Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le facteur d'initiation de la traduction eIF3f est une des sous-unités constituant le facteur d'initiation de la traduction eIF3. Au niveau musculaire la surexpression de eIF3f dans les myotubes induit une hypertrophie associée à une augmentation de la synthèse protéique. A l'inverse, l'inhibition de l'expression de eIF3f entraîne une atrophie associée à une diminution de la synthèse protéique. Ce travail de thèse a permis (i) in vitro de mettre en évidence les fonctions inhibitrices du facteur eIF3f au cours de la prolifération des myoblastes C2C12 et par une étude transcriptomique sur les fractions polysomales de caractériser les ARNm recrutés par eIF3f dans des conditions hypertrophiques; et (ii) de créer des lignées de souris inactivées pour eIF3f (souris KO eIF3f) et surexprimant eIF3f dans le muscle (souris transgénique eIF3f K5-10R) afin d'étudier in vivo l'impact de la modification de l'expression de eIF3f sur la régulation de la masse musculaire. / The eukaryotic initiation factor eIF3f is one of the subunits of the translation initiator complex eIF3 required for several steps in the initiation of mRNA translation. In skeletal muscle, recent studies have demonstrated that eIF3f overexpression in myotubes exerts a hypertrophic activity associated to an increase in protein synthesis. This thesis shed light on muscle eIF3f functions by (i) characterizing in vitro the antiproliferative activity of this factor in C2C12 myoblasts and the RNAs recruited by eIF3f on polysomal fractions in hypertrophied myotubes and (ii) generating mice strains inactivated for eIF3f (eIF3f KO mice) and overexpressing eIF3f specifically in muscle (eIF3f K5-10R transgenic mice) to study in vivo the impact of eIF3f modulation on the muscular mass homeostasis

Les récepteurs du glutamate de type kaïnate (KAR) jouent une grande variété de rôles dans la régulation de l’activité des réseaux neuronaux. Les KARs sont localisés à la fois dans les domaines pré- et postsynaptiques et sont impliqués dans différents rôles physiologiques tels que la libération de neurotransmetteur, le contrôle de l’excitabilité neuronale. ainsi que l’intégration et la plasticité synaptique (Pinheiro et Mulle 2006). Mon sujet de thèse a consisté à étudier les mécanismes impliqués dans le trafic subcellulaire et de l'expression polarisée des récepteurs de type kaïnate contenant la sous-unité GluK3. J’ai d’abord essayé de trouver des protéines associées, cytoplasmiques, qui pourraient intervenir dans le trafic de ces récepteurs. Les approches de protéomique que j’ai utilisées n’ont pas donné de résultat. J’ai ensuite tenté de produire des anticorps dans le but de visualiser ces récepteurs dans le cerveau. Malheureusement, je n’ai pas obtenus d’anticorps suffisamment affins pour réaliser ce projet. Par des approches de mutagénése dirigée et d’expression des récepteurs recombinants dans des systèmes hétérologues ou dans des neurones d’hippocampe en culture, j’ai pu mettre en évidence que la sous-unité GluK3 est endocytée par la voie dépendante de la clathrine via un motif di-leucine cytoplasmique. L'endocytose des récepteurs est régulé par l'application d'acide kaïnique et permet une expression polarisée de GluK3b dans les dendrites. Nous avons ensuite développé un projet d'étude du trafic des récepteurs de type kaïnate hétéromériques composés des isoformes GluK3a et GluK3b. Ce projet est actuellement en cours, mais des données préliminaires semblent impliquer la sous-unité GluK3a dans le processus d'exocytose des récepteurs. Il est donc possible que l’association des deux isoformes serait nécessaire au contrôle de l'expression membranaire du récepteur (via GluK3a) et à l'adressage polarisé dans les neurones (via GluK3b). Cette hypothèse doit cependant être encore validée. / Glutamate is the principal excitatory neurotransmitter in the brain. Glutamatergic synaptic transmission is mediated by three types of ionotropic receptors that have been classified according to their preferential affinity for the agonists NMDARs (N- methyl-D-aspartate receptors), AMPARs (a-amino-3-hydroxy- 5-methylisoazol-4- propionate receptors) and KARs (kainate receptors). Kainate receptors (KARs) are widely expressed in the brain and are present both at pre- and postsynaptic sites and are involved in several physiological functions. There are five subunits of KAR (GluR5-7, KA1 and KA2 or GluK1-5). One of the main project of my laboratory is to understand the function, the traffic and the regulation of GluK3 subunit, that has been involved in different neuronal desorders such as schizophrenia and depression. GluK3(GluR7)-containing KARs are thought to compose pre-synaptic autoreceptors that facilitate hippocampal mossy fiber synaptic transmission. There are two splice variants of GluK3, named GluK3a and GluK3b . GluK3a shares the same export motif as GluK2a in its C-terminal cytoplasmic domain which allows high expression at the plasma membrane in heterologous cell systems and in primary cultured neurons. In contrast, GluK3b seems to be retained in the endoplasmic reticulum (ER) and is only detected at the plasma membrane in substantial amounts when co-expressed with GluK3a. In my thesis, I have been interested in the mechanisms of polarized trafficking of GluK3 with a main focus on GluK3b. I have been able to identify molecular mechanisms that underlie the polarized trafficking of KARs composed of the GluK3b splice variant. Endocytosis followed by degradation is driven by a di-leucine motif on the cytoplasmic C-terminal domain of GluK3b both in heterologous cells and in cultured hippocampal neurons. The internalization of GluK3b is clathrin and Dynamin2 dependent. Moreover, endocytosis of GluK3b in neurons is regulated by bath application of the KAR agonist kainate. Interestingly, the preferential subcellular localization of GluK3b in dendrites or axons depends on the endocytotic process. We submitted a paper to J. of Neurosciences that show that the subcellular localization of GluK3b depends on the dynamic regulation of an endocytic process that could control the polarized trafficking of KARs in neurons in an activity- dependent manner. I also developped a second project focus on the traffic of KARs expressed as heteromers (GluK3b assembled with GluK3a). I am actually working on this project in my lab in order to send a second paper in the next months.

Au cours de la croissance des levures, la cellule doit dupliquer sont génome nucléaire et mitochondrial, le processus de réplication est bien moins étudié dans les mitochondries. Néanmoins, si de multiples ADN polymérases sont impliquées dans les processus de réplication et de réparation dans le noyau, il est considéré jusqu’à aujourd’hui qu’une seule ADN polymérase est impliquée dans ces processus dans la mitochondrie. Des résultats récents mettent en exergue le fait que la situation est bien plus compliquée qu’il n’y apparait au départ. Pour élucider le processus de réplication dans la mitochondrie de levure, j’ai focalisé mon intérêt à tenter de purifier et de caractériser le complexe de réplication. Ce travail était important à développer étant donné la découverte au laboratoire d’une seconde ADN polymérase supplémentaire à la polymérase gamma, dans les mitochondries de levure. Une première partie de ma thèse a été de m’investir afin d’obtenir suffisamment de protéines dans le but d’une identification par spectrométrie de masse, compte tenu de la faible proportion des ADN polymérases dans la cellule et en particulier dans la mitochondrie. Nous avons démontré que cette polymérase est codée par le gène unique POL1. Par des techniques d’ultracentrifugation et d’analyse biochimiques, j’ai réussi à isoler et caractériser un complexe de réplication mitochondrial. Des techniques d’exclusion chromatographiques ont permis d’attribuer une masse native à ce complexe. Sa composition a été étudiée grâce à des colonnes ioniques et hydrophobes, une autre méthode d’analyse repose sur l’utilisation de colonnes d’affinité afin de reconstituer in-vitro les interactions existant entre plusieurs protéines présumées impliquées. Ainsi, un réseau d’interactions impliquant les deux ADN polymérases mitochondriales avec cinq autres protéines a été reconstitué. La masse native de différentes formes stables de ce complexe se situent à 500 kDa ou au-delà de 1 MDa. / During yeast growth, cells must duplicate their nuclear and mitochondrial DNA. The replication process involved is less studied in mitochondria. Nevertheless, if multiple DNA polymerases are implicated in the nuclear replication and repair mechanisms, until now it is believed that only one DNA polymerase is involved in these processes in mitochondria. Recent results pointed out that the situation is more complicated than preliminary believed. To elucidate the replication process in yeast mitochondria I focused my interest in attempts to purify and characterize the replication complexes. This work was important to develop in accord with the discovery in the laboratory of a second DNA polymerase in addition to the polymerase gamma in yeast mitochondria. One first part of my thesis was to hardly purify enough of this enzyme to be allowed to identify it by mass spectrometry as the DNA polymerase alpha, encoded by the unique POL1 gene. By ultracentrifugation and biochemical techniques, I succeeded to purify the complex. Exclusion chromatographies were managed to elucidate the native mass of this complex. In addition ionic and hydrophobic chromatographic columns were carried out to determine its composition. Another way to study the complex was the reconstitution in vitro of the interactions happening with some usual suspect proteins with the help of chromatographic affinity columns. I reconstituted partly an interactions model network, including the two mitochondrial DNA polymerases and 5 others proteins implicated in replication. I determined the mass of different stable forms of the isolated complexes, around 500 kDa and over 1 MDa

Les télomères sont les extrémités des chromosomes linéaires des eucaryotes.Ils sont constitués de répétitions en tandem d'un motif court riche enguanine, et liés par des protéines spécifiques. Chez les vertébrés cesprotéines forment un complexe appelé le shelterin et dont l'intégrité estcritique pour assurer la réplication correcte des extrémités deschromosomes, et pour les protéger contre une prise en charge illicite parles voies de réparation des cassures double-brin de l'ADN. Des dysfonctionsdes télomères engendrent une instabilité du génome qui peut conduire à lasénescence ou au cancer. Les télomères représentent une région subnucléaireoù les protéines du shelterin sont fortement enrichies, ce qui permetl'implication dans les fonctions biologiques d'interactions de basseaffinité. Parmi les protéines du shelterin, la protéine de liaison auxrépétitions télomériques TRF2 et son partenaire constitutif RAP1 sont lesfacteurs majeurs responsables de la protection des extrémités. Nous avonsétudié en détails l'assemblage du complexe TRF2/RAP1 par des approchesintégrées de biologie structurale, de biophysique et de biochimie.Nous avons montré que cet assemblage s'accompagne d'importants ajustementsde conformation des deux protéines, et implique une interaction de basseaffinité qui engage de grandes régions des deux protéines et affecte leurspropriétés d'interactions. / Telomeres are the ends of eukaryotic linear chromosomes. They are made oftandem repeats of a short guanine-rich motif and bound by specific proteins.In vertebrates, these proteins form a complex called shelterin, theintegrity of which is critical to ensure proper replication of chromosomeends and to protect them against illicit targeting by DNA double-strandbreak repair pathways. Telomere dysfunctions lead to genome instability,which can ultimately cause senescence or cancer. Telomeres are a subnuclearregion in which shelterin proteins are highly enriched, enhancing lowaffinity interactions of important biological function. Among shelterinproteins, telomeric repeat-binding protein TRF2 and its constitutive partnerRAP1 are the main factors responsible for end protection. We studied indetails the assembly of TRF2/RAP1 complex by means of integrated structural,biophysical and biochemical approaches. We showed that this assemblydisplays important conformational adjustments of both proteins, and involvesa low affinity interaction engaging large regions in both proteins whichaffects their interaction properties.

La réponse au choc thermique est un mécanisme de défense largement décrit au cours duquel l’expression préférentielle des protéines de choc thermique Hsp aide la cellule à récupérer des dommages causés par l’hyperthermie, comme la dénaturation/agrégation des protéines. Une des conséquences du choc thermique mise en évidence au laboratoire, est l’activation du facteur de transcription NFκB. Cette activation a lieu pendant la période de récupération suivant ce stress. Par comparaison de la réponse au choc thermique de cellules témoins ou déficientes en NFκB, nous avons cherché à étudier les conséquences de l’activation de NFκB par le choc thermique. Nous avons montré que NFκB active un mécanisme augmentant la survie des cellules soumises à une hyperthermie : l’autophagie. L’absence d’induction de ce mécanisme conduit à la mort par nécrose des cellules déplétées en NFκB. Dans ces cellules, l’induction artificielle de l’autophagie restaure une survie normale au stress thermique. Nous avons montré que les principaux régulateurs de l’autophagie (complexes mTOR et PI3Kinase de Classe III) ne sont pas des cibles modulées par NFκB, en réponse à une hyperthermie. En revanche, l’accumulation de protéines dénaturées voire agrégées est un élément primordial pour l’activation de l’autophagie-dépendante de NFκB. En effet dans les cellules déficientes pour NFκB, contrairement aux cellules témoins, l’accumulation de protéines agrégées induite par le traitement hyperthermique, mais aussi par l’expression de formes mutées d’HspB5, n’est pas résorbée ; ceci indique que le contrôle qualité des protéines est altéré dans ces cellules. Cette altération pourrait provenir d’un défaut de formation du complexe BAG3-HspB8 en absence de NFκB. En effet, nous avons montré que la forte expression des gènes bag3 et hspb8, induite suite au stress thermique, est dépendante de NFκB et que l’accumulation du complexe BAG3-HspB8, observé dans les cellules témoins soumises au choc thermique, est inhibée dans les cellules déficientes pour NFκB. Nos résultats démontrent que NFκB induit un processus autophagique en réponse à l’agrégation protéique induite par l’hyperthermie. Ce mécanisme, nécessitant la formation du complexe BAG3-HspB8, augmente la survie des cellules probablement par l’élimination des protéines agrégées générées au cours du stress thermique / The heat shock response is a widely described defense mechanism during which the preferential expression of heat shock proteins (Hsps) helps the cell to recover from thermal damages such as protein denaturation/aggregation. We have previously reported that NFκB transcription factor is activated during the recovery period after heat shock. Thus, we aimed to analyze the consequences of NFκB activation during heat shock recovery, by comparing the heat shock response of NFκB competent and incompetent cells. We demonstrated that NFκB plays a major and crucial role during the heat shock response by activating autophagy, which increases the survival of heat-treated cells. Indeed, we observed that autophagy is not activated during heat shock recovery leading to an increased level of necrotic cell death in NFκB incompetent cells. Moreover, when autophagy is artificially induced in these cells, the heat shock cytotoxicity is turned back to normal. We showed that the key regulators of autophagy (mTOR complex, and class III PI3Kinase complex) are not regulated by NFκB after heat shock. In contrast, we observed that aberrantly folded/aggregated proteins accumulation is a prime event in the activation of NFκB -mediated autophagy. Moreover, NFκB -depleted cells accumulate higher levels of protein aggregates induced by either heat shock treatment or mutated form of HspB5, indicating that the protein quality control process seem to be altered in these cells. This alteration could be caused by a defect in BAG3-HspB8 complex formation in NFκB -depleted cells. We demonstrated that heat shock treatment induces a NFB-dependent overexpression of the bag3 and hspb8 genes. Moreover, the accumulation of BAG3-HspB8 complex in heat shocked NFκB -competent cells is inhibited by NFκB depletion. Our findings how / prove / highlight revealed that NFκB -induced autophagy during heat shock recovery is an additional response to protein denaturation/aggregation induced by heat shock. This process depends on the BAG3-HspB8 complex formation and increases cell survival, probably through clearance of aggregated proteins

Afin d’évaluer la qualité alimentaire et l’efficacité métabolique des aliments mixtes combinant différentes sources protéiques végétales ou des sources protéiques végétales/animales, deux aliments de base, les pâtes alimentaires et les gels laitiers, ont été choisis comme vecteurs et ont été enrichis par des farines ou des protéines de légumineuses. La structure de la fraction protéique des aliments mixtes a été étudiée à l’échelle moléculaire. La relation entre cette structure et la digestibilité in vitro et in vivo des protéines a été évaluée. L’effet de la formulation et/ou du procédé de fabrication de ces aliments mixtes sur le métabolisme protéique in vivo a été étudié chez des rats jeunes en croissance et des rats âgés. Le changement de la formulation des pâtes alimentaires, c'est à dire l’incorporation de trois farines de légumineuses différentes (féverole, lentille ou pois cassé), génère des modifications de structure du réseau protéique influençant la digestibilité des protéines. Les études animales montrent que la qualité alimentaire des pâtes enrichies en légumineuses est comparable à celle d’une protéine animale comme la caséine et ce, quel que soit le type de légumineuses utilisé. La rétention protéique corporelle et la synthèse protéique musculaire des rats âgés, consommant des régimes iso- protéiques à base de pâtes alimentaires enrichies en légumineuses ou de caséine, sont comparables. Elles restent cependant inférieures à celles induites par les protéines solubles du lait. L’utilisation de gels laitiers enrichis en protéines de féverole chez le rat a révélé un effet de la formulation et du procédé de gélification sur la digestion et la rétention protéiques. La digestibilité in vivo des protéines est plus élevée chez les rats consommant le régime contenant le gel fermenté mixte composé de protéines de caséine et de féverole comparativement à son homologue de même composition mais acidifié par voie chimique. La rétention protéique est encore améliorée chez les rats ayant consommé le régime contenant le gel fermenté composé de protéines de caséine, de féverole et de lactosérum. Ces aliments enrichis en légumineuses, riches en protéines, équilibrés en acides aminés indispensables commencent à être disponibles sur le marché. Ils pourraient être proposés à la population âgée notamment dans des situations physiopathologiques impliquant une perte de protéines corporelles. / In order to assess food quality and metabolic efficiency of mixed foods combining different vegetable protein sources or vegetable-animal protein sources, two staple foods, pasta and dairy gels, were selected as vectors and enriched with flour or protein extracted from legumes. The protein structure of the mixed feeds was studied at a molecular level. The relationship between this structure and the in vitro and in vivo digestibility of proteins was evaluated. The effect of the formulation and / or manufacturing process of these mixed foods on protein metabolism in vivo has been studied in growing young rats and aged rats. The change of the pasta formulation, ie the incorporation of three different leguminous flours (faba beans, lentils or split peas), generates structural modifications of the protein network influencing the digestibility of the proteins. Animal studies show that the nutritional quality of pasta enriched with legumes is comparable to that of an animal protein such as casein, regardless of the type of legume used. Body protein retention and muscle protein synthesis in aged rats, consuming iso-protein diets based on legume-enriched pasta or casein, are comparable. However, they remain lower than those induced by soluble milk proteins. The use of faba bean protein-enriched milk gels has shown an effect of the formulation and gelation process on protein digestion and retention. In vivo digestibility of proteins is higher in rats consuming the mixed fermented gel diet composed of casein and faba bean proteins compared to its counterpart of the same composition but chemically acidified. Protein retention is further improved in rats fed with a diet containing fermented gel composed of casein proteins, faba beans and whey. These legume-enriched foods, rich in protein, balanced in essential amino acids are beginning to be available on the market. They could be offered to the elderly population, especially in physiopathological situations involving a loss of body proteins.

Les deux aspects essentiels de la mémoire sont la formation de la trace et la rétention du souvenir à long terme. Afin de comprendre ces processus, nous avons étudié leur mise en place au cours de l'ontogenèse. Chez le raton, nous avons montré que : 1) ERK1/2 et la synthèse de nouvelles protéines sont nécessaires à la consolidation et reconsolidation dès 3 jours postnatals ; 2) les cinétiques de stabilisation de la mémoire raccourcissent au cours du développement post-natal ; 3) une mémoire précoce peut s'inverser avec l'âge ; 4) la capacité de rétention à très long terme apparaît pendant une période critique (une semaine avant le sevrage). Il semble donc que la mémoire précoce implique des mécanismes moléculaires similaires à ceux observés chez l'adulte, mais sa dynamique évolue au cours du développement post-natal.

L'objectif de cette thèse était de déterminer dans quelle mesure l'équilibre en apports énergétiques et azotés dans la ration de ruminants en croissance (agneaux) pouvait avoir un impact sur l'efficacité d'utilisation de l'azote et en particulier des acides aminés (AA) chez ces animaux. Ce travail s'est particulièrement intéressé à l'utilisation des AA au niveau de l'aire splanchnique (tube digestif et foie) qui est utilisatrice importante d'AA et entre en compétition avec les muscles pour l'utilisation de ces AA. Les résultats montrent qu'une baisse des apports azotés seuls dans la ration relativement aux recommandations alimentaires ne se traduit pas nécessairement par une baisse de croissance, ce qui implique donc une meilleure efficacité d'utilisation de l'azote alimentaire. Ceci s'explique en partie par une diminution du prélèvement hépatique des AA (diminution du catabolisme des AA) et une meilleure efficacité d'utilisation des AA au niveau hépatique. A l'inverse, dans le cas d'une baisse des apports alimentaires en énergie seule dans le régime, la baisse de croissance et de rétention azotée est immédiate, associée à un catabolisme des AA et une uréogenèse intense chez les animaux. Ainsi, les recommandations en terme d'apports azotés chez les ruminants en croissance mériteraient d'être réévalués chez les ruminants afin de maximiser l'efficacité d'utilisation de l'azote dans la ration et limiter les rejets azotés dans l'environnement. A l'inverse, les recommandations énergétiques ne doivent pas être diminuées sous peine de pénaliser la croissance et l'accrétion protéique des animaux.

En 1907, Aloïs Alzheimer publiait, pour la première fois, la description des deux lésions histologiques caractéristiques observées dans le cerveau d'une patiente âgée de 56 ans et atteinte d'une démence présénile qui, par la suite, sera dénommée Maladie d'Alzheimer (MA). Ces deux lésions correspondant à l'accumulation de matériel protéique présentent des caractéristiques différentes de par leur contenu protéique et leur localisation. Ainsi, on distinguera, d'une part, les dépôts amyloïdes, caractérisés par l'accumulation, dans le milieu extracellulaire, d'un peptide appelé peptide amyloïde- . D'autre part, on observera une lésion intra-neuronale appelée dégénérescence neurofibrillaire (DNF) qui correspond à l'accumulation de protéines Tau qui sont retrouvées hyperphosphorylées, anormalement phosphorylées et agrégées sous la forme de structures fibrillaires hélicoïdales singulières appelées PHFs pour " Paired Helical Filaments ". Notre laboratoire s'intéresse tout particulièrement à cette lésion qui est au cœur du processus dégénératif de la MA et d'un ensemble de pathologies démentielles appelées " Tauopathies ". Cependant, si la dérégulation de phosphorylation de Tau semble être au cœur du processus dégénératif de ces pathologies, le rôle exact de celle-ci et les mécanismes mis en jeu restent encore mal connus. Ce travail, se place ainsi dans le cadre général de la recherche des mécanismes moléculaires impliqués dans la mort neuronale liée à Tau et de l'étude de la signification et du rôle de la dérégulation de la phosphorylation de Tau dans son agrégation et au cours de la mort neuronale. Afin de répondre à ces objectifs, nous avons entrepris l'étude de modèles permettant de moduler soit l'état de phosphorylation de Tau par le biais du complexe kinasique p25/Cdk5 soit de moduler le caractère agrégatif de Tau par l'utilisation de mutations pathologiques de Tau connues chez l'homme pour mener à son agrégation et à des syndrômes démentiels (Démences Fronto-Temporales avec syndrôme Parkinsonien liées au chromosome 17). De plus, notre travail a permis la caractérisation d'un modèle in vivo de DNF présentant l'ensemble des caractéristiques de la pathologie Tau observée au cours de la MA. Ce modèle, en raison de l'absence de troubles moteurs, a permis de réaliser des études comportementales, montrant l'existence de troubles de mémoire spatiale chez ces souris. En parallèle à ce modèle pertinent d'un point de vue physiopathologique, le développement et l'analyse d'un modèle cellulaire de type neuronal basé sur la surexpression de protéines Tau mutées ont permis de montrer l'existence de modifications conformationnelles des protéines Tau mutées qui sont associées à un état particulier de phosphorylation. Cependant, dans ce contexte, il apparaît que les mutations, à elles seules ne semblent pas suffisantes pour mener à l'agrégation des protéines Tau sous la forme de PHFs. De plus, l'analyse d'un modèle cellulaire de type neuronal présentant une phosphorylation anormale de Tau ne montre pas non plus l'existence de structures analogues aux PHFs. L'ensemble de ce travail suggère que la phosphorylation anormale ou les mutations de Tau ne sont pas suffisantes pour mener au phénotype pathologique caractéristique de la DNF qui semble nécessiter d'autres événements moléculaires. Nous émettons également l'hypothèse que des voies compensatoires impliquant des systèmes de déphosphorylation des protéines Tau et/ou des systèmes de dégradation protéique pourraient être mis en jeu dans nos modèles cellulaires et être ainsi responsables de l'absence de phénotype pathologique. La diminution d'activité de ces systèmes de compensation au cours du vieillissement chez l'homme et dans les modèles murins pourrait alors concourir à l'apparition de la DNF. Ainsi, l'étude de ces systèmes dans nos différents modèles constitue des perspectives prometteuses pour l'avancée dans la compréhension de l'étiopathologie de la MA et des Tauopathies.