O câncer de próstata é a neoplasia mais incidente entre os homens brasileiros. Atualmente, grande parte destes tumores é confinada à próstata no momento do diagnóstico. No entanto, muitos tumores clinicamente classificados como localizados não o são de fato, levando a indicações terapêuticas curativas não efetivas. Por outro lado, muitos pacientes com câncer sem significância clínica são tratados desnecessariamente em função da limitação prognóstica do estadiamento clínicos (pré-tratamento) de pacientes com diagnóstico histológico de adenocarcinoma de próstata localizado (estágios I e II), em coorte hospitalar composta por pacientes tratados no Instituto Nacional de Câncer, Rio de Janeiro, matriculados entre 1990 a 1999. As funções de sobrevida foram calculadas empregando-se o estimados de Kaplan-Meier tomando-se como início a data do diagnóstico histológico e como eventos os óbitos cuja causa básica foi o câncer de próstata. Para avaliação dos fatores prognósticos clínicos foram calculadas as hazard ratios (HR), com intervalos de confiança de 95%, seguindo-se o modelo de riscos proporcionais de Cox. Foram analisadas como fatores prognósticos independentes as variáveis: idade, cor, grau de instrução, data do primeiro tratamento, grau de diferenciação celular d o tumor primário biopsiado (Gleason), estadiamento clínico e PSA total pré-tratamento. O pressuposto dos riscos proporcionais foi avaliado pela análise dos resíduos de Schoenfeld e a influência de valores aberrantes pelos resíduos martingale e escore. Foram selecionados 258 pacientes pelos critérios de elegibilidade do estudo, dos quais 46 foram a óbito durante o período de seguimento. A sobrevida global foi de 88% em 5 anos e de 71% em 10 anos. Idade maior que 80 anos, classificação de Gleason maior que 6, PSA maior que 40ng/ml, estádio B2 e cor branca foram marcadores independentes de pior prognóstico. Fatores prognósticos clássicos na literatura foram úteis na estimativa do prognóstico nesta coorte hospitalar. Os resultados mostram que para pacientes diagnosticados em fases iniciais, os fatores sócio-econômico analisados, não influenciaram o prognóstico. Outros estudos devem ser conduzidos no país para investigar as diferenças no prognóstico em relação à etnia. / Prostate cancer is the most incident malignant neoplasia among Brazilian men. Currently, great part of these tumors is confined to the prostate at the moment of the diagnosis. However, many tumors is clinically classified as local diseases, actually has already extra-prostatic extension, making the curative therapies ineffective. On the other hand, many patients with cancer without clinical significance are unnecessarily treated, because of the limited prognostic ability of the clinical stage. To determine the 5 and 10 years survival and to evaluate the clinical prognostic factors (pre-treatment) for patients with histologic diagnosis of adenocarcinoma of the prostate, in early clinical stages (I and II), in a hospital cohort of patients treated in the National Institute of Cancer, Rio de Janeiro, registered from 1990 to 1999. Kaplan-Meier survival functions were estimated, using the date of the histologic diagnosis as the initial time of follow-up and, as events, the deaths due to prostate cancer . To evaluate the prognostic factors, the hazard ratios (HR) were calculated, with confidence intervals of 95%, following the Coxs proportional hazards model. The following variables were analyzed as independent prognostic factors: age, color, degree of instruction, year of first treatment, histologic differentiation grade of the biopsy specimens (Gleason), clinical stage and pretreatment PSA. The assumption of proportionality of risks was assessed using Schoenfelds residuals analysis and, the influence of outliers in the model fitness, was addressed using martingale and score residuals. The studys cohort included 258 patients with the studys eligibility criteria, of which 46 had died during the follow-up time. The overall survival rate was of 88% for 5 years and 71% for 10 years. Age of 80 years or more, Gleason score higher than 6, PSA levels higher than 40ng/ml, B2 stage and white race were independent makers of bad prognosis. Classics prognostic factors were useful in the estimate of the prognostic in this cohort. The studys results showed that, for patients diagnosed in early stages, the socio-economic factors analyzed did not influence the prognostic. Other studies must be carried out, in the country, in order to investigate the differences in the prognostic in relation to the ethnicity.

Orientador: Renée Laufer Amorim / Resumo: A próstata canina é um bom modelo para estudos comparados entre o cão e o homem, uma vez que essas duas espécies desenvolvem espontaneamente carcinoma de próstata (CP). Para melhor caracterização do CP canino, a presente pesquisa foi dividia em quatro capítulos que avaliam diferentes aspectos dos CPs em cães. A atrofia inflamatória proliferativa (PIA) é uma lesão pré-neoplásica descritas em humanos e pouco estuda em cães. Nós caracterizamos essa lesão em cães e identificamos uma forte relação entre a localização topográfica da PIA com os CPs. Além disso, foi identificada a perda de expressão gênica e proteica de PTEN e AR na PIA. Esses fatores associados corroboram com o potencial pré-neoplásico desta lesão em cães. Um achado interessante foi a alta expressão de P63 na PIA e em um grupo de CP caninos. Para melhor caracterizar este grupo, foi avaliada a expressão imuno-histoquímica de diferentes citoqueratinas e outras proteínas relacionadas ao desenvolvimento do CP em humanos. Os carcinomas que apresentam expressão de P63 apresentaram padrões morfológicos com escore de Gleason alto e um fenótipo mais agressivo quando comparado à tumores que não apresentação expressão de P63. Posteriormente, a expressão gênica e proteica de E-caderina, NKX3.1 e C-MYC foi avaliada em CP como marcadores nas diferentes lesões. Além disso, nós avaliamos a metilação como mecanismo regulatórios dos genes CDH1 e NKX3.1. Foi possível identificar a perda de E-caderina e NKX3.1 nos tumores, comparado à ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The canine prostate gland can be used as a model to human prostatic disease since dogs and men are the only species that spontaneously develop prostate carcinoma (PC). To better characterize the canine PC, this research was divided into four chapters that evaluated different aspects of the PC in dogs. The proliferative inflammatory atrophy (PIA) is a pre-neoplastic lesion described in humans and few studies in dogs describe it as a preneoplastic lesion. This study characterized PIA in dogs and identified a strong relationship between the PIA topography with PC. In addition, we identified the loss of PTEN and AR expression in PIA. These findings demonstrated the potential of PIA as a preneoplastic lesion in dogs. An interesting finding in this research was the high expression of P63 in PIA and a group of PC. This study found a group of PC showing P63 positive expression in neoplastic epithelial cells. Thus, these tumors were selected to better characterize them using immunohistochemistry. These tumors had an aggressive phenotype and presented high expression of AKT and C-MYC and loss of NKX3.1. Further, we selected a usual group of PC and evaluate the expression of E-cadherin, NKX3.1 and C-MYC. In addition, we evaluated the methylation as a regulatory mechanism of CDH1 and NKX3.1 genes. We have identified loss of E-cadherin and NKX3.1 in PC compared to normal prostate and C-MYC overexpression. The expression of E-cadherin was related to overall survival and Gleason score. The ... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

O objetivo deste trabalho foi avaliar se a expressão do colágeno tipo I, III e metaloproteinase podem estar relacionadas com o grau de Gleason, estadio patológico e PSA pré-operatório, e se isto poderia servir como prognóstico de doença. O grupo de estudo incluiu espécimes de prostatectomia radical de 33 pacientes com adenocarcinoma submetidos à cirurgia no período de 2001 a 2009. Os pacientes foram divididos em 3 grupos: grau de Gleason = 6 (13 pacientes), escore de Gleason = 7 (10 pacientes), escore de Gleason &#8805; 8 (10 pacientes). O tecido prostático benigno adjacente à area de câncer nos graus de Gleason foi utilizado como grupo controle. As áreas de adenocarcinoma e de tecido benigno foram selecionados sob análise microscópica e processados para colágeno I e III sob análise do gene por PCR em Tempo Real. Dez seções desparafinadas de cada grupo foram utilizados para avaliar o colágeno I, III e a imunoexpressão de metaloproteinase. Os resultados foram relacionados com o grau de Gleason, PSA pré-operatório e estadio patológico. Apesar da diferença significativa na expressão gênica de ambos colágeno I e III entre as áreas de tecido prostático benigno e tumor nas amostras de próstata Gleason = 6 (colágeno I = 0,4 0,2 vs 5 2,4, p<0,05; colágeno III = 0,2 0,06 vs 0,7 0,1, p<0,05) e grau de Gleason &#8805; 8 (I = 8 3,4 vs 1,4 0,8, p<0,05; colágeno III = 1,8 0,5 vs 0,6 0,1, p<0,05), não houve correlação com grau de Gleason, PSA pré-operatório ou estadio patológico. Houve uma correlação positiva entre a expressão de metaloproteinases e grau de Gleason (r2 = 0,47). Concluindo, tem-se que a correlação positiva entre a expressão de metaloproteinases e o grau de Gleason sugere que a metaloproteinase pode ser um fator promissor para melhorar o grau de Gleason. Sua expressão e regulação não parecem estar relacionados com a degradação do colágeno. Não há correlação entre expressão de colágeno e grau de Gleason, nem a nível gênico nem protéico. / Purpose: The aim of this paper was to evaluate if the expression of metalloproteinase, collagen I and III could be related with Gleason score, preoperative PSA and pathological stage. Materials and Methods: Our study group included radical prostatectomy specimens of 33 patients with prostatic adenocarcinoma who underwent surgery in the period from 2001 to 2009. Patients were divided into 3 groups: Gleason score=6 (13 patients), Gleason score=7 (10 patients), Gleason score &#8805;8 (10 patients). Benign prostatic tissues adjacent to the cancer area in the different Gleason grades were used as a control group. The adenocarcinoma and benign areas were selected from the tissues under microscope analysis and further processed for collagen I and III gene analysis by Real Time PCR. Ten deparaffined sections of each group were used to evaluate collagen I, III and metalloproteinase immunoexpression. The results were related with Gleason score, preoperative PSA and pathological stage. Results: Despite the significant difference in both collagen I and III gene expression between benign and tumor areas in the prostate samples from Gleason score=6 (collagen I=0.40.2 vs 52.4,p<0.05; collagen III= 0.20.06 vs 0.70.1,p<0.05) and Gleason score&#8805;8 (collagen I= 83.4 vs 1.40.8,p<0.05; collagen III= 1.80.5 vs 0.60.1,p<0.05), there was no correlation with Gleason score, preoperative PSA or pathological stage. There was a positive correlation between metalloproteinase expression and Gleason score (r2=0.47). Conclusions: The positive correlation between metalloproteinase expression and Gleason score suggests that metalloproteinase could be a promissing factor to improve Gleason score. Its expression and regulation do not seem to be related with collagen degradation.

O câncer de próstata é a neoplasia mais incidente entre os homens brasileiros. Atualmente, grande parte destes tumores é confinada à próstata no momento do diagnóstico. No entanto, muitos tumores clinicamente classificados como localizados não o são de fato, levando a indicações terapêuticas curativas não efetivas. Por outro lado, muitos pacientes com câncer sem significância clínica são tratados desnecessariamente em função da limitação prognóstica do estadiamento clínicos (pré-tratamento) de pacientes com diagnóstico histológico de adenocarcinoma de próstata localizado (estágios I e II), em coorte hospitalar composta por pacientes tratados no Instituto Nacional de Câncer, Rio de Janeiro, matriculados entre 1990 a 1999. As funções de sobrevida foram calculadas empregando-se o estimados de Kaplan-Meier tomando-se como início a data do diagnóstico histológico e como eventos os óbitos cuja causa básica foi o câncer de próstata. Para avaliação dos fatores prognósticos clínicos foram calculadas as hazard ratios (HR), com intervalos de confiança de 95%, seguindo-se o modelo de riscos proporcionais de Cox. Foram analisadas como fatores prognósticos independentes as variáveis: idade, cor, grau de instrução, data do primeiro tratamento, grau de diferenciação celular d o tumor primário biopsiado (Gleason), estadiamento clínico e PSA total pré-tratamento. O pressuposto dos riscos proporcionais foi avaliado pela análise dos resíduos de Schoenfeld e a influência de valores aberrantes pelos resíduos martingale e escore. Foram selecionados 258 pacientes pelos critérios de elegibilidade do estudo, dos quais 46 foram a óbito durante o período de seguimento. A sobrevida global foi de 88% em 5 anos e de 71% em 10 anos. Idade maior que 80 anos, classificação de Gleason maior que 6, PSA maior que 40ng/ml, estádio B2 e cor branca foram marcadores independentes de pior prognóstico. Fatores prognósticos clássicos na literatura foram úteis na estimativa do prognóstico nesta coorte hospitalar. Os resultados mostram que para pacientes diagnosticados em fases iniciais, os fatores sócio-econômico analisados, não influenciaram o prognóstico. Outros estudos devem ser conduzidos no país para investigar as diferenças no prognóstico em relação à etnia. / Prostate cancer is the most incident malignant neoplasia among Brazilian men. Currently, great part of these tumors is confined to the prostate at the moment of the diagnosis. However, many tumors is clinically classified as local diseases, actually has already extra-prostatic extension, making the curative therapies ineffective. On the other hand, many patients with cancer without clinical significance are unnecessarily treated, because of the limited prognostic ability of the clinical stage. To determine the 5 and 10 years survival and to evaluate the clinical prognostic factors (pre-treatment) for patients with histologic diagnosis of adenocarcinoma of the prostate, in early clinical stages (I and II), in a hospital cohort of patients treated in the National Institute of Cancer, Rio de Janeiro, registered from 1990 to 1999. Kaplan-Meier survival functions were estimated, using the date of the histologic diagnosis as the initial time of follow-up and, as events, the deaths due to prostate cancer . To evaluate the prognostic factors, the hazard ratios (HR) were calculated, with confidence intervals of 95%, following the Coxs proportional hazards model. The following variables were analyzed as independent prognostic factors: age, color, degree of instruction, year of first treatment, histologic differentiation grade of the biopsy specimens (Gleason), clinical stage and pretreatment PSA. The assumption of proportionality of risks was assessed using Schoenfelds residuals analysis and, the influence of outliers in the model fitness, was addressed using martingale and score residuals. The studys cohort included 258 patients with the studys eligibility criteria, of which 46 had died during the follow-up time. The overall survival rate was of 88% for 5 years and 71% for 10 years. Age of 80 years or more, Gleason score higher than 6, PSA levels higher than 40ng/ml, B2 stage and white race were independent makers of bad prognosis. Classics prognostic factors were useful in the estimate of the prognostic in this cohort. The studys results showed that, for patients diagnosed in early stages, the socio-economic factors analyzed did not influence the prognostic. Other studies must be carried out, in the country, in order to investigate the differences in the prognostic in relation to the ethnicity.

Submitted by Caroline Falcao (caroline.rfalcao@ufpe.br) on 2017-04-04T19:33:58Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) 2012-Dissertação-JulianaVasconcelos.pdf: 1176748 bytes, checksum: bb96bcabc13f8fef386568e90cfdc033 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-04T19:33:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) 2012-Dissertação-JulianaVasconcelos.pdf: 1176748 bytes, checksum: bb96bcabc13f8fef386568e90cfdc033 (MD5) Previous issue date: 2012 / Câncer é um conjunto de alterações celulares, que leva a uma divisão celular sem controle, podendo invadir tecidos adjacentes através da circulação sanguínea e do sistema linfático. O Câncer de Próstata (CP) é o segundo tumor mais comum entre a população masculina, e é considerado o câncer da terceira idade. A carcinogênese é um mecanismo complexo no qual ocorre mudanças na expressão de proteínas e glicoconjugados. Glicosilação é mediada por glicosiltransferases, enzimas que tem função de inserir resíduos de carboidratos específicos, e é um dos mais importantes processos biológicos pós-tradução de modificações na estrutura final e função de lipídios e proteínas. As fucosiltransferases (FUT) participam da transferência de resíduos de L-fucose, um sacarídeo associado ao câncer e a processos inflamatórios, da GDP-L-fucose. Neste estudo objetivou-se avaliar a expressão dos genes FUT3 e FUT6 através da Imunohistoquímica em Adenocarcinoma Prostático e Hiperplasia Prostática Benigna correlacionando com o padrão de expressão de L-fucose empregando a histoquímica com as lectinas UEA-I (Ulex europaeus) e LTA (Lotus tetragonolobus). As enzimas FUT3 e FUT6 apresentaram-se com uma alta expressão tanto no Adenocarcinoma Prostático como na Hiperplasia Benigna Prostática, principalmente a FUT 6. Os resultados da histoquímica com lectinas mostraram uma baixa distribuição/accessibilidade de L-fucose. Sugere-se que, as enzimas FUT3 e FUT6 possam representar potenciais biomarcadores para avaliar alterações benignas e malignas prostáticas refletindo uma variação no perfil de L-fucose nestes tumores que podem estar associados às suas características biológicas. / Cancer is a set of cellular changes, leading to uncontrolled cell division that may invade surrounding tissues via bloodstream and lymphatic system. Prostate Cancer (PC) is the second most common tumor in men and is considered the cancer of the elderly. Carcinogenesis is a complex mechanism in which changes occur in the expression of proteins and glycoconjugates where glycosylation plays key roles since modulates the carbohydrate moieties in glycoconjugates being one of the most important biological processes of posttranslational modifications in the final structure and function of lipids and proteins. Fucosyltransferases (FUTs) are enzymes that catalyze the transfer of the L-fucose residues, a saccharide which has been linked to cancer and inflammation features, from GDP-Fuc. This study the objective to evaluate the expression of genes FUT 3 and FUT 6 by immunohistochemistry in Prostatic Adenocarcinoma and Benign Prostatic Hyperplasia and to correlates with the expression pattern of L-fucose using lectin histochemistry with UEA-I (Ulex europaeus) and LTA (Lotus tetragonolobus). FUT3 and FUT6 showed a high expression in both prostatic tissues, especially FUT6. The results of lectin histochemistry showed a low distribution/accessibility of L-fucose residues. It is suggested that FUT3 and FUT6 may represent potential biomarkers to evaluate benign and malignant alterations in prostate reflecting a variation in the profile of L-fucose residues in these tumors which can be associated to their biological features.

Submitted by Cássia Santos (cassia.bcufg@gmail.com) on 2015-03-27T14:09:53Z No. of bitstreams: 2 Tese - Mariana Batista Rodrigues Faleiro - 2014.pdf: 5818224 bytes, checksum: a60fa8936047debb466ca6014a330b87 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-03-27T15:47:36Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Mariana Batista Rodrigues Faleiro - 2014.pdf: 5818224 bytes, checksum: a60fa8936047debb466ca6014a330b87 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-27T15:47:36Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Mariana Batista Rodrigues Faleiro - 2014.pdf: 5818224 bytes, checksum: a60fa8936047debb466ca6014a330b87 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2014-11-14 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Somedysplastic lesionsof prostate, such as proliferativeinflammatoryatrophy (PIA) and prostatic intraepithelial neoplastic(PIN) are proliferative,consideredpremalignant andcan progress toprostatic carcinoma (PC). Others, such asbenign prostatichyperplasia(BPH) are proliferative, butare not related tomalignancy.The humanPC is the one ofcancers that more kill,and dog`sthe onlyanimal species thatpresentsadiseasewith similarcharacteristics, thishas been usedas a modelfor studyof prostatecancer. Thus, in order tobetter understandthe molecular mechanisms involvedin repairand cell cycleevolution ofproliferative lesionsincanine prostate, this study aimed to evaluatethe gene expression ofErbB1, ErbB2, CDKN1A, CDKN1BandTP53andimmunostaining ofEGFR(Her1), Her2(c-erbB-2), p21, p27and p53 inprostateswithPIAandPC. Also was evaluatedtheimmunostaining ofp21, p27, p53, c-myc andcyclinD1inprostateswith BPH, PIA, PINandPC. For this purpose,wereobtained from atissue microarray (TMA)block, 106samplesofcanineprostate tissue, which 15 normal, 16with BPH, 30 withPIA, 20 with PIN, and 25with CP. The RT-PCR andRT-qPCR techniques wereused to evaluategene expression, as well as immunohistochemistrywas used to determinetheimmunophenotypeofprostatic lesions. As forEGFRand Her2has beenobserved that thesereceptorsactin canine lesions withPIA and with PCan importantaction ofHer2, suggesting that theyare involvedin carcinogenesisandtumor development in canineprostate. Regarding to cellcycleinhibitor concludethat whenoverexpressedin canine prostateswithPIAandPC, p21andp27control cellproliferation, acting as a protective factorin the evolution of PIA to PC, and in the PC development, even in the presence of altereted p53. In assessing ofimmunostaining ofcell cycle regulators(p21, p27, p53, cyclinD1andc-myc) in canineprostateswithproliferative lesionswas observedthatcarcinomas probably have lowgrowth potentialwhenoverexpressed of p21andp27, reduced expression of cyclinD1and unalteredexpression ofc-myc, even in the presence ofmutant p53type.Further,considering thesimilarimmunophenotypein canine glands with PIA, PINandPC considered the regulatorsofcell cycle progression, it is reinforce the pre-malignant potential of PIA andPINin the canineprostate. / Algumas lesões displásicas da próstata, como a atrofia inflamatória proliferativa (PIA) e a neoplasia intraepitelial prostática (PIN), são proliferativas, consideradas pré-malignas e podem evoluir para carcinoma prostático (PC). Outras, como a hiperplasia prostática benigna (HPB), apesar de proliferativas, não possuem relação com malignidade. Sendo o PC humano uma das neoplasias que mais matam, e o cão aúnica espécie animal que apresenta a enfermidade com características semelhantes, esta tem sido utilizada como modelo para o estudo do câncer de próstata. Assim, com o intuito de melhor compreender os mecanismos moleculares envolvidos na regulação do ciclo celular e evolução das lesões proliferativas na próstata canina, este estudo teve por objetivo avaliar a expressão gênica de ErbB1, ErbB2, CDKN1A, CDKN1B e TP53,e imunomarcação deEGFR (Her1), Her2 (c-erbB-2), p21, p27 e p53 em próstatas com PIA e PC. Também foi avaliada a imunomarcação de p21, p27, p53, cmyc e cyclin D1 em próstatas com HPB, PIA, PIN e PC. Para tal, foram obtidas de um bloco de microarranjo tecidual (TMA) 106 amostras de tecido prostático canino, sendo 15 normais, 16com HBP, 30com PIA, 20com PIN, e25com PC. As técnicas de RT-PCR e RT-qPCR foram empregadas na avaliação da expressão gênica, assim como a técnica de imunoistoquímica foi utilizada para verificar o imunofenótipo das lesões prostáticas. Quanto aos receptores EGFReHer2 foi observado que esses atuam naslesões de PIAePCcanino, com ação importante do receptor Her2, sugerindoqueessesestão envolvidosna carcinogênese e no desenvolvimentotumoral da prostata canina.Em relação aos inibidores do ciclo celular councluiu-se que quando superexpressos em próstatas com PIA e PC, p21 e p27 controlam a proliferação celular, atuando comofator protetivo na evolução da PIA para PC, e no desenvolviemento do PC, mesmo quando da alteração de p53. Na avaliação da imunoexpressão dos reguladores do ciclo celular (p21, p27, p53, ciclina D1 e c-myc) em próstatas caninas com lesões proliferativas foi constatado que os carcinomas possivelmente apresentam baixo potencial de crescimento quando da superexpressãop21 ep27, menor subexpressão de ciclina D1e expressão inalterada de c-myc, mesmo na presença de p53 tipo mutante. Ainda, considerando o imunofenótipo semelhante nas glândulas com PIA, PIN e PC no que se refere aos reguladores daprogressão do ciclo celular, reforça o potencial prémaligno da PIA e PIN na próstata canina.

Orientador: Leonardo Oliveira Reis / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T16:48:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FramilSanches_BrunnoCezar_M.pdf: 1330489 bytes, checksum: 3aed09d72f2ce65fc826ce7231b9c31b (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: INTRODUÇÃO: A identificação e refinamento dos fatores preditores de resultados e morbidade são fundamentais na seleção ideal dos pacientes que podem se beneficiar de braquiterapia exclusiva como modalidade de tratamento do câncer de próstata. OBJETIVOS: Identificar preditores de resultados em pacientes com câncer de próstata localizado tratados com braquiterapia com iodo-125, em um estudo não controlado longitudinal. MÉTODOS: Estudo retrospectivo utilizando banco de dados colhidos prospectivamente a partir de informações obtidas durante o tratamento de 560 pacientes com diagnóstico de câncer de próstata e tratados com braquiterapia no período de 2000 a 2011. Destes, 305 foram selecionados para o estudo, pois apresentavam tumor localizado e tiveram mais de 24 meses de acompanhamento. RESULTADOS: A idade média dos pacientes foi de 63,93 anos (44-88), a média pré-tratamento do PSA foi de 6,34 ng/ml (0,67-33,09), a média geral de acompanhamento foi de 75,35 meses (24-158,37), recorrência bioquímica ocorreu em 17 pacientes (5,57%), a sobrevida específica por câncer foi de 100% e a sobrevida global 98,03%. Na análise multivariada, apenas nadir de PSA em um ano e idade foram relacionadas à sobrevida livre de doença: a cada unidade de aumento do PSA- nadir, o risco de recorrência aumenta 87,3% (OR=1,87, p< 0,001; IC95%-1,31-2,67). O risco recorrência foi 4,7 vezes maior para aqueles com menos de 50 anos em comparação com aqueles com mais de 70 anos (OR=4,69, (p= 0,04; IC95%-1,39-18,47). Melhor corte para nadir de PSA em um ano foi de 0,285 (AUC = 0,78, p<0,001; IC95% - 0,68-0,89). Análise de Kaplan-Meier confirmou nadir do PSA como fator preditor independente de prognóstico (p<0,001), enquanto que a classificação de prognóstico D'Amico falhou neste quesito (p=0,24). Nenhum grau 3 ou 4 de complicação foi relatada após o procedimento, e apenas 31,4% dos pacientes apresentaram grau 2 de toxicidade urinária ou retal. PSA bounce ?0,4 ng/mL ocorreu em 18,4%, sem impacto sobre a recorrência bioquímica. CONCLUSÕES: Metade (50,49%) dos pacientes no cenário do câncer de próstata localizado tratados com braquiterapia com iodo -125 alcançaram PSA nadir em um ano <0,285, e este foi reconhecido como um fator prognóstico independente / Abstract: Introduction: The identification and refinement of outcome predictors and morbidity are critical in the optimal selection of patients who can benefit from exclusive brachytherapy as a treatment modality for prostate cancer. Objectives: To identify predictors of outcomes in patients with localized prostate cancer treated with iodine-125brachytherapy in a longitudinal uncontrolled study. Methods: Between 2000 and 2011, 560 histologically confirmed patients were treated with brachytherapy of whom 305 with >24-month follow-up and localized tumor were evaluated after exclusion of those locally advanced and under androgen ablation. Results: Patients¿ mean age was 63.93 years (44¿88), mean pretreatment prostate-specific antigen (PSA) was 6.34 ng/mL (0.67¿33.09), overall median follow-up was 75.35 months (24¿158.37), biochemical recurrence occurred in 17 patients (5.57%), cancer-specific survival was 100%, and overall survival was 98.03%. At multivariate analyses, only PSA-nadir at 1 year and age were related to disease-free survival: To each unit of PSA-nadir, the risk increases 87.3%¿OR 1.87 (p<0.001; 95% CI 1.31¿2.67), and risk was 4.7 times higher for those under 50 years (vs. [70)¿OR 4.69 (p = 0.04; 95% CI 1.39¿18.47). Best cutoff for PSA-nadir at one year was 0.285 (AUC=0.78; p<0.001; 95 % CI 0.68¿0.89). Kaplan¿Meier analysis confirmed PSA-nadir (p<0.001) as prognostic, while D¿Amico¿s classification failed (p = 0.24). No grade 3 or 4 complication was reported, and only 31.4% of patients had grade 2 urinary or rectal toxicity. PSA bounce ?0.4 ng/mL occurred in 18.4% with no impact on biochemical recurrence. Conclusions: Half (50.49%) of patients in the scenario of localized prostate cancer treated with iodine-125 brachytherapy reach PSA-nadir at 1 year ?0.285, recognized as a key independent prognostic factor / Mestrado / Fisiopatologia Médica / Mestre em Ciências

O câncer de próstata é o segundo câncer mais freqüentemente diagnosticado em homens. Durante o crescimento tumoral, as células neoplásicas interagem com a matriz extracelular (MEC). Analisamos o efeito de C16, peptídeo derivado da clivagem da MEC, sobre a migração, invasão e regulação dos invadopódios em células de câncer de próstata (DU145). Ensaios de migração e invasão demonstraram que C16 promoveu um aumento da atividade migratória e invasiva de células DU145 de maneira dose dependente. Demonstramos que o peptídeo estimula a fosforilação de Src. Ensaios de degradação em substrato fluorescente mostraram que C16 promoveu a formação de invadopódios de células DU145. O immunoblot nos revelou que este peptídeo também estimula a expressão de Tks4, Tks5, cortactina e MT1-MMP. C16 estimulou a produção de espécies reativas de oxigênio, importantes para o fenótipo invasivo das células tumorais. Nossos resultados sugerem que o peptídeo C16 regula migração, invasão, invadopódios e suas moléculas-chave e a geração de espécies reativas de oxigênio em células DU145. / Prostate cancer is the second most frequently diagnosed cancer in males. During tumor growth, neoplastic cells interact with the extracellular matrix (ECM) Our Laboratory has demonstrated that peptides derived from ECM cleavage are involved in migration, invasion and invadopodia formation in different tumor cell lines. Invadopodia activity depends on expression of the proteins Tks4, Tks5, cortactin, MT1-MMP, as well as reactive oxygen species (ROS) generation. Migration and invasion assays in chemotaxis chambers demonstrated that C16 increased migration and invasion activities of DU145 cells in a dose-dependent manner. We observed that the peptide stimulated phosphorylation of Src. Fluorescent substrate degradation assay showed that C16 increased invadopodia activity of DU145 cells. Immunoblot revealed that this peptide stimulated Tks4, Tks5, cortactin and MT1-MMP expression. Furthermore, C16 increased ROS production. Our results strongly suggested that C16 regulates migration, invasion, invadopodia key-molecules, and ROS generation in DU145 cells.

Objetivo: Determinar a correlação entre os níveis de PSA, escore Gleason e a estimativa de volume tumoral em fragmentos de biópsia de próstata em pacientes portadores de CaP. Material e Métodos: No período de 26 de abril a 15 de setembro de 2000 foram avaliados 64 pacientes submetidos à dosagem do PSA sérico e com biópsia transretal da próstata compatível com carcinoma. Os fragmentos biopsiados foram analisados quanto ao diagnóstico anatomo-patológico, graduação histológica pelo sistema Gleason e estimativa de volume tumoral através da determinação da proporção de carcinoma nos fragmentos obtidos na biópsia e medida do maior eixo tumoral. Resultados: Este estudo demonstrou a associação positiva entre estimativa de volume tumoral e níveis séricos de PSA. Entre as medidas de volume tumoral a correlação foi de maior magnitude quando se considera a proporção objetiva de carcinoma na amostra. Em relação ao escore Gleason, foi demonstrada associação significativa com níveis séricos de PSA (p<0,01) e com as medidas de volume tumoral (p<0,05). Conclusão:Existe correlação entre níveis séricos de PSA, escore Gleason e estimativa de volume tumoral em fragmentos de biópsia da próstata de pacientes com adenocarcinoma da próstata, porém o impacto dessa associação na determinação prognóstica desses pacientes permanece indeterminada. / Purpose: To determine the correlation between serum prostate specific antigen (PSA) levels, Gleason score and tumor volume in prostate needle biopsy cores in patients with prostate cancer. Materials and Methods: A total of 64 patients who underwent prostate biopsy between april 26th and September 15th 2000 had the histologic diagnosis of prostate cancer. Prostate needle biopsy specimens where examined for histologic diagnosis, Gleason score and tumor volume measure through the determination of the cancer ratio in the biopsy cores and by the linear measurement of the biggest tumor axle . Serum PSA levels obtained previously to the biopsy were also determined. Results: We found a positive correlation between tumor volume estimative and PSA serum levels. Considering the tumor volume measures, the cancer ratio in the biopsy cores was the independt measure wich had the strongest correlation. Considering Gleason score, a significant association with PSA serum levels was demonstrated (p<0,01) as well when associated to tumor volume measures, Gleason (p<0,05). Conclusions: There is correlation between PSA serum levels, Gleason score and tumor volume measures in prostate needle biopsy cores in men with prostate cancer, however the impact of this association in the prognostic determination of these patients remains unclear.

Em um ensaio clinico, randomizado, controlado, foram estudados 156 homens, com idades entre 45 e 75 anos, com diagnóstico histológico de hiperplasia prostática benigna (HPB) e níveis séricos do antígeno prostático específico (PSA) entre 4 a 10 ng/ml. Foram constituídos três grupos de tratamento: licopeno (15 mg/dia), extrato de tomate (50 g/dia) e placebo. Após 10 semanas, não foram encontrados resultados significativos para o desfecho primário que era os níveis séricos de PSA total. Porém, o único grupo de tratamento em que os valores séricos de PSA total não se elevaram foi o do extrato de tomate. Foi encontrada uma diminuição (p=0,005) nos níveis séricos de PSA livre entre o grupo que recebeu extrato de tomate (de 1,27 ± 0,64 ng/ml para 1,08 ± 0,50 ng/ml) e o grupo que recebeu licopeno (de 1,16 ± 0,54 ng/ml para 1,33 ± 0,93 ng/ml. Os demais desfechos secundários, isto é, níveis séricos do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) e testosterona total e sintomas relacionados ao prostatismo e índice de qualidade de vida (IQV) foram semelhantes entre os três grupos, após tratamento. Neste estudo houve efeito dos três grupos de tratamento sobre as variáveis subjetivas, evidenciando um efeito placebo. A redução do PSA livre nos pacientes que consumiram extrato de tomate, quando comparado aos pacientes tratados com licopeno, pode ser resultado de um efeito protetor de outra substância presente no alimento sobre as células prostáticas. Concluindo, no presente estudo, observou-se redução dos níveis séricos de PSA livre nos indivíduos que utilizaram extrato de tomate, quando comparado ao grupo que recebeu licopeno. Ensaios clínicos comparando indivíduos ingerindo extrato de tomate com indivíduos que restrinjam esse alimento por tempo longo podem ser úteis para determinar se a engestão de extrato de tomate tem impacto em desfechos clínicos, em homens com HPB.