étape de mise en forme suivie d’un traitement thermique à haute température.L’étude multiparamétrique de la dissolution (approche macroscopique) conduite dans plusieurs solutions d’acide nitrique et à diverses températures a souligné l’impact important joué par la composition chimique sur la durabilité chimique des échantillons. Ainsi, l’incorporation d’éléments lanthanide a conduit à une augmentation de la vitesse de dissolution par rapport à l’échantillon UO2 de référence, laquelle est demeurée largement inférieure à celle relevée en présence d’éléments platinoïde. Par ailleurs, les effets de l’acidité et de la température du milieu sur la vitesse de dissolution ont été examinés et des modifications significatives dans le mécanisme de dissolution prépondérant ont été suggérées pour des concentrations d’acide nitrique supérieures à 0,5 mol.L-1.Pour les trois systèmes sélectionnés, l’évolution de l’interface solide/solution a également été suivie en cours de dissolution à travers une étude operando, réalisée par Microscopie Electronique à Balayage en mode Environnemental (approche microscopique). En présence d’éléments lanthanide ou à proximité des éléments platinoïde métalliques, ce suivi a démontré l’existence de zones de dissolution préférentielles dont les joints de grains et les jonctions triples. Le couplage des résultats obtenus à travers ces deux approches a permis de fournir des données complémentaires en vue d’une meilleure compréhension des mécanismes de dissolution mis en jeu en présence des différents PF considérés. / The dissolution of spent nuclear fuels, performed in concentrated nitric acid solution, is a complex process due to some chemical and microstructural heterogeneities. As instance, the presence of Fission Products (FP) in various phases constitutive of spent nuclear fuels can affect the chemical durability of the materials. In this context, three systems of interest representing fresh UO2 used as reference material, and UO2 doped with FP products dissolved in the fluorite structure (lanthanide elements) or incorporated as metallic precipitates (platinoids) were prepared by oxalic or hydroxide precipitation. Dense pellets with microstructure representative for spent nuclear fuel were prepared through sintering step at high temperature.The multiparametric study of the dissolution (macroscopic approach) was developed by varying independently several parameters. While incorporation of lanthanide elements induced a significant increase of the normalized dissolution rates, it remained lower compared to that observed for platinoids. Moreover, increase of nitric acid concentration or temperature led to the decrease of the chemical durability of the prepared materials. Additionally, significant modification of the preponderant mechanism of dissolution occurred for nitric acid concentration higher than 0.5 mol.L-1.For the three selected systems, the monitoring of the evolving solid/solution interface (microscopic approach) was performed operando by Environmental Scanning Electron Microscopy. Compared to pure UO2, the presence of FP (lanthanide elements or metallic platinoids) induced preferential dissolution of grain boundaries and triple junctions. Coupling the results obtained from micro- and macroscopic approaches led to complementary data of strong interest in order to improve the understanding of the role of FP during the dissolution of UO2.
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Les actions en réparation en cas de violation des attentes légitimes relatives à l'état du bien vendu / The lawsuits in case of a breach of the legitimate expectations relating to the state of the purchased good

Lamothe, Sophie 23 November 2011 (has links)
Si le droit de la vente apparait comme un droit riche, il est également devenu un droit complexe, voire confus. La question des actions que les victimes– acquéreurs ou tiers – peuvent mettre en œuvre, en cas de violation des attentes légitimes relatives à l’état du bien, se trouve au cœur de cette complexité. La diversité des actions offertes aux victimes semble a priori être un facteur de protection de leurs intérêts et gage d’une réparation efficace. Elle se révèle pourtant très vite source d’insécurité juridique. Soumis à des notions imprécises et a des règles de concours d’actions incertaines, le choix de l’action s’avère délicat. Une réforme s’impose afin de déterminer avec clarté et cohérence l’action à exercer pour obtenir réparation. La transposition de la directive n° 1999/44/ce du 25 mai 1999 était sans doute l’occasion d’une telle réforme. L’opportunité n’a malheureusement pas été saisie. Une nouvelle action en garantie de conformité dont seuls les consommateurs sont bénéficiaires a été consacrée, créant ainsi de nouveaux concours d’actions. Une réorganisation profonde des actions, fondée sur le critère de la nature des dommages, s’avère souhaitable. Pour les dommages subis par la chose, une action en garantie de conformité, sans distinction quant a la cause des désordres ou la qualité de consommateur, est préconisée. Quant aux dommages causés par la chose, la responsabilité du fait des produits défectueux, régime impératif en cas d’atteintes à la sécurité, et la responsabilité du fait personnel devront se coordonner / Sales law appears as a rich law. However, it is also a complex law, verily a confused law. The question of the lawsuits that victims (purchasers or third parties) can file, in case of a breach of the legitimate expectations relating to the state of a good they purchased, is the main issue. The fact that the victims can file many different lawsuits could be interpreted as a good way to protect their interests as well as to obtain an effective compensation for the damage suffered by them. Nevertheless, this diversity leads mostly to legal uncertainty. Indeed, the choice of the right lawsuit appears tricky because it depends on some unspecified notions and confused rules relating to the multiplicity of lawsuits. A reform is also required to define with clarity and coherence which lawsuit has to be filed in order to obtain compensation for damage. The transposition of the directive n° 1999/44/ce of 25 may 1999 was without any doubt the occasion to implement such a reform. Unfortunately, the opportunity was not grabbed. A new lawsuit regarding conformity of goods, which can only be filed by consumers, has been established increasing the risk of multiplicity of lawsuits. It is advisable to carry out a deep reorganisation of the lawsuits based on the criteria of the nature of the damage. Regarding damage to the goods, a lawsuit based on the conformity guarantee, without any distinction linked to the cause of the damage or the status of the consumer, is recommended. Regarding damage due to the goods, the liability for defective products, which is a mandatory liability in case of a breach to the safety, should coordinate with the personal liability
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Compréhension et minimisation de l'encrassement des trains de préchauffe dans le contexte des raffineries / Mitigation of refinery pre-heat train fouling by optimisation of operating conditions and application of heat exchanger technologies

Ratel, Marion 05 February 2013 (has links)
L'encrassement est défini comme la formation d'un dépôt sur les surfaces d'échange des échangeurs thermiques, créant une résistance supplémentaire aux transferts de chaleur dans ces dispositifs. Ces phénomènes, rencontrés dans de nombreux procédés industriels, nuisent aux récupérations d'énergie. Cette étude porte sur l'amélioration de l'efficacité énergétique des raffineries de pétrole par réduction de l'encrassement dans les échangeurs thermiques de train de préchauffe. Deux voies sont étudiées dans ces travaux: l'identification de paramètres opératoires optimums permettant de limiter la formation d'un dépôt encrassant dans les échangeurs actuellement en place en raffinerie et la recherche de technologies d'échangeurs retardant l'encrassement. Une boucle d'essais innovante, permettant de reproduire les niveaux de température, de pression et de débits rencontrés en fin de train de préchauffe, a été construite. Les fluides, i.e. du pétrole brut et du résidu atmosphérique, coupe lourde du pétrole, sont conservés. Deux technologies d'échangeurs sont étudiées au cours de cette thèse: un échangeur tubes et calandre, actuellement la plus rencontrée en raffinerie, et un échangeur à plaques soudées. La première section d'essais, dimensionnée de manière à reproduire les niveaux d'échanges thermiques et les écoulements des échangeurs industriels, joue un rôle de référence et permet une étude paramétrique de l'encrassement. L'efficacité des échangeurs Compabloc sur la réduction de l'encrassement est étudiée via la seconde section d'essais. Enfin, un travail sur l'optimisation des paramètres de modèles d'encrassement existants a été réalisé en vue d'améliorer la précision de leurs prédictions. / Fouling is considered as one of the major unsolved problem in heat exchangers. It generates additional resistances to heat transfer, a decrease of the thermal effectiveness and an increase of pressure drop in industrial units. Those phenomenon, meet on several industrial process, increase the energy consumption with detrimental environmental and economical consequences. Because of complex chemical composition, crude oil fouling mechanisms are not well understood. Also, poor plant data makes analyses of performance of different exchangers in fouling condition limited. An innovative test loop was designed to study hydrocarbon fouling in industrial operating conditions. Test sections were constructed to be representative of industrial heat exchanger technologies. The first technology tested was a shell and tubes heat exchanger, the most common heat exchanger technology in refinery pre-heat train. Experimental results and process data from test bench showed that the test section fouling behavior is similar to an industrial heat exchanger. The fouling test loop was validated by measuring fouling rates close to both literature and industrial values. After this first step of validation, the efficiency of a cross flow plate heat exchanger on reducing fouling in refinery preheat train was tested. In order to improve heat exchanger sizing, fouling models parameters were optimised.
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Analyse de la perception et du comportement d’achat des produits du commerce équitable dans la grande distribution / Analysis of fair trade products perception and purchasing behavior in large-scale distribution

Ratsimandresy, Onja 19 September 2012 (has links)
Les produits du commerce équitable existent depuis les années 60, et ils étaient alors commercialisés uniquement dans les magasins spécialisés. Mais sous l’impulsion de Max Havelaar, l’organisme de labellisation, les produits ont intégré le circuit de la grande distribution, afin de mieux les diffuser et développer les ventes. En France, cette association s’est concrétisée à la fin des années 90. On constate aujourd’hui que, les produits ont acquis plus de visibilité, mais les ventes sont mitigées. Afin de comprendre cette faible adhésion, notre recherche étudie la perception des consommateurs des produits du commerce équitable, et en évalue l’influence sur leur comportement d’achat. La théorie de catégorisation nous a permis de comprendre le processus de formation de la perception fondée sur les connaissances. Le croisement des travaux sur la responsabilité sociale des entreprises et la consommation socialement responsable a posé le cadre conceptuel du commerce équitable et de la consommation des produits. Une étude qualitative exploratoire a permis d’identifier les caractéristiques perçues des produits, et les variables qui influencent le comportement d’achat des consommateurs. Une étude quantitative menée auprès de 426 consommateurs a ensuite permis de valider les hypothèses. Ainsi, les caractéristiques éthiques des produits influencent l’achat des consommateurs, tandis que le caractère coûteux inhibe ce comportement. Ce sont ainsi les consommateurs socialement responsables qui sont les plus enclins à l’achat des produits. / Fair trade products have existed since the 60s, and they were sold only in specialty stores. Spurred by Max Havelaar, the labeling organism, the products have integrated large-scale distribution, in order to better spread them and increase sales. In France, this association has taken place in the late 90s. Nowadays, the products have gained more visibility, but the sales are mitigated. In order to understand this weak consumer acceptance, our research focuses on consumers’ perception of fair trade products, and assesses its influence on their purchasing behavior. Categorization theory allowed us to understand the perception formation process based on knowledge. To set up the conceptual framework of fair trade and the fair trade products consumption, we refer to researches on corporate social responsibility and on socially responsible consumption. An exploratory qualitative study has identified the perceived characteristics of products, and the variables influencing the purchasing behavior. A quantitative study conducted on 426 consumers was then used to validate the hypotheses. Results show that, the ethical characteristics of fair trade products influence the purchase behavior, while the price inhibits it. Thereby, socially responsible consumers are most likely to purchase fair trade products.
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Les insertions de produits et de marques dans le cinéma français contemporain : du filmique au cinématographique / Insertions of Products and Brands in French Contemporary Cinema : from the Cinematic to the Cinematographic

Le Nozach, Delphine 13 October 2010 (has links)
La sphère de la publicité intègre fréquemment celle du cinéma. Des produits et des marques figurent dans les longs-métrages français. Notre recherche interroge ce phénomène incontestable qui, parfois, dérange par la coexistence de ces deux entités. Présentes dans les films depuis la création du cinéma en 1895, les insertions publicitaires filmiques forment un impensé théorique du cinéma. Depuis plus d'un siècle, les réalisateurs mettent en scène des produits et des marques dans leurs films et prouvent ainsi l'intérêt de cette pratique. Au-delà des aspects marketing, commerciaux et économiques de cette technique, nous examinons la place et l'efficience des insertions publicitaires filmiques dans la création cinématographique. À partir de l'analyse d'entretiens menés avec des réalisateurs français et de l'étude de leurs longs-métrages, nous démontrons que les cinéastes pensent et maîtrisent le procédé d'insertions publicitaires filmiques. Signifiants incontestables, les produits et les marques participent à la construction d'un univers diégétique, de personnages filmiques et du récit cinématographique. Nous fondons une typologie des fonctions diégétiques des insertions publicitaires filmiques et nous établissons alors qu'elles sont un trait fondamentalement cinématographique. In fine, nous élaborons une définition originale des insertions de produits et de marques au cinéma. / The world of advertising is often enmeshed with that of the cinema. Products and brands are totally part of French movies basically known as product placement or brand placement. Our thesis examines this phenomenon that cannot be denied, precisely because those two entities are built into each other. Advertisements have been present in films since the creation of motion pictures in 1895 and thus have accidentally merged into shaping the cinema as it is. For more than a century, movie directors have been staging products and brands within their films. They have thus legitimized the practice and its interest. Beyond the marketing, selling and economical aspects of such technique, we examine the role and efficiency of the insertion of advertising into the process of film making. Starting from the analysis of interviews with French directors and a close study of their movies, we demonstrate that movie directors do have this advertising technique in mind and are fully aware of the process they master. One cannot deny that products and brands have a decisive significance; they play a definite part in the construction of the diegetic universe of fiction characters and film narrative. We have established a typology of the diegetic function of in-film advertisings ; it allows us to establish that they are a fundamental cinematographic characteristic. As a conclusion to this study, we have worked out an original definition of what the insertion of products and brands actually means to filmic art.
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Etude expérimentale et numérique de la dégradation d'éléments structurels en béton armé par corrosion sous courant imposé / Experimental and numerical study of corrosion induced degradation of structural reinforced concrete elements under impressed current

Loukil, Olfa 17 October 2017 (has links)
La corrosion des aciers dans le béton armé conduit à la formation de produits de corrosion (PdC) qui, outre les pertes de section, génère des contraintes mécaniques à l’interface acier/béton qui mènent, à terme, à la fissuration du béton. Le diagnostic de ce type de dégradation est souvent difficile et limite l’évaluation de l’aptitude au service de l’ouvrage, la prédiction de l’évolution des dégradations et le choix adapté d’une méthode de réparation. L’objectif de cette étude est de préciser et de quantifier les relations entre les dégradations internes dues à la corrosion de l’armature (formation de PdC et fissuration du béton) et les dégradations externes (fissuration du béton).Un programme expérimental a été défini pour appréhender ces mécanismes de dégradations. La corrosion des armatures des corps d'épreuve en béton armé confectionnés dans le cadre de cette étude a été générée de manière artificielle et accélérée en présence d'ions chlorure sous un courant imposé en considérant trois densités de courant (50,100 et 200 µA/cm²) et différentes durées.Les caractérisations électrochimiques avant et après corrosion accélérée ont permis de démontrer le passage de la corrosion passive à active des armatures dans le béton à l'échelle macroscopique. L'analyse au MEB des PdC créés à l’interface acier/béton (échelle microscopique) a montré une hétérogénéité importante de ces PdC autour de l'armature, en termes de répartition et d'épaisseurs (entre 0 et 1584 µm). Cette hétérogénéité peut s'expliquer par l'évolution des zones anodiques et cathodiques étant donné la dissymétrie géométrique des corps d’épreuve, les conditions de l'essai accéléré qui engendrent des environnements différents (gradients d'humidité, d'ions chlorure et d'oxygène) et la nature du matériau béton (granulats, porosité).La fissuration interne (orientation, ouverture et longueur de fissures) et externe (ouverture maximale de fissure) du béton d’enrobage induite par la formation des PdC a été analysée. Les faciès de fissuration internes sont constitués d’une à cinq fissures réparties en trois groupes. Les premier et second groupes rassemblent les fissures horizontales et les fissures verticales progressant des côtés de plus petit enrobage. Le troisième groupe est formé des fissures obliques situées du côté opposé aux fissures horizontales. Les ouvertures de fissures internes sont comprises entre 0,1 et 0,4 mm et leurs longueurs entre 1 et 3 cm. Les ouvertures de fissures externes maximales, localisées sur les faces du faible enrobage, varient entre 0,1 et 0,7 mm.L’effort maximum appliqué durant les essais d’arrachement diminue en fonction du taux de corrosion, mais ces taux se sont révélés trop faibles pour influencer la loi de l’interface acier/béton. Le mécanisme prépondérant de rupture observé est l’éclatement du béton d’enrobage qui est resté inchangé avec le niveau de corrosion.Un scénario de « cause à effet » entre la corrosion de l’armature et la dégradation mécanique du béton a été proposé en prenant en compte l'ensemble des résultats.A partir des nombreuses données expérimentales acquises, deux modèles ont été élaborés. Un premier modèle a été développé pour expliquer l’initiation et le développement de la corrosion des aciers. Les résultats numériques permettent de déterminer l’instant d’amorçage de la corrosion selon la densité de courant.Une deuxième modélisation qui a pour objectif d’analyser le comportement mécanique du béton armé corrodé a été mise en place. Les résultats ont montré que la seule prise en compte des épaisseurs de PdC (donnée d'entrée expérimentale) n'était pas suffisante pour obtenir un résultat numérique en adéquation avec le faciès de fissuration interne obtenu expérimentalement. Dans une seconde étape, la prise en compte de nouvelles répartitions des épaisseurs des PdC a permis d'améliorer la concordance entre les résultats numériques et expérimentaux / Corrosion of steel in reinforced concrete generates iron oxides which induce tensile stresses at the steel/concrete interface leading to the concrete cover cracking and loss of reinforcing bar cross-section. The evaluation of such pathology remains difficult and consequently limits the assessment of the structure serviceability, the knowledge on the degradation evolution, and the choice of a suitable repair method. The aim of this study is to correlate internal degradations (corrosion products formation and concrete cracking) induced by steel corrosion to external degradations (concrete cracking).The experimental program aims to determine these degradation mechanisms. The accelerated corrosion tests are carried out on reinforced concrete specimens in the presence of chloride ions by applying a constant current using three current densities (50,100 and 200 µA/cm²) during different exposure periods.Electrochemical properties of reinforced concrete specimens are determined before and after the accelerated corrosion tests. The quantitative evaluation of the corrosion products at the steel/concrete interface based on SEM observations (microscopic scale) demonstrates an important heterogeneity in the distribution and thicknesses (between 0 and 1584 µm). This heterogeneity can be explained by the evolution of anodic and cathodic zones due to different factors such as the non symmetric geometry of the specimens, the accelerated corrosion test environment (moisture, chloride ions and oxygen gradients), and the characteristics of concrete (aggregates, porosity).The internal (angular position, width, and length of cracks) and external crack patterns (maximum crack width) induced by the formation of corrosion products are analyzed. One to five internal cracks are identified in the internal crack patterns and they are classified in three groups. The first and second groups contain horizontal and vertical cracks which propagate in the direction of the shortest concrete cover. The third group is constituted of oblique cracks which are located in the opposite side of the horizontal cracks. The widths of the internal cracks range between 0.1 to 0.4 mm and their lengths between 1 to 3 cm. The maximum external crack widths are between 0.1 to 0.7 mm and are located on the shortest cover sides of the specimens.The maximum effort applied during the pull-out tests decreases with increasing levels of corrosion. However, the corrosion levels reach during the tests are too low to affect the steel/concrete interface behavior. The failure mode identified during the testing is concrete splitting failure regardless the corrosion level. A cause/effect scenario is proposed between steel corrosion and the mechanical induced degradation considering all experimental results.Based on experimental results, two models are proposed. The first one is developed to explain corrosion initiation and propagation. This model is able to determine the corrosion initiation time for each current density.The second model analyses the concrete cover mechanical behavior. The numerical results show that taking into account only the thickness of corrosion products (as an experimental input) does not generate a numerical cracking pattern similar to the experimental one. Then, complementary calculations considering a different distribution of the corrosion product’s thicknesses allow enhancing the agreement between experimental and numerical results
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Synthèse totale de l'Amphidinolide N / Total synthesis of Amphidinolide N

Vallerotto, Sara 03 November 2016 (has links)
Les dinoflagellés sont des microorganismes marins (phytoplanctons) qui ont démontrés être source importante de toxines. Une attention particulière a été donnée au genre Amphidinium, qui a la particularité de vivre en symbiose avec des vers plats marins (plathelminthe) présents dans la baie d’Okinawa. L’équipe du professeur Kobayashi a isolé différentes espèces d’Amphidinium et élucidé les structures de ces métabolites secondaires: les amphidinolides. Kobayashi et ses collaborateurs ont ensuite déterminé l’activité cytotoxique de ces molécules. En particulier, nous nous sommes tournés vers la synthèse de l’amphidinolide N car il a montré une puissante activité cytotoxique : CI50= 0.08nM sur cellules L1210 (lymphome), CI50= 0.09 nM sur cellules KB (carcinome). Afin d’obtenir cette molécule, nous avons développé une stratégie convergente basée sur l’assemblage de quatre fragments principaux : C1-C5, C6-C12, C13-C17 et C18-C29. Le fragment C1-C5 a été synthétisé en suivant deux stratégies différentes : la première nous a donné le composé souhaité en six étapes avec un rendement global de 8,4%, la deuxième stratégie a permis d’obtenir ce fragment en sept étapes avec un rendement global de 3,8%. Les deux procédures ont permis la formation de ce synthon en contrôlant la configuration des centres stéréogènes, néanmoins la deuxième stratégie a permis l’obtention d’intermédiaires plus stables. Le synthon C6-C12 a pu être formé au bout de dix étapes avec un rendement global satisfaisant de 9,4%. La chimie développée est robuste et les réactions sont répétables avec des bons rendements. Le fragment C13-C17 a été formé en trois étapes avec un rendement global de 40,6% ; la configuration absolue a été assurée par le produit naturel utilisé au cours de la synthèse. Le dernier fragment, C18-C29, a pu être synthétisé au bout de neuf étapes avec un rendement global de 19,4% à partir de l’acide D-glutamique, produit d’origine naturelle. L’assemblage des fragments C1-C5 et C6-C12 a été réalisé grâce au couplage de Stille. Malgré tout, il faudrait envisager une solution alternative pour l’obtention du fragment C1-C12 à cause de la mauvaise reproductibilité du couplage de Stille. La partie C13-C29 a pu être couplée avec succès grâce à des réactions d’ouverture d’époxydes. D’autres études et essais seraient requis pour coupler les deux macro-fragments (C1-C12 et C13-C29) et terminer ainsi la synthèse totale de l’amphidinolide N. / The dinoflagellates are marine organisms (phytoplancton) that have shown to be a major source of toxins. Special attention was given to gender Amphidinium, which has the particularity of living in symbiosis with marine flatworms present in the bay of Okinawa (Japan). The team of professor Kobayashi has isolated different species of Amphidinium and elucidated the structures of their secondary metabolites: the amphidinolides. Kobayashi and colleagues then determined the cytotoxic activity of these molecules. In particular we decided to synthesize amphidinolide N because of his cytotoxic activity: IC50 = 0.08 nM on L1210 cells (lymphoma), IC50 = 0.09 nM on KB cells (carcinoma). To achieve this molecule we have developed a strategy based on a convergent assembly of four main fragments: C1-C5, C6-C12, C13-C17 and C18-C29. C1-C5 fragment has been synthesized following two different strategies: the first one gave us the desired compound in six steps and with a global yield of 8.4%, the second strategy allowed us to obtain this fragment in seven steps with a global yield of 3.8%. The two procedures gave us the C1-C5 portion controlling the configurations of the stereogenic centres, although the second strategy gave us the possibility to obtain more stables intermediates. C6-C12 fragment has been obtained in ten steps with a good global yield of 9.4%. The chemistry developed is strong; the reactions are repeatable with good results. C13-C17 fragment has been synthesized in three steps with a global yield of 40.6%; the absolute configuration has been assured by the natural compound used as starting material. The last fragment, C18-C29, has been obtained from natutal D-glutamic acid in nine steps, with a global yield of 19.4%. The assembly of C1-C5 fragment and C6-C12 has been realized with Stille’s coupling, although an alternative strategy is needed because of the lack of reproducibility. C13-C29 fragment has been successfully obtained by epoxydes opening reactions. Further studies and trial are needed to couple the two macro-fragments (C1-C12 and C13-C29) and finish the total synthesis of amphidinolide N.
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Evaluation de l’approche métabolomique pour l’étude de la métabolisation et des effets du diclofénac chez la moule méditerranéenne / Metabolomics assessment to study biotransformation and effects of diclofenac on mediterranean mussel Mytilus galloprovincialis

Bonnefille, Bénilde 25 September 2017 (has links)
Le travail de thèse présenté dans ce manuscrit porte sur la caractérisation de l’exposition des organismes aquatiques à un produit pharmaceutique (PP) et sur l’étude des perturbations métaboliques associées. Un PP récemment inclus dans la liste de vigilance de la directive cadre sur l’eau européenne (2015/495/EC), le DCF, et un organisme du milieu marin, Mytilus galloprovincialis, ont été choisis comme modèles de travail. L’approche méthodologique développée est une combinaison de l’analyse ciblée et non-ciblée des métabolites endogènes et exogènes (l’endo- et le xéno-métabolome) présents chez l’organisme d’étude suite à une exposition au DCF. L’évaluation des effets du DCF chez la moule par approche ciblée a été conduite sur la base de son mode d’action connu chez l’Homme : la modulation de la synthèse des prostaglandines (PG). Les PGs sont impliquées dans diverses fonctions, telles que la reproduction et l’osmorégulation chez les organismes aquatiques, et d’autres voies métaboliques sont susceptibles d’être impactées. Les résultats obtenus ont permis de mettre en évidence une sous-modulation de la synthèse de la PGE2 chez les moules exposées au DCF. Par ailleurs, peu d’informations sont disponibles concernant la métabolisation du DCF chez les invertébrés. Pour étudier la biotransformation et les effets du DCF chez la moule, l’application d’une approche non-ciblée nous semblait prometteuse. L’étude du xéno-métabolome m’a permis de mettre en évidence la formation de 13 métabolites, dont 3 de phase I et 10 de phase II. Parmi ces métabolites, 5 sont référencés pour la première fois dans la littérature. Par la suite, l’étude de l’endo-métabolome a permis de révéler la modulation de deux voies métaboliques : le métabolisme de la tyrosine et le métabolisme du tryptophane. Les catécholamines et la sérotonine ressortent comme particulièrement impactées dans ces deux voies métaboliques. Chez la moule, ces métabolites sont impliqués dans des fonctions biologiques importantes : l’osmorégulation et la reproduction et sont en accord avec les études menées chez d’autres organismes aquatiques. Le travail effectué a permis de mettre en évidence que l’application de l’approche métabolomique à des questions environnementales est pertinente et performante pour étudier la biotransformation et les effets non-documentés (différent du mécanisme d’action connu) d’un produit pharmaceutique chez des organismes non-cibles, sans hypothèse a priori. / This PhD thesis describes an investigation of the metabolomic approach performances to characterize the pharmaceuticals environmental exposure and effects in non target organisms. The studied pharmaceutical was diclofenac (DCF), a non-steroidal anti-inflammatory drug recently included in the first watch list of the European Water Framework Directive (2015/495/EC), and the model organism was the Mediterranean mussel Mytilus galloprovincialis. The methodological approach combines target and non-targeted analysis of endogenous and exogenous metabolites in mussel, the endo- and the xeno-metabolome. DCF effects in mussel were investigated considering its known mode of action in human: the prostaglandins (PG) synthesis modulation. In aquatic organisms, PGs are involved in various biological functions, such as reproduction or osmoregulation. This targeted analysis allowed us to determine a PGE2 synthesis disruption with DCF exposure. Otherwise, little information is available about DCF biotransformation in invertebrates. To study DCF biotransformation in mussel, the application of a non-targeted approach seemed promising. This study allows the reveal 13 DCF metabolites formation of which 3 were phase I metabolites and 10 were phase II metabolites. Among them, 5 were described for the first time. Subsequently, the mussel’s endo-metabolome study showed the modulation of two pathways: the tyrosine and the tryptophan metabolism. Inside these pathways, the catecholamines and serotonin appeared as particularly impacted. In mussels, these compounds are involved in important biological functions: the osmoregulation and the reproduction. Such DCF effects are in accordance with those reported in other study conducted on aquatic organisms. The work conducted highlighted the relevance and pertinence of the metabolomic approach as a tool for environmental studies without a priori hypothesis, such as studying the biotransformation and unexpected effects of pharmaceuticals in non-target organisms.

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