CXCR4, récepteur de la chimiokine SDF-1 (stromal cell-derived factor 1) joue un rôle capital dans l’hématopoïèse normale mais aussi dans la biologie de la cellule leucémique. Ce récepteur est exprimé à la surface des blastes et participe à « l’ancrage » de la cellule souche leucémique (CSL) au sein de la niche médullaire. Les interactions de la CSL avec le micro-environnement sont source de signaux de survie et de résistance à l’apoptose. La première partie de ce travail correspond à deux analyses en cytométrie en flux de l’expression de CXCR4 et de molécules d’adhérence sur des échantillons diagnostiques de LAM (leucémie aiguë myéloïde). Ce travail confirme la valeur pronostique péjorative de l’expression de CXCR4 et propose un modèle de stratification pronostique des patients, en fonction de leur phénotype d’adhérence. La deuxième partie s’intéresse à l’identification de potentielles cibles thérapeutiques dans un modèle de LAL à chromosome Philadelphie, pathologie au pronostic sombre malgré les progrès thérapeutiques liés aux ITK (inhibiteurs de tyrosine kinase). L’inhibition de CXCR4 par l’AMD3100 permet de potentialiser l’efficacité de l’aracytine et du dasatinib dans un modèle de co-culture stromale avec la lignée SUPB15. Une deuxième piste de ciblage thérapeutique de la LAL Phi+ est l’inhibition de la protéine chaperone HSP90. Une expression forte de HSP90 (dans les LAL Phi+ par rapport aux LAL Phi-) s’associe à une plus grande cytotoxicité du 17-AAG. En conclusion, CXCR4 est un récepteur clé de la cellule leucémique. L’étude de son niveau d’expression permet des stratifications pronostiques des patients et son blocage en fait une cible thérapeutique prometteuse / CXCR4, receptor of the chemokine SDF-1 (stromal cell-derived factor 1) plays a major role in the normal hematopoiesis but also in the biology of the leukaemic cell. This receptor is expressed on the surface of blasts and is a key molecule in "the anchoring" of the leukaemic stem cell (LSC) within the bone marrow niche. The interactions of the LSC with the bone marrow microenvironment promote survival signals and drug resistance. The first part of this work consists of two flow cytometry analyses of CXCR4 and adhesion molecules expression in patients with AML (acute myeloid leukaemia) at diagnosis. The results confirm that CXCR4 expression is associated with poor prognosis and this work proposes to stratify patients, according to their adhesive phenotype, in order to establish risk-adapted strategies. The second part deals with the identification of potential therapeutic targets in a model of ALL with chromosome Philadelphia. Despite therapeutic improvements with the ITK (tyrosine kinase inhibitors) era, long term survival remains poor. The inhibition of CXCR4 by the AMD3100 enhances the sensitivity of SUPB15 cell line to cytarabine and dasatinib therapy in a model of stromal co-culture. A second way of therapeutic targeting of the ALL Phi + is the inhibition of the heat-shock protein HSP90. High percentage of HSP90-positive cells (in Ph+ ALL samples) is associated with high sensitivity to 17-AAG. In conclusion, CXCR4 appears as a key receptor of the leukaemic cell. The analysis of its level of expression allows prognostic stratifications and its blockade represents a promising therapeutic target

Afin de modéliser l'évolution de l’infection par le chikungunya (CHIK), son impact, et les facteurs pronostiques de chronicité, nous avons travaillé en trois parties. L'impact à long terme de l’épidémie de CHIK en 2005-2006 à la Réunion a été estimé en calculant la proportion de patients en phase chronique au cours du temps et la charge globale de morbidité du CHIK par la méthode des années de vie ajustées sur l'invalidité (méthode DALY de l’OMS, qui prend en compte les années de vie perdues en raison de la mortalité prématurée et des années de vie vécues avec une incapacité). Ainsi entre 51,2 et 65,3% des patients étaient estimés symptomatiques après 1 an et 0% à15,2% après 5 ans. Le total d’années de vie en bonne santé perdues à la Réunion a été estimé à 65-73/1000 personnes, 55,5% des pertes concernant la population active (les 20 à 60 ans), et 86% étant dues à la persistance de rhumatismes post-CHIK (phase chronique). Les facteurs pronostiques de la persistance de rhumatismes et de l’altération de la qualité de vie (QdV) à long terme (30 mois) ont été étudiés dans une cohorte des gendarmes dont 25% étaient infectés (CHIK+). Etre CHIK+, avoir des comorbidités et un moral déprimé pendant la phase aiguë étaient prédictifs de la persistance d’arthrite comme d’arthralgies. De plus, la présence d’arthralgies ou arthrite à six mois était très prédictive de la persistance des mêmes rhumatismes à 30 mois. / To model the evolution of chikungunya virus (CHIK) infection, its impact and the prognostic factors of post-CHIK rheumatism and quality of life, we worked in three parts. The long-term impact of the 2005-2006 CHIK outbreaks in Reunion Island was estimated by calculating the proportion of chronic patients over time and the global burden of CHIK using the Disability Adjusted Life Years (DALY) method. This method sums the years of life lost due to premature mortality and the years lived with disability. Between 51.2 and 65.3% of patients were estimated chronic after 1 year and 0%-15.2% after 5 years. The global disease burden of CHIK was estimated 65-73 DALYs/1000 persons, 55.5% concerning the active population (20-60 years old), and 86% due to persistence of post-CHIK rheumatisms. Prognostic factors of the long-term (30 months) rheumatisms and impaired quality of life (QoL) were studied in a cohort of French army policemen (25% CHIK infected: CHIK+). Being CHIK+, suffering of comorbidity and having depressed mood during the acute stage were predictive for both persistent arthritis and arthralgias at 30 months. In addition, suffering of either arthralgias or arthritis at six months was predictive of the same symptoms at 30 months. Determinants of impaired QoL were CHIK infection and comorbidity, in addition to older age, work-stoppage during the acute infection and arthritis at 6 months for the QoL physical component, and depressed mood at 6 months for the mental health component.Association between the severity of initial CHIK-stages and recovery were studied using multiple correspondence analysis (MCA).

Avec environ 49 000 nouvelles femmes touchées chaque année, le cancer du sein est le plus répandu des cancers féminins. Le dépistage du cancer du sein, ainsi que l'amélioration des traitements ont fait diminuer la mortalité mais il reste encore le plus meurtrier des cancers féminins en France. Le cancer du sein étant une maladie hétérogène, individualiser les traitements des patientes est désormais l'un des objectifs premiers des praticiens. C'est autour de cet objectif commun que se sont articulés les 2 projets de ce travail de thèse. D'une part, pour l'étude clinique, j'ai établi une base de données sur la stratégie néoadjuvante des cancers du sein opérables, regroupant 318 patientes traitées à l'institut Jean Godinot. Cette base nous permet de comparer nos résultats à ceux de la littérature, de mettre en avant l'intérêt de la chimiothérapie néoadjuvante pour déterminer de nouveaux facteurs pronostics, et de valider l'évaluation des résidus tumoraux dans le sein et les ganglions par l'index RDBN. D'autre part, l'étude expérimentale nous a permis d'améliorer nos connaissances sur les mécanismes moléculaires d'échappement tumoral. Nous avons ainsi démontré le rôle pro-tumoral de l'IL-17A mais aussi de l'IL-17E, ces deux cytokines pouvant être présentes dans le microenvironnement tumoral, et mis en évidence leur implication dans la dérégulation du cycle cellulaire à travers la génération des LMW-E et l'acquisition d'un mécanisme de chimiorésistance. / With around 49 000 new affected women each year, breast cancer is the most common of feminine cancers. Breast cancer screening, and treatments improvements make mortality decreased but it stays the most murderous of feminine cancers in France.Breast cancer being a heterogeneous disease, individualizing patients' treatments is now one of first goals of practitioner. It is around of this common aim that my 2 thesis projects are turned on.On the one side, for clinical study, I designed a database on the neoadjuvant strategy of operable breast cancers, assembling 318 patients treated at Jean Godinot institute. This database allow us to compare our results with literature ones, to highlight the interest of neoadjuvant chemotherapy to determine new prognostic factors, and to validate evaluation of residual disease in breast and nodes by RDBN index.On the other side experimental study allowed us to improve our knowledge on molecular mechanisms of tumor escape. We demonstrated pro-tumoral role of IL-17A but also of IL-17E, these two cytokines can be presents in tumoral microenvironment, and evidenced their implication in cell cycle dysregulation through generation of LMW-E and acquisition of chemoristance mechanisms.

Avec la révolution récente de la génomique et la médecine stratifiée, le développement de signatures moléculaires devient de plus en plus important pour prédire le pronostic (biomarqueurs pronostiques) ou l’effet d’un traitement (biomarqueurs prédictifs) de chaque patient. Cependant, la grande quantité d’information disponible rend la découverte de faux positifs de plus en plus fréquente dans la recherche biomédicale. La présence de données de grande dimension (nombre de biomarqueurs ≫ taille d’échantillon) soulève de nombreux défis statistiques tels que la non-identifiabilité des modèles, l’instabilité des biomarqueurs sélectionnés ou encore la multiplicité des tests.L’objectif de cette thèse a été de proposer et d’évaluer des méthodes statistiques pour l’identification de ces biomarqueurs et l’élaboration d’une prédiction individuelle des probabilités de survie pour des nouveaux patients à partir d’un modèle de régression de Cox. Pour l’identification de biomarqueurs en présence de données de grande dimension, la régression pénalisée lasso est très largement utilisée. Dans le cas de biomarqueurs pronostiques, une extension empirique de cette pénalisation a été proposée permettant d’être plus restrictif sur le choix du paramètre λ dans le but de sélectionner moins de faux positifs. Pour les biomarqueurs prédictifs, l’intérêt s’est porté sur les interactions entre le traitement et les biomarqueurs dans le contexte d’un essai clinique randomisé. Douze approches permettant de les identifier ont été évaluées telles que le lasso (standard, adaptatif, groupé ou encore ridge+lasso), le boosting, la réduction de dimension des effets propres et un modèle implémentant les effets pronostiques par bras. Enfin, à partir d’un modèle de prédiction pénalisé, différentes stratégies ont été évaluées pour obtenir une prédiction individuelle pour un nouveau patient accompagnée d’un intervalle de confiance, tout en évitant un éventuel surapprentissage du modèle. La performance des approches ont été évaluées au travers d’études de simulation proposant des scénarios nuls et alternatifs. Ces méthodes ont également été illustrées sur différents jeux de données, contenant des données d’expression de gènes dans le cancer du sein. / With the recent revolution in genomics and in stratified medicine, the development of molecular signatures is becoming more and more important for predicting the prognosis (prognostic biomarkers) and the treatment effect (predictive biomarkers) of each patient. However, the large quantity of information has rendered false positives more and more frequent in biomedical research. The high-dimensional space (i.e. number of biomarkers ≫ sample size) leads to several statistical challenges such as the identifiability of the models, the instability of the selected coefficients or the multiple testing issue.The aim of this thesis was to propose and evaluate statistical methods for the identification of these biomarkers and the individual predicted survival probability for new patients, in the context of the Cox regression model. For variable selection in a high-dimensional setting, the lasso penalty is commonly used. In the prognostic setting, an empirical extension of the lasso penalty has been proposed to be more stringent on the estimation of the tuning parameter λ in order to select less false positives. In the predictive setting, focus has been given to the biomarker-by-treatment interactions in the setting of a randomized clinical trial. Twelve approaches have been proposed for selecting these interactions such as lasso (standard, adaptive, grouped or ridge+lasso), boosting, dimension reduction of the main effects and a model incorporating arm-specific biomarker effects. Finally, several strategies were studied to obtain an individual survival prediction with a corresponding confidence interval for a future patient from a penalized regression model, while limiting the potential overfit.The performance of the approaches was evaluated through simulation studies combining null and alternative scenarios. The methods were also illustrated in several data sets containing gene expression data in breast cancer.

Malgré des années de recherches sur la douleur et les incapacités chroniques, peu de conclusions claires émergent quant aux facteurs de risque les plus pertinents. La majorité des auteurs s’entendent toutefois sur un fait, les troubles musculo-squelettiques et l’adaptation à leurs nombreuses conséquences est un processus complexe, multidimensionnel et déterminé par l’interaction de facteurs biopsychosociaux. Deux articles sont présentés avec comme objectifs généraux d’identifier les déterminants importants de l’ajustement à un trouble musculo-squelettique. Le premier article consiste en une recension des écrits systématique visant à résumer tous les facteurs pronostiques biopsychosociaux de l’ajustement multidimensionnel aux troubles musculo-squelettiques et examinant leur pertinence à déterminer ces divers indicateurs d’ajustement, principalement la participation au travail, les limitations fonctionnelles, la douleur, la qualité de la vie, la détresse psychologique et la rechute. Les 105 études prospectives recensées et correspondant aux critères d’inclusion et d’exclusion ont été analysés et chaque association significative a été résumée. Par la suite, 68 études qui ont inclus des facteurs sociodémographiques, biologiques, psychologiques et sociaux ont été analysées séparément. Leur qualité méthodologique a été évaluée, un niveau d’évidence a par la suite été établi pour chaque association entre les facteurs de risque et les diverses variables de résultats. Les divergences dans ces associations entre les différentes phases de chronicité ont également été identifiées. Un niveau d’évidence élevée a été découvert concernant le rôle des attentes de rétablissement, certaines pratiques de gestion intégrées de l’incapacité, les stratégies d’adaptation (coping), la somatisation, la comorbidité, la durée de l’épisode symptomatique et un niveau modéré d’évidence a été découvert pour les comportements de douleur. Lorsque vient le temps de prédire les divers indicateurs d’ajustement de sujets souffrant de troubles musculo-squelettiques, chacun tend à être associé à des facteurs de risque différents. Peu de différences ont été relevées lorsque les phases de chronicité ont été prises en compte. Ces résultats confirment la nature biopsychosociale de l’ajustement aux troubles musculo-squelettiques bien que les facteurs psychosociaux semblent être prédominants. Le second article est une étude prospective avec un suivi de 2 et 8 mois. Elle a été menée auprès de 62 travailleurs accidentés, principalement en phase de chronicité et prestataires d’indemnités de revenu de la CSST (Commission en Santé et Sécurité du Travail du Québec). L’objectif de cette étude était d’identifier les déterminants de l’engagement actif dans un processus de retour a travail par opposition à l’incapacité chronique, tout en adoptant une approche biopsychosociale. Cet objectif a été poursuivi en faisant l’étude, d’une part, de la pertinence de facteurs de risque ayant déjà fait l’objet d’études mais pour lesquelles aucun consensus n’est atteint quant à leur utilité prédictive et d’autre part, de certains facteurs de risque négligés, voire, même omis de ce domaine de recherche. Suite à des analyses multivariées, le genre, les attentes de rétablissement en terme de capacité à retourner au travail et l’importance du travail ont été identifiés comme des déterminants de l’incapacité chronique liée au travail. Après 8 mois, l’âge, la consolidation médicale, les symptômes traumatiques, le support au travail et l’importance du travail ont été également identifiés comme des déterminants d’incapacité chronique liée au travail. Ces résultats démontrent l’importance d’aborder l’étude de l’incapacité chronique et de la réinsertion professionnelle selon une perspective multidimensionnelle. Ces résultats corroborent également les conclusions de notre recension des écrits, puisque les facteurs psychosociaux ont été identifiés comme étant des déterminants importants dans cette étude. / Despite years of research on chronic pain and disability, there is yet little consensus on a core set of risk factors. One thing that most agree on, is the fact that musculoskeletal disorders and the adjustment to its consequences is a complex, multidimensional process determined by biopsychosocial factors interacting with one another. Two articles are presented with the overall goal of identifying significant determinants of adjustment to musculoskeletal disorders. The first article is a systematic literature review that aimed at reviewing all pertinent biopsychosocial prognostic factors of adjustment to musculoskeletal disorders and assessed their relevance in predicting multidimensional outcomes, namely work participation, functional disability, pain, quality of life, psychological distress and recurrence. The 105 prospective studies identified and fitting the inclusion and exclusion criteria were analyzed and all significant associations were summarized. Then, 68 studies that included sociodemoraphic and biopsychosocial risk factors were separately analysed for their methodological quality, level of evidence (LOE) was established for each association between risk factors and outcome variables and existing differences were highlighted between phases of chronicity. Strong evidence was found for recovery expectations, coping, somatization, comorbidity, duration of episode, disability management and moderate evidence was found for pain behaviours. When it comes to predicting different outcomes reflecting the adjustment process of subjects with musculoskeletal disorders, each tends to have a different set of predictors. Few significant differences were found according to phases of chronicity. These results support the biopsychosocial nature of the adjustment to musculoskeletal disorders with a predominance of psychosocial determinants. The second article is a prospective study with follow-ups at 2 and 8 months and was conducted on a sample of 62 mostly chronic occupationally injured workers receiving compensation benefits from the CSST (Quebec Workers’ Compensation Board). The study aimed to identify determinants of active involvement in a return to work process while adopting a biopsychosocial approach. It did so by investigating the pertinence of previously studied risk factors but for which no consensus yet exists, but also by investigating the pertinence of previously neglected or even omitted risk factors. After multivariate analysis, gender, work recovery expectations and importance of work were predictive of work outcomes at 2 months. After 8 months, age, medical consolidation, trauma symptoms, work support and importance of work predicted work outcomes. The results show the importance of approaching chronic work disability from a multidimensional perspective, although corroborating our literature review’s findings that psychosocial variables appear to be more significant predictors in this study.

Les ribosomes sont responsables de la traduction des ARNm en protéines. Des modifications de la composition des ribosomes altèrent son activité de traduction et favorisent la tumorigenèse. L’identification des altérations de composition des ribosomes dans les cancers du sein pourrait être un nouveau mécanisme de tumorigenèse mammaire et ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. En effet, les cancers du sein restent la première cause de mortalité liés aux cancers chez la femme et leur hétérogénéité induit un problème thérapeutique important. Dans ce contexte, les altérations de composition des ribosomes dans les cancers du sein ont été abordées dans des cohortes humaines et dans des modèles cellulaires de l’EMT (Transition Epithélio-Mésenchymateuse), un processus impliqué dans la tumorigenèse mammaire. Ces travaux ont permis d’identifier : i) deux facteurs impliqués dans la biogenèse des ribosomes, FBL (fibrillarine) et NCL (nucléoline) dont les variations d’expression sont associées à un mauvais pronostic chez les patientes ; et ii) des variations de composition du ribosome et de son activité traductionnelle dans l’EMT. L’ensemble de ces résultats soutient l’existence d’altérations de composition des ribosomes dans les cancers du sein / Ribosomes are responsible of translating mRNAs to proteins. Alterations of ribosome composition modify its translation activity and favour tumourigenesis. Identification of ribosomes composition alterations in breast cancers might correspond to a new mechanism responsible of mammary tumourigenesis and might open up novel therapeutic approaches. Indeed breast cancers represent the first cause of women mortality due to cancers and their heterogeneity induces an important therapeutic problem.In this context, alterations of ribosomes composition were determined in human cohorts and in EMT (Epithelial to Mesenchymal Transition) cellular models, the EMT being a process involved in mammary tumourigenesis. This studies identify : (i) two factors involved in ribosome biogenesis, FBL (fibrillarin) and NCL (nucleolin) whose expression variations are associated with poor prognosis in patients and (ii) variations of ribosome composition and its translational activity in EMT. Altogether, this data support the presence of ribosomes composition alterations in breast cancers

Le cancer de la vessie représente un vrai problème de santé publique, avec une surveillance et suivi clinique à long terme en raison de l’importance des fréquences de récidives. La chimiothérapie reste souvent inefficace. L’objectif de cette thèse est donc la recherche de marqueurs sérologiques et moléculaires à valeur pronostique dans le cancer de la vessie qui peuvent servir à prédire la maladie. D’abord, nous avons étudié trois facteurs de transcriptions des lymphocytes T activées qui sont T-bet, GATA-3 et Bcl-6. Nous avons montré une surexpression de T-bet chez les malades à stade invasif et de haut grade, cependant, la surexpression de GATA-3 et Bcl-6 a été corrélée au stade superficiel et de bas grade. La survie a été corrélée avec le groupe des malades sans histoires de récidive ou progression et avec la surexpression de Bcl-6 et GATA-3. Cependant les malades qui expriment fortement T-bet répondent mieux au BCG. Ensuite, nous avons visé la détection de FasL et TRAIL solubles dans le sérum des malades atteints du cancer vésicale. Nous avons montré une surexpression de sFasL et sTRAIL chez les malades à stade superficiel et de bas grade. Le rôle anti-tumoral de ces cytokines a été confirmé sur deux lignées du cancer de la vessie montrant que le traitement avec le sérum riche en sFasL ou en sTRAIL diminue la viabilité cellulaire in vitro. A la fin de cette thèse, nous avons testé l’activation p-Akt dans la tumeur vésicale. Nous avons montré une surexpression de p-Akt au sein des tumeurs comparées au tissu sain adjacent, et au sein des malades à stade invasif et de haut grade. Akt semble être un marqueur de progression tumorale dans le cancer de la vessie. / Bladder cancer is the first most common urogenital cancer in men in Tunisia, with a high recurrence rate. Patients with muscle-invasive disease develop metastasis. The need for expensive continuous surveillance. In this thesis we try to search some candidate biomarkers. Their use for cancer staging and personalization of therapy at the time of diagnosis in order to identify a better treatment could improve patient care. The aim of this first part of our study was to investigate the clinical significance of three immune cell-related transcription factors, T-bet, GATA-3 and Bcl-6 in Tunisian patients with bladder cancer. We found that T-bet level was significantly higher in invasive carcinoma with high- grade. However, T-bet is predictive of response to BCG. On the contrary, the expression of GATA-3 and Bcl-6 was significantly higher in non-invasive carcinoma with low grade. We furthermore studied the effect of activation of soluble FasL and TRAIL molecule in bladder cancer. We demonstrate that the mean serum level of sFasL was higher in patients than in normal donors. sFasL was only higher than in sera of healthy donors where patients had superficial stage and low- and medium-grade cancer. sTRAIL was significantly lower in sera from patients with invasive and high-grade bladder carcinoma than in controls. Finally, we demonstrate that p-Akt levels in patients with invasive carcinoma and high-grade bladder cancer were significantly elevated compared to patients with non-invasive and low grade bladder cancer. Altogether, our results suggest that Akt activation can provide useful prognostic information.

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme et malgré une baisse de la mortalité ces dernières années, attribuable à une détection précoce et une meilleure prise en charge, il reste la première cause de mortalité par cancer et demeure donc un problème majeur de santé publique. La mortalité par cancer du sein s’avère être plus élevée dans le cas des cancers dits agressifs ou de mauvais pronostic tels que le cancer du sein de la femme jeune et le cancer du sein triple négatif (CSTN). Mes travaux de thèse portent sur ces deux types de cancer du sein avec comme objectifs l’étude des conséquences de la ménopause chimio-induite (MCI) chez les femmes jeunes atteintes d’un cancer du sein non métastatique d’une part et l’analyse des facteurs pronostiques de la rechute du cancer du sein triple négatif d’autre part. Le premier axe de ma thèse concerne l’étude clinique MENOCOR dont le but est d’évaluer chez les femmes jeunes atteintes d’un cancer du sein non métastatique l’impact de la MCI sur la qualité de vie (QdV). L’incidence de la MCI et l’étude des variations hormonales font également partie des objectifs secondaires. Dans le cadre de cette thèse, l’analyse intermédiaire, prévue dans le protocole, a été réalisée sur 59 patientes avec un recul de 18 mois post-chimiothérapie. Ces premiers résultats ont tendance à montrer une altération de la QdV évaluée par le QLQ-BR23 chez les patientes ménopausées vs les non ménopausées (p=0.17). A ce stade de l’essai, le QLQ-BR23 semble donc être plus adapté que le QLQ-C30 pour évaluer la QdV dans le contexte de cette étude. Nous avons également observé une prédiction possible de la MCI par le dosage de l’AMH initial et l’âge des patientes. Ainsi, ces résultats doivent être comparés à ceux de l’analyse finale et nous supposons qu’avec une puissance plus importante (effectif total prévu de 240 patientes et suivi de 30 mois post-traitement) les résultats concernant la QdV pourraient être significatifs.Le deuxième axe de ma thèse a consisté à la création d’une base de données sur le CSTN. Cette étude rétrospective s’inscrit dans la continuité des travaux réalisés au Centre Jean PERRIN et a pour but d’évaluer la dynamique et les facteurs prédictifs de la rechute du CSTN. Les analyses ont montré que l’atteinte ganglionnaire, la présence d’emboles et la taille tumorale sont les principaux facteurs pronostiques de la rechute. Les résultats présentés dans cette thèse confirment également l’hétérogénéité des CSTN avec l’existence d’une disparité des réponses à la CTNA (allant de la réponse complète à la chimiorésistance) et d’une diversité des rechutes (précoces (< 1 an), standards (1 à 5 ans) et tardives (> 5 ans)) soulignant la nécessité de poursuivre la recherche de nouveaux biomarqueurs pouvant prédire la réponse ou encore permettant de prévenir les rechutes afin d’améliorer la prise en charge des patientes. En conclusion, ces résultats permettent d’ouvrir de nombreuses perspectives de recherches. Nous prévoyons de comparer les résultats finaux de l’étude MENOCOR à ceux de l’analyse intermédiaire présentés dans cette thèse. A l’issu de l’essai, nous espérons avoir une meilleure compréhension de la MCI, de son impact sur la QdV et du rôle de l’AMH dans la prédiction de la ménopause. Concernant le CSTN, il est prévu de mener une autre étude rétrospective sur une cohorte plus large, avec cette fois-ci, l’analyse des paramètres hématologiques. En fonction des résultats, une étude prospective pourra être mise en place afin d’étudier le rôle du microenvironnement tumoral ainsi que des paramètres hématologiques et génétiques dans la rechute des CSTN. / Breast cancer is the most common cancer among women and despite a decline in mortality in recent years, due to early detection and better treatment management, it remains a major public health issue. Breast cancer mortality has been found to be higher in the case of aggressive or poor prognostic cancers such as breast cancer in young women and the triple negative subtype of breast cancer (TNBC).This PhD focuses on these two types of breast cancer and aims to study the consequences of chemotherapy-induced menopause (CIM) in young women with non metastatic breast cancer and evaluate the prognostic factors of TNBC relapse. One of the aspect of my PhD is based on the clinical study MENOCOR. The main objective of this study is to evaluate the impact of CIM on the quality of life (QoL) of young women with non metastatic breast cancer. The incidence of CIM and the study of hormonal variations are also a part of the secondary objectives. As a part of this PhD work, the interim analysis planned in the study protocol was conducted on 59 patients with a follow-up of 18 months post-chemotherapy. These first results tend to show a QoL decrease, evaluted by the QLQ-BR23, in menopausal women vs non menopausal women (p=0.17). At this stage of the trial, the QLQ-BR23 seems to be more appropriate than the QLQ-C30 to evaluate QoL. We also underline the possible prediction of CIM by the inital AMH level and age. Thus, these results should be compared to the final analysis and we expect that with a greater power (240 patients and a follow-up of 30 months post-chemotherapy) the QoL results will reach significance.The second axis consists of a database on TNBC. This retrospective study follows the work carried out in Jean PERRIN Cancer Center and aims to evaluate dynamics and pronostic factors of TNBC relapse. The analysis showed that the main pronostic factors are the node metastasis, the presence of emboli and the tumor size. The variability of response to chemotherapy (pCR to chemoresistance) and the diversity of relapses (early relapse (<1 year), standard relapse (1 to 5 years) and late relpase (> 5 years)) confirmed the heterogeneity of TNBC highlighting the need to continue the research of new biomarkers. In conclusion, these results open up many research perspectives. We plan to compare the final results of the MENOCOR study with those of the interim analysis presented in this PhD work. At the end of the study, we expect to have a better knowledge of CIM, its impact on QoL and the role of AMH in predicting menopause. Regarding the TNBC, it is planned to conduct another larger retrospective study focused in hematologic parameters evaluating the role of hematologic and genetic parameters. Depending on the results, a prospective study could be promoted in order to evaluate the role of tumoral micro-environment, and hematologic and genetic parameters in TNBC relapse.

Le cancer du sein est actuellement dans les pays occidentaux le premier cancer chez la femme, en termes d'incidence et de mortalité (taux standardisés de 101,5 et 17.7 pour 100 000 personnes années en 2005 respectivement). De très nombreux facteurs de risque et facteurs pronostiques sont déjà connus et étudiés, plusieurs axes de recherche sont développés sur toutes les étapes de la maladie, mais l'influence des facteurs socio-économiques et géographiques, aux niveaux individuel et environnemental n'avait pas encore été étudiée en France sur le cancer du sein.L'objectif général de ce travail était d'explorer cette influence par différents moyens afin d'en tirer des connaissances et une application pratique dans la prévention du cancer du sein, qu'elle soit primaire, secondaire ou tertiaire.Dans notre première étude nous avons montré que les femmes d'un niveau socio-éducatif faible étaient moins à même d'avoir bénéficié d'au moins une mammographie dans les 6 ans ou d'au moins un suivi gynécologique dans les 3 ans précédant leur diagnostic de cancer du sein. Egalement elles ont un stade de diagnostic plus avancé que les femmes de niveau socio-éducatif plus élevé. Ces variables sont ensuite retrouvées comme facteurs pronostiques péjoratifs de la survie. Dans notre seconde étude nous avons montré que l'accès à un chirurgien spécialisé dans les interventions du cancer du sein, gage d'une meilleure survie, était influencé par le niveau socio-économique du lieu de résidence de la patiente, ainsi que par son éloignement géographique par rapport aux centres de traitement de référence du cancer, où travaillent les chirurgiens spécialisés. Dans notre troisième étude nous avons montré qu'à l'inverse de nombre de cancers, l'incidence du cancer du sein était plus élevée dans les zones socio-économiquement plus favorisées, et ce quelle que soit la classe d'âge de la patiente, phénomène pour lequel nous n'avons pas vraiment d'explication, surtout pour les femmes les plus jeunes. Enfin dans notre quatrième étude actuellement en cours, nous avons pour objectif d'étudier au niveau individuel, conjointement avec le nouvel indice de défavorisation européen adapté à la France, en quoi le degré de richesse économique et sociale et la proximité des services médicaux des patientes atteintes de cancer du sein joue sur le stade de la tumeur, l'accès et les modalités de traitement, et la survie.

Malgré des années de recherches sur la douleur et les incapacités chroniques, peu de conclusions claires émergent quant aux facteurs de risque les plus pertinents. La majorité des auteurs s’entendent toutefois sur un fait, les troubles musculo-squelettiques et l’adaptation à leurs nombreuses conséquences est un processus complexe, multidimensionnel et déterminé par l’interaction de facteurs biopsychosociaux. Deux articles sont présentés avec comme objectifs généraux d’identifier les déterminants importants de l’ajustement à un trouble musculo-squelettique. Le premier article consiste en une recension des écrits systématique visant à résumer tous les facteurs pronostiques biopsychosociaux de l’ajustement multidimensionnel aux troubles musculo-squelettiques et examinant leur pertinence à déterminer ces divers indicateurs d’ajustement, principalement la participation au travail, les limitations fonctionnelles, la douleur, la qualité de la vie, la détresse psychologique et la rechute. Les 105 études prospectives recensées et correspondant aux critères d’inclusion et d’exclusion ont été analysés et chaque association significative a été résumée. Par la suite, 68 études qui ont inclus des facteurs sociodémographiques, biologiques, psychologiques et sociaux ont été analysées séparément. Leur qualité méthodologique a été évaluée, un niveau d’évidence a par la suite été établi pour chaque association entre les facteurs de risque et les diverses variables de résultats. Les divergences dans ces associations entre les différentes phases de chronicité ont également été identifiées. Un niveau d’évidence élevée a été découvert concernant le rôle des attentes de rétablissement, certaines pratiques de gestion intégrées de l’incapacité, les stratégies d’adaptation (coping), la somatisation, la comorbidité, la durée de l’épisode symptomatique et un niveau modéré d’évidence a été découvert pour les comportements de douleur. Lorsque vient le temps de prédire les divers indicateurs d’ajustement de sujets souffrant de troubles musculo-squelettiques, chacun tend à être associé à des facteurs de risque différents. Peu de différences ont été relevées lorsque les phases de chronicité ont été prises en compte. Ces résultats confirment la nature biopsychosociale de l’ajustement aux troubles musculo-squelettiques bien que les facteurs psychosociaux semblent être prédominants. Le second article est une étude prospective avec un suivi de 2 et 8 mois. Elle a été menée auprès de 62 travailleurs accidentés, principalement en phase de chronicité et prestataires d’indemnités de revenu de la CSST (Commission en Santé et Sécurité du Travail du Québec). L’objectif de cette étude était d’identifier les déterminants de l’engagement actif dans un processus de retour a travail par opposition à l’incapacité chronique, tout en adoptant une approche biopsychosociale. Cet objectif a été poursuivi en faisant l’étude, d’une part, de la pertinence de facteurs de risque ayant déjà fait l’objet d’études mais pour lesquelles aucun consensus n’est atteint quant à leur utilité prédictive et d’autre part, de certains facteurs de risque négligés, voire, même omis de ce domaine de recherche. Suite à des analyses multivariées, le genre, les attentes de rétablissement en terme de capacité à retourner au travail et l’importance du travail ont été identifiés comme des déterminants de l’incapacité chronique liée au travail. Après 8 mois, l’âge, la consolidation médicale, les symptômes traumatiques, le support au travail et l’importance du travail ont été également identifiés comme des déterminants d’incapacité chronique liée au travail. Ces résultats démontrent l’importance d’aborder l’étude de l’incapacité chronique et de la réinsertion professionnelle selon une perspective multidimensionnelle. Ces résultats corroborent également les conclusions de notre recension des écrits, puisque les facteurs psychosociaux ont été identifiés comme étant des déterminants importants dans cette étude. / Despite years of research on chronic pain and disability, there is yet little consensus on a core set of risk factors. One thing that most agree on, is the fact that musculoskeletal disorders and the adjustment to its consequences is a complex, multidimensional process determined by biopsychosocial factors interacting with one another. Two articles are presented with the overall goal of identifying significant determinants of adjustment to musculoskeletal disorders. The first article is a systematic literature review that aimed at reviewing all pertinent biopsychosocial prognostic factors of adjustment to musculoskeletal disorders and assessed their relevance in predicting multidimensional outcomes, namely work participation, functional disability, pain, quality of life, psychological distress and recurrence. The 105 prospective studies identified and fitting the inclusion and exclusion criteria were analyzed and all significant associations were summarized. Then, 68 studies that included sociodemoraphic and biopsychosocial risk factors were separately analysed for their methodological quality, level of evidence (LOE) was established for each association between risk factors and outcome variables and existing differences were highlighted between phases of chronicity. Strong evidence was found for recovery expectations, coping, somatization, comorbidity, duration of episode, disability management and moderate evidence was found for pain behaviours. When it comes to predicting different outcomes reflecting the adjustment process of subjects with musculoskeletal disorders, each tends to have a different set of predictors. Few significant differences were found according to phases of chronicity. These results support the biopsychosocial nature of the adjustment to musculoskeletal disorders with a predominance of psychosocial determinants. The second article is a prospective study with follow-ups at 2 and 8 months and was conducted on a sample of 62 mostly chronic occupationally injured workers receiving compensation benefits from the CSST (Quebec Workers’ Compensation Board). The study aimed to identify determinants of active involvement in a return to work process while adopting a biopsychosocial approach. It did so by investigating the pertinence of previously studied risk factors but for which no consensus yet exists, but also by investigating the pertinence of previously neglected or even omitted risk factors. After multivariate analysis, gender, work recovery expectations and importance of work were predictive of work outcomes at 2 months. After 8 months, age, medical consolidation, trauma symptoms, work support and importance of work predicted work outcomes. The results show the importance of approaching chronic work disability from a multidimensional perspective, although corroborating our literature review’s findings that psychosocial variables appear to be more significant predictors in this study.