OBJETIVO: Determinar o impacto de fatores prognósticos na sobrevida de pacientes com metástases hepáticas ressecadas e originadas de câncer colorretal. CASUISTICA E MÉTODOS: Foram analisados os prontuários de 28 pacientes submetidos a ressecção hepática de metástases de câncer colorretal de Abril /1992 a Setembro /2001. Foram realizadas 38 ressecções (8 pacientes com mais de uma ressecção no mesmo tempo cirúrgico e 2 pacientes submetidos a re-ressecções). Todos haviam sido submetidos previamente à ressecção do tumor primário. Utilizou-se um protocolo de rastreamento de metástases hepáticas que incluiu revisões clinicas trimestrais, ecografia abdominal e dosagem de CEA até completarem-se 5 anos de seguimento e, após, semestralmente. Os fatores prognósticos estudados foram: estágio do tumor primário, tamanho das metástases > 5cm, intervalo entre ressecção do tumor primário e surgimento da metástase <1 ano, CEA>100ng/ml, margens cirúrgicas <1cm e doença metastática extra-hepática. O estudo foi retrospectivo e a análise estatística foi feita através da curva de Kaplan-Meier, do log rank e da regressão de Cox. RESULTADOS: A morbidade foi 39,3% e a mortalidade operatória foi 3,6%.A sobrevida em 5 anos foi de 35%. Os fatores prognósticos independentes adversos foram: intervalo <1 ano entre ressecção do tumor primário e surgimento da metástase (p=0,047 e RR 11,56) e doença metastática extra-hepática (p=0,004 e RR=57,28). CONCLUSÕES: A ressecção hepática de metástases de câncer colorretal é um procedimento seguro com sobrevida em 5 anos acima dos 30%. Foram fatores prognósticos independentes adversos: doença metastática extra-hepática e intervalo<1ano entre ressecção do tumor primário e surgimento da metástase. / Prognostic factors following liver resection for hepatic metastases from colorectal cancer. BACKGROUND: To determine the impact of prognostic factors on survival of patients with metastases from colorectal cancer that underwent liver resection. METHODS: The records of 28 patients that underwent liver resection for metastases from colorectal cancer between April /1992 and September/2001 were retrospectively analized. Thirty-eight resections were performed (more than one resection in eight patients and two patients underwent re-resections). The primary tumor was resected in all the patients. A screening protocol for liver metastases including clinical examinations every three months, abdominal ultrassonography and CEA level until five years of follow-up and after every six months, was applied. The prognostic factors analized regarding the impact on survival were: Dukes C stage of primary tumor, size of metastasis > 5cm, a disease-free interval from primary tumor to metastasis < 1 year, CEA level > 100ng/ml, resection margins < 1cm and extrahepatic disease. The Kaplan-Meier curves, log rank and Cox regression were used for the statistical analysis. RESULTS: Perioperative morbidity and mortality were 39,3% and 3,6% respectively. The 5-year survival rate was 35%. The independent prognostic factors were: disease-free interval from primary tumor to metastasis < 1year (p=0,047; RR=11,56) and extrahepatic metastatic disease (p=0,004; RR=57,28). CONCLUSIONS: The liver resection for metastases from colorectal cancer is a safe procedure with more than 30% 5-year survival .Disease- free interval from primary tumor to metastasis < 1year and extrahepatic disease were independent prognostic factors.

O carcinoma de mama é uma doença altamente prevalente e incidente. Em nosso meio, cerca de metade dos casos são diagnosticados em estádios localmente avançados e/ou disseminados. Nesta situação o índice de sucessos terapêuticos é pequeno. Recentemente vem sendo citado na literatura as células tronco tumorais (CTT) como aquelas responsáveis pelas recorrências tumorais, pois este tipo de células seria capaz de repovoar o hospedeiro com células tumorais de mesma origem. Postula-se também que este tipo de células é resistente ao tratamento quimioterápico. Assim, o prognóstico de uma paciente dependeria diretamente da quantidade de CTT presentes em seu tumor na época do tratamento. As expressões de CD44/CD24, CXCR4 e ABCG2 têm sido relatadas como potenciais marcadores de células tronco no câncer de mama (CTCM). A associação entre a quantidade de CTCMs e a resposta à quimioterapia neoadjuvante (QNA) permanece obscura. Métodos: Foram analisadas prospectivamente a expressão de CD44/CD24, CXCR4 e ABCG2 em 41 pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático (CMLA) submetidas à QNA. O ensaio de mamosferas (Mammocult ®) foi estudado em 25 amostras. Idade média dos pacientes foi de 52,9 ± 10,3 anos. De acordo com o estádio clínico (EC), uma paciente foi classificada como IIa, 5 pacientes foram IIb, 10 foram IIIa, 16 foram IIIb, uma foi IIIc e 8 foram IV. O diâmetro médio do tumor clínico foi de 5,6 ± 3 centímetros. Os receptores de estrógeno (RE), receptores de progesterona (PgR) e HER2 positivos apresentaram as taxas de expressão de 65%, 58% e 46%, respectivamente. A porcentagem mediana de células ESA+/CD44+/CD24-, ESA+/CXCR4 + e ESA+/ABCG2 + foram determinados por citometria de fluxo em tumores frescos amostrados após a digestão do tecido. A relação entre as análises de citometria de fluxo e resposta clínica e patológica à terapia foi analisada. Resultados: A resposta clínica completa (RCC) e resposta patológica completa (PCR) foram observadas em 15 (36%) e 10 (24%) pacientes respectivamente. Não observamos uma associação significativa entre PCR, ER, PgR ou expressão HER2. Observamos uma associação entre o tamanho clínico com percentual de células ESA+/ABCG2+ dentro do tumor (p = 0,0481) e do grau tumoral com a capacidade de formação de esferas (p = 0,0392). Nenhuma correlação entre PCR e a população de células CD44+/CD24- dentro do tumor foi observada. Houve uma correlação positiva entre a expressão de ESA+/ABCG2+ e ESA+/CXCR4+ com o número de formação de mamosferas (p = 0,0007 e p = 0,0497, respectivamente). Esta correlação não foi significativa em comparação com células ESA+/CD44+/CD24-. Conclusões: O percentual de células cancerosas ABCG2+ dentro do tumor e do número de formação mamosferas são fatores preditivos de PCR em pacientes submetidos à QNA para CMLA. ABCG2 é um marcador potencial para CTCMs. Palavras chave: Câncer de mama, Célula tronco tumoral, Quimioterapia neoadjuvante, Taxanos, Fatores prognósticos. / Breast cancer is a disease highly prevalent and incident. In our country, about half of cases are diagnosed in advanced stages locally and / or disseminated. In this situation the therapeutic success rate is small. Recently been reported in the literature cancer stem cells (CSC) as those responsible for tumor recurrence, as this type of cells could repopulate the host cell tumor of the same origin. It is also postulated that this type of cells are resistant to chemotherapy. Thus the prognosis of a patient depend directly on the amount of CSC present in their tumor at the time of treatment. The expressions of CD44/CD24, CXCR4 and ABCG2 have been reported as potential breast cancer stem-like cell (CSLC) markers. The association between the quantity of CSLCs and the response to neoadjuvant chemotherapy (NACT) remains unclear. Methods: We prospectively analyzed the expression of CD44/CD24, CXCR4 and ABCG2 in 41 breast cancer patients with locally advanced or metastatic (CMLA) submitted to NAC. The assay mamosferas (Mammocult ®) was studied in 25 samples. Mean age of patients was 52.9 ± 10.3 years. According to the clinical stage (CS), one patient was classified as IIa, IIb 5 patients, 10 were IIIa, IIIb were 16, 1 and 8 have been IIIc IV. The mean diameter of tumor therapy was 5.6 ± 3 cm. The estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PgR) and HER2 showed positive expression rates of 65%, 58% and 46%, respectively. The median percentage of cells ESA+/CD44+/CD24-, ESA+/CXCR4+ and ESA+/ABCG2+ were determined by flow cytometry in tumors sampled after digestion fresh tissue. The relationship between flow cytometric analysis and clinical and pathological response to therapy was assessed. Results: The complete clinical response (CCR) and pathologic complete response (PCR) was seen in 15 (36%) and 10 (24%) patients, respectively. We did not observe a significant association between CRP, ER, PgR and HER2 expression. An association was observed between the size clinical percentage of cells ESA+/ABCG2+ within the tumor (p = 0.0481) and tumor grade with the ability to form spheres (p = 0.0392). No correlation between PCR and cell population CD44+/CD24-within the tumor was observed. There was a positive correlation between the expression of ESA+/ABCG2+ and ESA+/CXCR4+ with the number of training mamosferas (p = 0.0007 and p = 0.0497, respectivamenete). This correlation was not significant compared with cells ESA+/CD44+/CD24-. Conclusions: The percentage of ABCG2 + cancer cells within the tumor and the number of training mamosferas are predictors of CRP in patients undergoing NAC for CMLA. ABCG2 is a potential marker for CTCMs. Keywords: Breast cancer, stem cell tumor, neoadjuvant chemotherapy, taxanes, Prognostic factors.

There are currently no effective methods for treating and preventing chronic pain. The aim of this thesis was to study prognostic factors for health care utilization, and the long-term outcomes of tailored behavioral medicine treatment for patients with musculoskeletal pain. Another aim was to increase knowledge about physical therapists’ assessment and analysis of patients’ pain conditions and to investigate the potential of subgrouping patients based on prognostic factors. Methods: In Study I, a prospective population-based cohort was followed over 21 years. Data from three measure points were analyzed: 1995 (n=2425), 2007 (n=1582) and 2016 (n=1184). Study II was a 10-year follow-up of randomized controlled trial (n=97), comparing tailored behavioral medicine treatment and exercise-based physical therapy. In Study III, a descriptive and explorative design was applied, using data from video-recordings of 12 physical therapists. In study IV, assignment to three subgroups based on the Örebro Musculoskeletal Pain Screening Questionnaire was validated against reference instruments, and the stability between two points of measurement was investigated in patients (n=40) who were seeking primary health care due to musculoskeletal pain. Results: Chronic pain, female gender and high age predict high health care utilization over 21 years, and a trajectory of stable high health care utilization over the entire period. The differences between groups in favor for tailored behavioral medicine treatment reported at post-treatment and after two years, were not maintained at the 10-year follow-up. A majority of the physical therapists assessed factors for poor prognosis. The analyses were mainly based on biomedical assessments and none of the physical therapists included behavioral factors. Subgroup assignment according to the Örebro Musculoskeletal Pain Screening Questionnaire appears to be valid and stable over time. Conclusion: Prognostic factors such as chronic pain and female gender need to be considered when allocating health care resources and planning treatment to improve long-term outcomes. The treatment should also be tailored based on individual functional behavioral analyses of key behaviors and on patient´s biomedical and psychosocial condition, including strategies for maintenance of behavioral changes. Evidence-based methods for integrating behavioral medicine treatment into physical therapy need to be further evaluated and improved.

Philosophiae Doctor - PhD / The HIV/AIDS pandemic has been a torment to the African developmental agenda, especially the Southern African Development Countries (SADC), for the past two decades. The disease and condition tends to affect the productive age groups. Children have also not been spared from the severe effects associated with the disease. The advent of antiretroviral treatment (ART) has brought a great relief to governments and patients in these regions. More people living with HIV/AIDS have experienced a boost in their survival prospects and hence their contribution to national developmental projects. Survival analysis methods are usually used in biostatistics, epidemiological modelling and clinical research to model time to event data. The most interesting aspect of this analysis comes when survival models are used to determine risk factors for the survival of patients undergoing some treatment or living with a certain disease condition. The purpose of this thesis was to determine prognostic risk factors for patients' survival whilst on ART. The study sought to highlight the risk factors that impact the survival time negatively at different survival time points. The study utilized a sample of paediatric and adult datasets from Namibia and Zimbabwe respectively. The paediatric dataset from Katutura hospital (Namibia) comprised of the adolescents and children on ART, whilst the adult dataset from Bulawayo hospital (Zimbabwe) comprised of those patients on ART in the 15 years and above age categories. All datasets used in this thesis were based on retrospective cohorts followed for some period of time. Different methods to reduce errors in parameter estimation were employed to the datasets. The proportional hazards, Bayesian proportional hazards and the censored quantile regression models were utilized in this study. The results from the proportional hazards model show that most of the variables considered were not signifcant overall. The Bayesian proportional hazards model shows us that all the considered factors had different risk profiles at the different quartiles of the survival times. This highlights that by using the proportional hazards models, we only get a fixed constant effect of the risk factors, yet in reality, the effect of risk factors differs at different survival time points. This picture was strongly highlighted by the censored quantile regression model which indicated that some variables were significant in the early periods of initiation whilst they did not significantly affect survival time at any other points in the survival time distribution. The censored quantile regression models clearly demonstrate that there are significant insights gained on the dynamics of how different prognostic risk factors affect patient survival time across the survival time distribution compared to when we use proportional hazards and Bayesian propotional hazards models. However, the advantages of using the proportional hazards framework, due to the estimation of hazard rates as well as it's application in the competing risk framework are still unassailable. The hazard rate estimation under the censored quantile regression framework is an area that is still under development and the computational aspects are yet to be incorporated into the mainstream statistical softwares. This study concludes that, with the current literature and computational support, using both model frameworks to ascertain the dynamic effects of different prognostic risk factors for survival in people living with HIV/AIDS and on ART would give the researchers more insights. These insights will then help public health policy makers to draft relevant targeted policies aimed at improving these patients' survival time on treatment.

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第23421号 / 医博第4766号 / 新制||医||1053(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 小濱 和貴, 教授 妹尾 浩, 教授 川口 義弥 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) remain a significant cause of morbidity worldwide, with approximately 550,000 new cases diagnosed each year. The main etiological factors include smoking and alcohol consumption. The incidence of non-oropharyngeal HNSCC is gradually decreasing while the incidence of squamous cell oropharyngeal carcinoma (OPSCC) is still on the rise. This increasing incidence can be most likely attributed to an increasing prevalence of human papillomavirus (HPV) infection. From the clinical point of view the most significant fact is that patients with HPV positive OPSCC have better prognosis. HNSCC is linked to an alteration in the immune system. Only a limited number of studies have correlated both the immunological parameters and HPV status with patient prognosis. Therefore, we focused on the research of the immunological profile of patients with HNSCC of viral and non-viral etiology. In our study, 110 patients with HNSCC were enrolled. They were divided into HPV-positive and HPV-negative groups based on the expression of HPV 16 E6 mRNA detected in the tumor tissue. Basic lymphocyte subpopulations (CD3+, CD4+ CD25+ Treg, CD4+ CD25+ FoxP3 Treg, CD4+, CD8+, CD19, and CD3- CD16+ CD56+ cells) were determined by flow cytometry in the peripheral blood (PB). We observed...

Zusammenfassung der Arbeit Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. PROGNOSTISCHE FAKTOREN FÜR VERLETZUNGEN VON JUDOKA IM HOCHLEISTUNGSSPORT eingereicht von: Simon Yacoub angefertigt an/in: Medizinische Fakultät der Universität Leipzig Klinik für Orthopädie, Unfallchirurgie und Plastische Chirurgie betreut von: Prof. Dr. med. habil. Christoph-Eckhard Heyde November 2022 Judo ist die am meisten betriebene Kampfsportart der Welt. Ziel in der japanischen Kampfkunst ist es, den Gegner entweder auf die Matte zu werfen oder ihn im Bodenkampf zur Aufgabe zu zwingen. Der Kampf beginnt immer im Stand. Zuerst versuchen die Judoka ihren favorisierten Griff beim Gegner anzubringen. Ist dies gelungen gibt es eine große Reihe an Techniken, um den Gegner zu Fall zu bringen. Im Boden kann der Gegner mit einer Hebeltechnik auf das Ellenbogengelenk oder eine Würgetechnik am Hals zur Aufgabe gezwungen werden. Auch eine Festhaltetechnik im Boden kann den Kampf beenden. Verletzungen in dieser Sportart sind häufig und haben vor allem im Hochleistungssportbereich die höchste Inzidenz. Die meistbetroffenen Gelenke sind das Knie-, das Schulter- und das Ellenbogengelenk. Der häufigste Verletzungsmechanismus ist eine Wurfaktion durch den gegnerischen Judoka. Die meisten Traumata (60-70%) ereignen sich im Training. In der vorliegenden prospektiven Arbeit wurden vom 31.01.2020 bis 15.06.2022 an acht deutschen Judo-Leistungszentren unter allen dort trainierenden Kaderathleten 105 relevante Traumata detektiert. Es wurden nur Verletzungen erfasst, die zu einem Trainingsausfall von mindestens zwei Tagen geführt haben. Außerdem mussten die Judoka mindestens 18 Jahre alt sein und den Landeskaderstatus erfüllen. Die Erhebung der Daten erfolgte über einen Online-Fragebogen und beinhaltete 22 Fragen. Hierbei wurden allgemein-epidemiologische, sowie verletzungsspezifische Parameter erfasst. Die Studienpopulation ist mit 105 Studienteilnehmern als gering zu betrachten. Allerdings wurde für diese Untersuchung ein sehr spezifisches Patientenklientel, deutsche Judoka im Hochleistungssportbereich, gewählt. Daher ist die Studiengröße für diese spezifische Gruppe mit einer daraus folgenden guten Vergleichbarkeit als aussagekräftig anzusehen. Das Ziel der Arbeit bestand darin, prognostische Faktoren für Verletzungen im Hochleistungssport Judo zu determinieren.   Kein prognostischer Faktor, für das Risiko von Verletzungen im Hochleistungssport im Judo, war das Geschlecht. Die Verteilung von weiblichen beziehungsweise männlichen Judoka mit Trauma war annähernd gleich (weiblich=41,9% vs. männlich=58,1%). Ebenso konnten die Gewichtsklassengruppen keine Prognoserelevanz aufweisen. Hier muss erwähnt sein, dass aus datenschutzrechtlichen Gründen keine Untersuchung einzelner Gewichtsklassen möglich war. Es wurden keine Unterschiede für Verletzungen im Spitzensport Judo detektiert, welche in Abhängigkeit zur Dauer im Hochleistungssportbereich Judo standen. Das Knie-, das Schulter-, sowie das Ellenbogengelenk konnten als prädisponierende Körperregionen für Verletzungen determiniert werden. Die Verletzungsart Bänderriss sticht in der vorliegenden Arbeit hervor und macht 40,0% aller Verletzungen aus. Im Einklang mit der Literatur wurde die vordere Kreuzbandruptur, in der hier präsentierten Untersuchung, als häufigste ärztliche Diagnose herausgearbeitet (7,6% aller Verletzungen). Die Verletzungsmechanismen gegnerische Wurfaktion und eigene Wurfaktion führten insgesamt zu mehr als drei Viertel aller Verletzungen (gegnerische Wurfaktion – 40,0%; eigene Wurfaktion – 38,1%). Die sportartspezifischen Bewegungsabläufe sind im Wesentlichen vorgegeben und lassen sich kaum sinnvoll verändern. Somit stellt der Verletzungsmechanismus keinen gut beeinflussbaren Parameter für das Risiko von Verletzungen dar. Als prognostischer Fakt im Sinne eines erhöhten Risikos für Verletzungen im Hochleistungssportbereich im Judo konnte der Altersgruppenbereich 21 bis 23 Jahre identifiziert werden. Hier ereigneten sich mit 25,7% die meisten Verletzungen der Umfrage. Ebenso als prognostischer Faktor konnte der steigende Trainingsaufwand im Hochleistungsbereich gezeigt werden. Je höher dieser ist, umso mehr Traumata wurden erfasst. Im Training ereigneten sich mit 64,8% die meisten Traumata im Judo. Diese Verteilung ist schon lange so in der Literatur beschrieben und konnte in der hier dargestellten Studie als prognostischer Faktor für Verletzungen im Hochleistungssportbereich im Judo bestätigt werden. 38,9% aller erfassten Traumata aus der vorliegenden Arbeit sind im Anschluss an eine vorangegangene Gewichtsreduktion aufgetreten. Eine Gewichtsreduktion wird in der Kampfsportart Judo regelhaft betrieben. Bis zu 80% der Judoka nehmen in Vorbereitung auf einen Wettkampf ab. Eine Gewichtsreduktion sollte daher als prognostischer Faktor für Verletzungen in Zukunft stärker beachtet werden. Bei Verletzungen von weiblichen Judoka scheint der Menstruationszyklus eine Prognoserelevanz darzustellen. Dort ereigneten sich 36,4% der Traumata während der Menstruation.   Die in dieser Arbeit identifizierten prognostischen Faktoren für Verletzungen können dazu beitragen, die Inzidenz von Traumata im Judo-Spitzensport zukünftig zu senken. In der Sportart Judo gibt es ein großes Potential an der weiterführenden Erfassung von Verletzungen. Es könnten sich folglich daraus neue Präventions-, Therapie-, sowie Rehabilitationskonzepte und angepasste Trainingsinhalte ableiten lassen. Gerade die individuelle Trainingssteuerung (Trainingsintensität, Trainingsinhalte, Gewichtsreduktion) einzelner Judoka könnte erhebliche Verbesserungen in Hinblick auf Entstehungen von Verletzungen liefern. Auf Grundlage der gewonnenen Daten sollten sich nun weitere spezifische Untersuchungen anschließen.  :Inhaltsverzeichnis Bibliografische Beschreibung: I. Abkürzungsverzeichnis IV Abkürzungen IV Glossar VI II. Abbildungsverzeichnis VII III. Tabellen VIII IV. Diagramme IX 1. Einleitung 1 1.1 Exkurs: Judo, der sanfte Weg – Definition und Historik 1 1.2 Judo im Hochleistungssportbereich 4 1.3 Definition von Verletzung und Krankheit 6 1.4 Verletzungen im Judo 7 1.5 Traumamechanismen 8 1.5.1 Trauma durch eigene Kampf- oder Wurfaktion 9 1.5.2 Trauma durch gegnerische Kampf- oder Wurfaktion 13 1.5.3 Trauma durch eine Bodenkampfaktion 16 1.5.4 Trauma ohne jegliche Fremdeinwirkung 17 1.6 Bedeutung eines verletzungsbedingten Ausfalls im Judo 18 1.7 Epidemiologie 20 1.8 Funktionelle Anatomie von bevorzugt verletzten Körperregionen, sowie deren häufigste Traumata 22 1.8.1 Funktionelle Anatomie des Schultergelenkes 23 1.8.2 Traumata des Schultergelenkes 25 1.8.3 Funktionelle Anatomie des Kniegelenkes 27 1.8.4 Traumata des Kniegelenkes 29 2. Die Corona-Pandemie 2019 32 2.1 SARS-CoV-2 – Die Pandemie 2019 32 2.2 SARS-CoV-2 und der Sport 34 3. Ziel der Arbeit 36 4. Material und Methoden 38 4.1 Methoden 38 4.2 Rekrutierung der einzuschließenden Judoka 38 4.3 Datenschutz/Einwilligungserklärung 39 4.4 Ethikantrag 39 4.5 Umfragebogen 40 4.6 Erfassung anamnestischer Daten 41 4.6.1 Epidemiologische Daten 41 4.6.2 Ernährungsgewohnheiten und Nikotinkonsum 41 4.6.3 Judoaktivität 41 4.6.4 Operationen vor der Verletzung 41 4.6.5 Gewichtsreduktion 42 4.6.6 Verletzung 42 4.6.7 Trainingsausfall/Therapie 43 4.7 Ausschluss aus der statistischen Erhebung 43 4.8 Statistische Analyse 43 5. Ergebnisse 44 5.1 Deskriptive Analyse 44 5.1.1 Geschlechtsspezifische Verteilung 45 5.1.2 Altersverteilung 46 5.1.3 Betroffene Körperregionen 47 5.1.4 Trainingsaufwand pro Woche 48 5.1.5 Verletzungsart (VA) 49 5.1.6 Ärztliche Diagnose (ÄD) anhand ICD-10-Codes 50 5.1.7 Verletzungsmechanismus 51 5.1.8 Gewichtsklassengruppen (GKG) 52 5.1.9 Dauer, wie lange Judo im Allgemeinen und im Hochleistungssportbereich (HLSPB) betrieben wird 53 5.1.10 Verletzungen im Training 55 5.1.11 Gewichtsreduktion vor Verletzung 56 5.1.12 Menstruation während der Verletzung 57 5.2 Datenkorrelation zur Analyse von prognostischen Faktoren für Verletzungen im Hochleistungssport Judo 58 5.2.1 Zusammenhang zwischen Lokalisation der Verletzung und dem Geschlecht 58 5.2.2 Zusammenhang zwischen Lokalisation der Verletzung und der Gewichtsklassengruppe 60 5.3 Gegenüberstellende Analyse – Auffälligkeiten des Studienkollektivs 62 5.3.1 Verletzungsart 62 5.3.1.1 Verletzungsart im Vergleich zu den Gewichtsklassengruppen 62 5.3.1.2 Verletzungsart im Vergleich zur Gewichtsreduktion (GR) 64 5.3.1.3 Verletzungsart im Vergleich zur Dauer wie lange Judo betrieben wurde 65 5.3.1.4 Verletzungsart im Vergleich zur Dauer, wie lange Judo im Hochleistungssportbereich betrieben wurde 66 5.3.1.5 Verletzungsart im Vergleich zum wöchentlichen Trainingsumfang 67 5.3.1.6 Verletzungsart im Vergleich zum Trainingsausfall 68 5.3.1.7 Verletzungsart im Vergleich zum Geschlecht 69 5.3.1.8 Verletzungsart im Vergleich zum therapeutischen Vorgehen 71 6. Diskussion 72 7. Zusammenfassung der Arbeit 90 8. Quellenverzeichnis 95 8.1 Literaturverzeichnis 95 8.2 Verzeichnis der Internetlinks 111 9. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 114 10. Erklärung über die Vorbehaltlichkeit der Verfahrenseröffnung zur Verleihung des Titels Dr. med. 115 11. Lebenslauf 116 12. Danksagung 119 13. Anlagen 120 13.1 Waiver EK 120 13.2 Datenschutzerklärung 121 13.3 Tabellen Umfragebogen 124

Die Entwicklung der neuen Systemtherapien führte in den letzten Jahren zu einer bedeutenden Verbesserung des Langzeitüberlebens bei Patienten mit metastasiertem Melanom. Die verschiedenen Therapieoptionen mit ihren entsprechenden jeweiligen Toxizitäten sowie die Unterschiede im Therapieansprechen auf die differenten Therapieformen machen es erforderlich, anhand von prädiktiven Faktoren und Biomarkern Therapieentscheidungen zu treffen, um individuell die beste Therapie für den Patienten auszuwählen. Die Tumorwachstumskinetik wird dabei immer wieder als relevanter Faktor genannt. Ihr genauer Einfluss sowie die genaue Definition einer schnellen Tumorkinetik ist jedoch bis heute nicht klar definiert. Diese Arbeit soll dazu beitragen, die prognostische Wertigkeit der Metastasenwachstumsrate (MGR) als prädiktiven Marker vor dem Start einer Systemtherapie zu untersuchen. Konkret soll die Hypothese geprüft werden, ob eine schnelle MGR vor Therapiebeginn einen negativen Einfluss auf das Therapieansprechen sowie das klinische Outcome hat. Vor diesem Hintergrund wurde retrospektiv ein Patientenkollektiv von insgesamt 115 Patienten, aufgeteilt in drei Kohorten (Monotherapie mit PD-1-Antikörpern: n = 33, Kombinationstherapie mit PD-1- und CTLA-4-Antikörpern: n = 34, zielgerichtete Therapie mit BRAF- +/- MEK-Inhibitoren: n = 48), untersucht. Die Erhebung der Dresdner Daten war dabei Teil eines Verbundprojekts mit 12 teilnehmenden Kliniken, sodass zusätzlich zur Dresdner Auswertung für die Monotherapie aus PD-1-Antikörpern auch eine multizentrische Gesamtanalyse der Daten stattfinden konnte. Für die Datenerhebung wurden alle Patienten in Betracht gezogen, die seit Zulassung der einzelnen Therapieformen aufgrund eines kutanen, uvealen, mucosalen oder okkulten Melanoms im Stadium IIIB oder höher am Universitätsklinikum Dresden mit einer entsprechenden Systemtherapie behandelt wurden und eine messbare Metastasierung (CT/MRT/PET-CT) im Baseline-Staging sowie einem Pre-Baseline-Staging aufwiesen. Bei fehlenden Follow-Up-Daten sowie einer adjuvanten Therapiesituation wurden die Patienten aus der Datenerhebung ausgeschlossen. Die MGR wurde für den Zeitraum zwischen Pre-Baseline-Staging und dem Baseline-Staging bestimmt. Mittels Kaplan-Meier-Überlebenskurven sowie univariater und multivariater Cox-Regression wurde der prognostische Einfluss der MGR analysiert. Die Untersuchung des Einflusses der MGR auf das Therapieansprechen erfolgte mithilfe des Fisher-Tests und des Mann-Whitney-U-Tests. In der Dresdner Studie war eine hohe MGR (>3,9 mm/Monat) mit einem signifikant schlechteren progressionsfreien Überleben (PFS) für Patienten unter einer zielgerichteten Therapie verbunden. Zusätzlich zeigten diese Patienten ein signifikant schlechteres Ansprechen auf die Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren, im Vergleich zu Patienten, die eine MGR < 3,9 mm/Monat aufwiesen. Für das Gesamtüberleben (OS) zeigte sich trotz geringer Fallzahl sowohl in der Kohorte der zielgerichteten Therapie als auch in der Kohorte der kombinierten Immuntherapie mit Ipilimumab und Nivolumab ein Trend zu einem kürzeren OS, wenn eine hohe MGR vorlag. Dieser Trend konnte für die kombinierte Immuntherapie zusätzlich auch für das PFS festgestellt werden. Für die PD-1-Antikörper-Monotherapie konnte anhand der Dresdner Daten kein signifikanter Unterschied für das OS und PFS zwischen Patienten mit niedriger und hoher MGR festgestellt werden. In der Gesamtbetrachtung stellt die MGR einen prognostischen Marker für Patienten unter einer zielgerichteten Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren sowie in Zusammenschau mit den Ergebnissen der Gesamtstudie auch für Patienten unter einer PD-1-Antikörper-Monotherapie dar. Zusätzlich ergaben sich innerhalb dieser Arbeit Hinweise darauf, dass dies auch für die Immunkombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab zutrifft. Um die prognostische Wertigkeit der MGR für die unterschiedlichen Systemtherapien gleichermaßen beurteilen zu können, sind weitere Untersuchungen an größeren Patientenkollektiven notwendig. / The development of new system therapies has resulted in an important improvement in the long term survival of patients with a metastatic melanoma. Different therapy options with their respective individual toxicity, as well as differences in the reactions to different forms of therapy, require therapeutic decisions on the basis of predictive factors and bio markers in order to choose individually the best therapy for the patient. Tumor growth kinetics is often considered to be a relevant factor. Its specific influence as well as the exact definition of fast tumor kinetics has, however, not yet been clearly defined. This paper is supposed to support the examination of the prognostic value of the metastatic growth rate (MGR) as a predictive marker before a system therapy is introduced. The hypothesis that a fast MGR before a therapy begins has a negative influence on the therapy response and the clinical outcome has to be examined. On the basis of this hypothesis a patient collective of 115 patients in total, divided into three cohorts (mono therapy with PD-1-antibodies: n=33, combination therapy of PD-1- and CTLA-4-antibodies: n=34, target-orientated therapy with BRAF- t/- MEK inhibitors: n=48) was examined retrospectively. The collection of the Dresden data was part of a cooperative project of 12 participating clinics resulting in a multi-centric overall analysis of the data in addition to the Dresden evaluation of the mono therapy of PD1-antibodies. For the collection of the data those patients were considered who had been treated at Dresden university hospital since the approval of their individual form of therapy with a respective system therapy because of a cutaneous, uveal, mucosal or occult melanoma stage IIIB or higher and who showed a measurable metastasis (CT/MRT/PET-CT) in baseline staging as well as in pre-baseline staging. Patients without any follow-up data and an adjuvant therapy were excluded from the collection of data. The MGR was fixed for the timespan between pre-baseline staging and baseline staging. The prognostic influence of the MGR was analysed by means of the Kaplan-Meier-survival curve as well as univariate and multivariate cox regression. The study of the influence of MGR on the therapy response was based on the Fisher-Tests and the Mann-Whitney-U-Tests. The Dresden study showed the correlation between a high MGR (>3,9 mm/month) and a significantly worse progression free survival (PFS) for patients having a target-orientated therapy. Additionally, those patients showed a significantly weaker reaction to the therapy with BRAF - and MEK-inhibitors in comparison to patients who had an MGR < 3,9mm/month. Considering the overall survival (OS) of those with a fast MGR a trend to a shorter OS could be established, in spite of low case numbers in the cohort of the target-orientated therapy as well as in the cohort of the combined immune therapy with Ipilimumab and Nivolumab. This trend could be found for the combined immune therapy as well as for the PFS. Referring to the anti-PD1- mono therapy no significant difference could be found for the OS and the PFS between patients with faster and slower MGR. In the overall view the MGR proves to be a prognostic marker for patients having a target-orientated therapy with BRAF- and MEK-inhibitors and, also looking at the results of the overall study, for patients having a PD-1- antibody mono therapy. Additionally, this study revealed a significant indication that this also applies to the immune combination therapy of Ipilimumab and Nivolumab. Further studies with larger collectives of patients are necessary to be able to likewise judge the different prognostic valency of the MGR for the different system therapies.

The incidence of cutaneous malignant melanoma (CMM) is steadily increasing. Most of the patients have thin CMM with a good prognosis and a 5-year survival of about 90%. The prognosis is highly related to tumour thickness and clinical stage at diagnosis. Effective systemic treatment for patients with metastatic disease has only recently been available. This thesis aims to increase knowledge of trends in tumour thickness, prognostic factors, socioeconomic differences and medical costs in patients with CMM. The population-based Swedish melanoma register is the main source of data in all papers in the thesis. Papers I-III include patients from all of Sweden while paper IV is delimited to the County of Östergötland. Cox regression and logistic regression are the main multivariable methods used. Paper IV is focused on stage-specific costs of CMM by comparing direct healthcare costs to a general population. For men, there has been a shift over time towards thinner tumours at diagnosis accompanied by an improved survival. Women are still diagnosed with considerably thinner tumours and they experience a better survival than men. Tumour ulceration, tumour thickness and Clark’s level of invasion all showed significant independent long-term prognostic information in T1 CMMs. By combining these factors, three distinct prognostic subgroups were identified. Lower level of education was associated with reduced CMM-specific survival, which may at least partially be attributed to a more advanced stage at diagnosis. The direct healthcare costs for CMM patients were significantly higher than for the general population, independent of clinical stage. CMM patients diagnosed in clinical stage III-IV were associated with particularly high costs. Even though the survival among Swedish patients with CMM is among the highest in the world and still seems to improve, the results of this thesis emphasise the need of improved early detection strategies. This may be of particular concern in men, older women, and groups with a low level of education. The results also imply that the costs for the management of CMM patients may be reduced if early detection efforts are successful and lead to a more favourable stage distribution. The finding of a better risk stratification of thin CMMs may help to improve the management of this large patient group.

Le muscle strié squelettique est un tissu richement vascularisé. Au delà de l'apport en oxygène et en nutriments, de nouvelles fonctions des vaisseaux ont été récemment identifiées, par le biais des interactions établies entre les cellules du vaisseau (cellules endothéliales) et les cellules du muscle, en particulier les cellules souches musculaires (cellules satellites). Celles-ci interagissent étroitement avec les cellules endothéliales pour leur expansion et leur différenciation, puis avec les cellules péri-endothéliales pour leur auto-renouvellement et leur retour à la quiescence. Les vaisseaux participent ainsi au contrôle de l’homéostasie du muscle squelettique. Grâce à ces interactions, les cellules vasculaires jouent donc un rôle central dans le remodelage tissulaire après un phénomène destructif, survenant par exemple au cours d’un trauma ou d’une myopathie. Pour étudier, les mécanismes de la plasticité vasculaire au cours du remodelage tissulaire, deux situations paradigmatiques de muscle en régénération chez l’enfant : la dermatomyosite juvénile (DMJ) et la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) ont été étudiées. Il existe, dans ces deux pathologies une souffrance musculaire associée à des cycles de nécrose/régénération. Elles se différencient par leur plasticité vasculaire et par leur évolution. En effet, la DMJ, la myopathie inflammatoire la plus fréquente de l’enfant est caractérisée par une vasculopathie avec perte en capillaires. L’évolution peut être favorable avec restitution ad integrum du muscle. La DMD est une myopathie génétique conduisant à une dégradation progressive de la force musculaire associée à une néovascularisation compensatrice. Le volet clinique/histologique incluant une analyse multiparamétrique des critères évolutifs cliniques et de réponse thérapeutique couplée à une réévaluation des données histologiques de la DMJ (analyse morphométrique des muscles DMJ) a permis de montrer qu’il existait des sous groupes phénotypiques homogènes de sévérité différente dans la DMJ. Le degré de sévérité clinique est relié à la gravité de la vasculopathie musculaire Par ailleurs, des marqueurs cliniques et histologiques simples permettant de repérer au diagnostic les patients nécessitant une escalade thérapeutique rapide (CMAS>34, atteinte gastrointestinale, fibrose endomysiale musculaire au diagnostic) ont été identifiés. Le volet cellulaire a permis l’identification in vitro des interactions cellulaires spécifiques et différentielles des myoblastes issues de patients DMD et DMJ sur les cellules endothéliales normales par l’analyse de leur rôle sur la prolifération, migration et différenciation des cellules vasculaires. Dans la DMD, les myoblastes entrainent une réponse angiogénique importante mais non efficace (néovascularisation anarchique). Dans la DMJ, les myoblastes participent efficacement à la reconstruction vasculaire notamment via la sécrétion de facteurs proangiogéniques. Ces résultats ont été renforcés par analyse transcriptomique effectuée à partir de cellules endothéliales et satellites isolées de muscles de patients confirmant le rôle central de la vasculopathie associée à un contexte inflammatoire spécifique lié à l’interféron dans la physiopathologie de la DMJ et montrant dans la DMD une dérégulation de l’homéostasie normale des interactions vaisseau-muscle avec mise en jeu d’un remodelage tissulaire non efficace. Ces données permettent d'identifier de nouvelles fonctions des cellules vasculaires dans le remodelage du muscle strié squelettique au cours des pathologies musculaires de l'enfant, et devraient ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques. / Skeletal muscle is highly vascularised. Beyond oxygen and nutriment supply, new functions for vessels have been recently identified, through the interactions that vessel cells (endothelial cells) establish with muscle cells, particularly with muscle stem cells (satellite cells). These latter closely interact with endothelial cells for their expansion and their differentiation, then with periendothelial cells for their self-renewal and return to quiescence. During skeletal muscle regeneration endothelial cells reciprocally interact with myogenic cells by direct contact or by releasing soluble factors to promote both myogenesis and angiogenesis processes. Skeletal muscle regeneration typically occurs as a result of a trauma or disease, such as congenital or myopathies. To better understand the role of vessel plasticity in tissue remodeling, we took advantage of two muscular disorders that could be considered as paradigmatic situations of regenerating skeletal muscle in the child: Juvenile Dermatomyositis (JDM), the most frequent inflammatory myopathy and Duchenne Muscular Dystrophy (DMD), the most common type of muscular dystrophy. Although these two muscular disorders share, at the tissue level, similar mechanisms of necrosis-inflammation, they differ regarding the vessel domain. In JDM patients, microvascular changes consist in a destruction of endothelial cells assessed by focal capillary loss. This capillary bed destruction is transient. The tissue remodeling is efficient and muscle may progressively recover its function. By contrast, in DMD, despite an increase of vessels density in an attempt to improve the muscle perfusion, the muscle function progressively alters with age. We identified clinical and pathological markers of severity and predictive factors for poor clinical outcome in JDM by computing a comprehensive initial and follow-up clinical data set with deltoid muscle biopsy alterations controlled by age-based analysis of the deltoid muscle capillarization. We demonstrated that JDM can be divided into two distinctive clinical subgroups. The severe clinical presentation and outcome are linked to vasculopathy. Furthermore, a set of simple predictors (CMAS<34, gastrointestinal involvement, muscle endomysial fibrosis at disease onset) allow early recognition of patients needing rapid therapeutic escalation with more potent drugs. We studied in vitro the specific cell interactions between myogenic cells issued from JDM and DMD patients and normal endothelial cells to explore whether myogenic cells participate to the vessel remodeling observed in the two pathologies. We demonstrated that MPCs possessed angiogenic properties depending on the pathological environment. In DMD, MPCs promoted the development of establishment of an anarchic, although strong, EC stimulation, leading to the formation of weakly functional vessels. In JDM, MPCs enhanced the vessel reconstruction via the secretion of proangiogenic factors. This functional analysis was supported by the transcriptomic analysis consistent with a central vasculopathy in JDM including a strong and specific response to an inflammatory environment. On the contrary, DMD cells presented an unbalanced homeostasis with deregulation of several processes including muscle and vessel development with attempts to recover neuromuscular system by MPCs. To summarize, our data should allow the definition of new functions of vessel cells in skeletal muscle remodelling during muscle pathologies of the child that will open the way to explore new therapeutic options and to gain further insights in the pathogenesis of these diseases.