Diversos estudos têm demonstrado que indivíduos que apresentam sintomas psicóticos podem demorar meses ou anos para iniciar o tratamento. Este período em que o indivíduo apresenta sintomas psicóticos sem tratamento é descrito na literatura como \"período de psicose sem-tratamento\" (PPST). Estudos anteriores mostraram que o PPST em países ricos é geralmente inferior ao de países de renda baixa ou média. OBJETIVOS: estimar o PPST em indivíduos com psicoses funcionais (casos incidentes) na cidade de São Paulo, Brasil; investigar se o PPST está associado a características sociodemográficas e com as circunstâncias de moradia (morar com familiares ou não); verificar se existe associação entre o PPST com características clínicas (diagnóstico, funcionamento social, intensidade dos sintomas negativos, positivos e gerais e insight) e com o tipo de serviço de saúde onde foi realizado o primeiro contato para o tratamento do transtorno psicótico. MÉTODO: Os dados analisados fazem parte do estudo epidemiológico \"Estudo de casos incidentes (primeiro contato com serviços de saúde) de psicoses funcionais no Brasil\", que investigou a incidência das psicoses funcionais em diversas regiões da cidade de São Paulo. Os critérios de inclusão do estudo epidemiológico foram: ter entrado em contato, pela primeira vez, com serviços de saúde mental do setor público ou privado (internação, emergência, serviços intermediários ou atendimentos ambulatoriais), no período entre maio de 2003 e janeiro de 2005 por motivo de sintomas psicóticos; residir na área do estudo por pelo menos seis meses; idade entre 18 e 64 anos. O PPST foi definido como \"período entre o início dos sintomas psicóticos e o primeiro contato com serviço de saúde mental\". A mediana do PPST foi utilizada para dividir os participantes em dois grupos: curto PPST e longo PPST. Regressão logística foi utilizada nas análises de associação entre PPST e as variáveis sociodemográficas e clínicas e para investigar o possível efeito de variáveis confundidoras na associação entre PPST e circunstâncias de moradia. RESULTADOS: Duzentos indivíduos foram incluídos no presente estudo. Cento e cinco (52%) eram mulheres, a média de idade foi de 32,3 anos (desvio padrão=11,3), 165 (82,5%) moravam com familiares. Cento e quarenta e oito (74,0%) participantes haviam feito o primeiro contato em serviços de emergência, 122 (61,0%) apresentaram diagnóstico de psicose nãoafetiva e 78 (39%) de psicose afetiva, 106 (53,0%) apresentaram funcionamento social \"muito bom ou bom\", 133 (68,2%) apresentaram \"bom insight\". A média da pontuação dos sintomas psiquiátricos totais avaliados pela PANSS foi de 42,1 (desvio padrão=12,4). A mediana do PPST foi de 4,1 semanas para a amostra total, 3,1 semanas para os participantes com transtornos psicóticos afetivos e 5,5 semanas para os participantes com transtornos psicóticos não-afetivas. Indivíduos que não moravam com familiares tiveram uma chance aproximadamente três vezes maior de apresentarem longo PPST do que os que moravam com familiares, independentemente das características sociodemográficas e clínicas dos participantes (p=0,05 OR=2,53). CONCLUSÃO: Estudos anteriores sobre PPST, realizados principalmente em países ricos, apresentaram um PPST que variou entre 4 a 57 semanas, o que é bastante superior ao PPST encontrado em São Paulo. O curto PPST encontrado no presente estudo não confirmou a idéia de que o PPST em países ricos é menor do que o PPST em países de renda baixa ou média. Apesar da maioria dos participantes apresentarem características sociodemográficas e clínicas associadas a longo PPST, morar com familiares e a estrutura atual de atenção à pessoa em crise psicótica em São Paulo, particularmente os serviços de emergência psiquiátrica, parecem ter colaborado para o curto PPST nesta amostra e alterar o cenário esperado para o PPST em São Paulo. Características contextuais, juntamente com as características sociodemográficas e clínicas dos indivíduos, se apresentaram como importantes determinantes do PPST em São Paulo. / Several studies have shown that patients with psychotic disorders have experienced psychotic symptoms for long period before initiation of treatment. This period between onset of psychotic symptoms and first treatment has been described as \"duration of untreated psychosis\" (DUP). Previous studies have shown that DUP is lower between highincome countries when compared with low and middle-income countries. OBJECTIVES: to estimate the DUP in subjects with functional psychoses (incident cases) in the city of São Paulo, Brazil; to investigate the relationship between DUP and socio-demographic data and \"living circumstances\" (living with family or not); to investigate if DUP is associated with clinical characteristics (diagnosis, social functioning, severity of general, positive and negative symptoms, and level of insight) and the type of service use for the first psychotic disorder treatment. METHOD: the data is part of the epidemiological study \"The study of incident cases (first contact with health services) of functional psychoses in Brazil\". Inclusion criteria were: who had a first contact with any public or private mental health service (inpatient, emergence, day-hospitals or outpatient) due to psychotic symptoms, between May 2003 and January 2005, residence in a defined geographical area of São Paulo for at least six months, and age between 18 and 65 years. DUP was defined by \"the period from the onset of the first psychotic symptoms until the first contact with a mental health service\". The median DUP was calculated and used to divide the sample into two groups: short and long DUP. Logistic regression was used to analyze possible associations between socio-demographic and clinical variables with DUP, and to investigate possible effects caused by independent variables between living circumstances and DUP. RESULTS: A total of 200 individuals were included, 105 (52%) were women and the mean of age was 32.3 (SD 11.3) years old in the total sample, 165 (82.5%) were living with relatives. One hundred and eight (74.0%) participants had the first contact with emergence services, 122 (61.0%) diagnosis of non-affective psychosis, and 78 (39.0%) had a diagnosis of affective psychosis, 106 (53.0%) presented \"very good or good\" social functioning, 133 (68.2%) presented \"good insight\". The mean total \"Positive and Negative Syndrome Scale\" (PANSS) score was 42.1 (SD=12.4). The value found for the median DUP was 4.1 weeks for the total sample, 5.5 weeks for the psychotic non-affective disorders compared with those who received a diagnosis of psychotic affective disorder (3.1 weeks). Participants who were not living with relatives were three times more likely to present long DUP compared to participants who were living with relatives, independently of the clinical and socio-demographic characteristics (p=0.05, OR=2.53). CONCLUSION: Previous studies about DUP, especially from high-income countries, have presented a median value DUP between 4 and 57 weeks, which is much superior when compared the DUP found in São Paulo. The shorter median DUP found in the present study is not in accordance with the hypothesis that refers that DUP is higher in low-and-middle income countries. Despite a number of participants have presented socio-demographic and clinical characteristics associated to long DUP, living with relatives and the context related to mental health system for the people with acute psychotic symptoms in the city of São Paulo, especially emergence services, seem to have collaborated for the shorter DUP in this sample and changed the scenery expected about DUP in the present sample. Some contextual characteristics, with socio-demographic and clinical factors were very important determinants of DUP in São Paulo.

INTRODUÇÃO: Os transtornos mentais psicóticos são condições frequentes na população geral e estão associados a grande morbidade e disfuncionalidade. Apesar disso, as bases fisiopatológicas destes transtornos ainda estão em investigação. Estudos neuropatológicos post-mortem e de neuroimagem in vivo sugerem haver comprometimento da microestrutura de substância branca (SB) cerebral nestas condições clínicas, associado a alterações da conectividade cerebral. No entanto, nenhuma investigação prévia de neuroimagem avaliou especificamente se tais anormalidades microestruturais podem ser dependentes do estado clínico do paciente, i.e., se tais alterações podem variar de acordo com a fase da doença. Outra linha de investigação biológica em psicoses aponta para alterações na atividade da fosfolipase A2 (PLA2), uma enzima essencial a diversas funções na homeostase cerebral, incluindo manutenção de membrana celular, mielinização e atividade inflamatória. Estudos prévios sugerem haver relação entre alterações na atividade desta enzima e as fases da esquizofrenia. Entretanto, não há estudos translacionais que tenham avaliado como tais alterações se relacionam com anormalidades microestruturais de SB em pacientes psicóticos. OBJETIVOS: Investigar a hipótese de que alterações de microestrutura de SB presentes em pacientes em fase aguda do primeiro episódio psicótico (PEP) sejam potencialmente reversíveis após estabilização clínica; investigar também possíveis alterações estado-dependentes da atividade de PLA2 no PEP; e examinar interações entre manifestações clínicas, microestrutura de SB cerebral e atividade de PLA2 na fisiopatologia do PEP. METODOLOGIA: Pacientes em PEP não afetivo foram avaliados em dois períodos no tempo: durante a fase aguda da doença (T0); após remissão estável de sintomas (T1). Um grupo controle de voluntários saudáveis (CS) também foi avaliado longitudinalmente. Para investigar alterações de microestrutura de SB estado-dependentes, análises voxel-a-voxel de mapas cerebrais de índices de anisotropia (fractional anisotropy, FA) e difusividade (trace, TR) foram conduzidas, assim como o cálculo de correlações entre tais índices de DTI, variáveis clínicas e atividade de PLA2. A atividade dos três principais subgrupos de PLA2 em plaquetas foi estimada através de um método radioenzimático. RESULTADOS: 25 pacientes PEP e 51 CS foram avaliados em T0, com coleta de dados clínico-demográficos, ressonância magnética (RM) e amostra de sangue. Destes, 21 PEP e 36 CS realizaram a segunda aquisição de RM. No baseline (T0), os pacientes PEP apresentaram redução difusa de FA (p < 0,05, FDR), afetando principalmente SB fronto-límbica e fascículos associativos, projetivos e comissurais. As análises longitudinais demonstraram que a remissão clínica se associou a aumentos de FA em tratos de SB acometidos em T0 (p < 0,001, não corrigido), além de robustas correlações inversas entre aumentos de FA e redução sintomas ao longo do tempo (p < 0,05, FDR). As análises de PLA2 não demostraram efeitos estado-dependentes ou correlações consistentes com os índices de DTI. CONCLUSÃO: Alterações da microestrutura de SB afetando tratos cerebrais essenciais para a integração de informação perceptual, cognição e emoções são detectáveis logo após o início do PEP e podem ser parcialmente revertidas em relação direta com a remissão de sintomas psicóticos agudos. Nossos achados reforçam a visão de que anormalidades de SB de tratos cerebrais são um componente neurobiológico central nos transtornos psicóticos agudos, e que a recuperação de tal patologia de SB pode levar à melhora clínica. Por outro lado, a atividade de PLA2 não parece ter associação direta com o estado de doença ou moderar as alterações microestruturais dinâmicas de SB aqui observadas. Estudos com amostras maiores e com um maior número de avaliações ao longo do tempo são necessários para confirmar e ampliar os resultados aqui apresentados / INTRODUCTION: Psychotic disorders are frequent conditions in the general population and are associated to severe morbidity and functional impairment. Notwithstanding, the pathophysiological basis of such disorders is still under investigation. Post-mortem neuropathologic investigations and in vivo neuroimaging studies have pointed to the occurrence of abnormalities in the microstructure of brain white matter (WM) in such clinical conditions, which are associated to changes in brain connectivity. However, no previous neuroimaging investigation has specifically examined whether such microstructural abnormalities would be state-dependent, i.e., whether such changes could relate to the illness phase. Another field of biological investigation in psychosis points to changes in the activity of phospholipase A2 enzyme (PLA2), which is essential to several functions implicated in brain homeostasis, such as the maintenance of cellular membrane, myelination and inflammatory activity. Previous studies suggest the existence of a relationship between changes on PLA2 activity and schizophrenia phase. Nonetheless, no translational study to date has examined the potential interplay between PLA2 activity and WM microstructural abnormalities in psychotic patients. OBJECTIVES: To investigate the hypothesis that WM microstructural changes observed in patients during the acute first-episode psychosis (FEP) are potentially reversible following clinical remission; to investigate possible state-dependent changes in PLA2 activity in FEP; and to examine interactions between clinical manifestations, brain WM microstructure and PLA2 activity in the pathophysiology of FEP. METODOLOGY: Patients with non-affective FEP were evaluated in two time points: during the acute phase (T0) and following sustained remission (T1). A control group of healthy volunteers (HC) was also longitudinally studied. In order to investigate state-dependent WM microstructure changes, voxelwise analyses of brain maps of anisotropy (fractional anisotropy, FA) and diffusivity (trace, TR) indexes were conducted, as well as correlations between such DTI metrics, clinical variables and PLA2 activity. The activity of the three main PLA2 subgroups was assessed in platelets using a radioenzymatic method. RESULTS: 25 FEP and 51 HC were evaluated at T0 (clinical and demographic data, MRI scanning, and blood collection). Out of these, 21 FEP and 36 HC also underwent a second MRI acquisition. At baseline (T0), FEP patients presented widespread reduction of FA (p < 0.05, FDR), affecting mainly fronto-limbic WM and associative, projective and commissural fasciculi. Longitudinal analyses showed that clinical remission was associated with FA increase in WM tracts that were affected at T0 (p < 0.001, uncorrected), besides robust inverse correlations between FA increase and symptoms reduction over time (p < 0.05, FDR). PLA2 analyses failed to show state-dependent effects or consistent correlations to DTI indexes. CONCLUSION: WM changes affecting brain tracts critical to the integration of perceptual information, cognition and emotions are detectable soon after the onset of FEP and may partially reverse in direct relation to the remission of acute psychotic symptoms. Our findings reinforce the view that WM abnormalities are a key neurobiological feature of acute psychotic disorders, and that recovery from such WM pathology can lead to amelioration of symptoms. In the other hand, it seems that PLA2 activity has no direct relationship to the disease state or modulatory effects on the dynamic WM changes observed herein. Studies with larger samples and with more time points evaluations are necessary to confirm and expand the findings reported herein

INTRODUÇÃO: Os transtornos mentais psicóticos são condições frequentes na população geral e estão associados a grande morbidade e disfuncionalidade. Apesar disso, as bases fisiopatológicas destes transtornos ainda estão em investigação. Estudos neuropatológicos post-mortem e de neuroimagem in vivo sugerem haver comprometimento da microestrutura de substância branca (SB) cerebral nestas condições clínicas, associado a alterações da conectividade cerebral. No entanto, nenhuma investigação prévia de neuroimagem avaliou especificamente se tais anormalidades microestruturais podem ser dependentes do estado clínico do paciente, i.e., se tais alterações podem variar de acordo com a fase da doença. Outra linha de investigação biológica em psicoses aponta para alterações na atividade da fosfolipase A2 (PLA2), uma enzima essencial a diversas funções na homeostase cerebral, incluindo manutenção de membrana celular, mielinização e atividade inflamatória. Estudos prévios sugerem haver relação entre alterações na atividade desta enzima e as fases da esquizofrenia. Entretanto, não há estudos translacionais que tenham avaliado como tais alterações se relacionam com anormalidades microestruturais de SB em pacientes psicóticos. OBJETIVOS: Investigar a hipótese de que alterações de microestrutura de SB presentes em pacientes em fase aguda do primeiro episódio psicótico (PEP) sejam potencialmente reversíveis após estabilização clínica; investigar também possíveis alterações estado-dependentes da atividade de PLA2 no PEP; e examinar interações entre manifestações clínicas, microestrutura de SB cerebral e atividade de PLA2 na fisiopatologia do PEP. METODOLOGIA: Pacientes em PEP não afetivo foram avaliados em dois períodos no tempo: durante a fase aguda da doença (T0); após remissão estável de sintomas (T1). Um grupo controle de voluntários saudáveis (CS) também foi avaliado longitudinalmente. Para investigar alterações de microestrutura de SB estado-dependentes, análises voxel-a-voxel de mapas cerebrais de índices de anisotropia (fractional anisotropy, FA) e difusividade (trace, TR) foram conduzidas, assim como o cálculo de correlações entre tais índices de DTI, variáveis clínicas e atividade de PLA2. A atividade dos três principais subgrupos de PLA2 em plaquetas foi estimada através de um método radioenzimático. RESULTADOS: 25 pacientes PEP e 51 CS foram avaliados em T0, com coleta de dados clínico-demográficos, ressonância magnética (RM) e amostra de sangue. Destes, 21 PEP e 36 CS realizaram a segunda aquisição de RM. No baseline (T0), os pacientes PEP apresentaram redução difusa de FA (p < 0,05, FDR), afetando principalmente SB fronto-límbica e fascículos associativos, projetivos e comissurais. As análises longitudinais demonstraram que a remissão clínica se associou a aumentos de FA em tratos de SB acometidos em T0 (p < 0,001, não corrigido), além de robustas correlações inversas entre aumentos de FA e redução sintomas ao longo do tempo (p < 0,05, FDR). As análises de PLA2 não demostraram efeitos estado-dependentes ou correlações consistentes com os índices de DTI. CONCLUSÃO: Alterações da microestrutura de SB afetando tratos cerebrais essenciais para a integração de informação perceptual, cognição e emoções são detectáveis logo após o início do PEP e podem ser parcialmente revertidas em relação direta com a remissão de sintomas psicóticos agudos. Nossos achados reforçam a visão de que anormalidades de SB de tratos cerebrais são um componente neurobiológico central nos transtornos psicóticos agudos, e que a recuperação de tal patologia de SB pode levar à melhora clínica. Por outro lado, a atividade de PLA2 não parece ter associação direta com o estado de doença ou moderar as alterações microestruturais dinâmicas de SB aqui observadas. Estudos com amostras maiores e com um maior número de avaliações ao longo do tempo são necessários para confirmar e ampliar os resultados aqui apresentados / INTRODUCTION: Psychotic disorders are frequent conditions in the general population and are associated to severe morbidity and functional impairment. Notwithstanding, the pathophysiological basis of such disorders is still under investigation. Post-mortem neuropathologic investigations and in vivo neuroimaging studies have pointed to the occurrence of abnormalities in the microstructure of brain white matter (WM) in such clinical conditions, which are associated to changes in brain connectivity. However, no previous neuroimaging investigation has specifically examined whether such microstructural abnormalities would be state-dependent, i.e., whether such changes could relate to the illness phase. Another field of biological investigation in psychosis points to changes in the activity of phospholipase A2 enzyme (PLA2), which is essential to several functions implicated in brain homeostasis, such as the maintenance of cellular membrane, myelination and inflammatory activity. Previous studies suggest the existence of a relationship between changes on PLA2 activity and schizophrenia phase. Nonetheless, no translational study to date has examined the potential interplay between PLA2 activity and WM microstructural abnormalities in psychotic patients. OBJECTIVES: To investigate the hypothesis that WM microstructural changes observed in patients during the acute first-episode psychosis (FEP) are potentially reversible following clinical remission; to investigate possible state-dependent changes in PLA2 activity in FEP; and to examine interactions between clinical manifestations, brain WM microstructure and PLA2 activity in the pathophysiology of FEP. METODOLOGY: Patients with non-affective FEP were evaluated in two time points: during the acute phase (T0) and following sustained remission (T1). A control group of healthy volunteers (HC) was also longitudinally studied. In order to investigate state-dependent WM microstructure changes, voxelwise analyses of brain maps of anisotropy (fractional anisotropy, FA) and diffusivity (trace, TR) indexes were conducted, as well as correlations between such DTI metrics, clinical variables and PLA2 activity. The activity of the three main PLA2 subgroups was assessed in platelets using a radioenzymatic method. RESULTS: 25 FEP and 51 HC were evaluated at T0 (clinical and demographic data, MRI scanning, and blood collection). Out of these, 21 FEP and 36 HC also underwent a second MRI acquisition. At baseline (T0), FEP patients presented widespread reduction of FA (p < 0.05, FDR), affecting mainly fronto-limbic WM and associative, projective and commissural fasciculi. Longitudinal analyses showed that clinical remission was associated with FA increase in WM tracts that were affected at T0 (p < 0.001, uncorrected), besides robust inverse correlations between FA increase and symptoms reduction over time (p < 0.05, FDR). PLA2 analyses failed to show state-dependent effects or consistent correlations to DTI indexes. CONCLUSION: WM changes affecting brain tracts critical to the integration of perceptual information, cognition and emotions are detectable soon after the onset of FEP and may partially reverse in direct relation to the remission of acute psychotic symptoms. Our findings reinforce the view that WM abnormalities are a key neurobiological feature of acute psychotic disorders, and that recovery from such WM pathology can lead to amelioration of symptoms. In the other hand, it seems that PLA2 activity has no direct relationship to the disease state or modulatory effects on the dynamic WM changes observed herein. Studies with larger samples and with more time points evaluations are necessary to confirm and expand the findings reported herein