Abstract Recognition of individuals at highest risk for psychosis is challenging and no definitive biomarkers are yet available. Physical illnesses associated with a sedentary lifestyle are common in patients with severe mental illness. Both, bodyweight and risk for psychosis are associated with brain white matter (WM) abnormalities. There are several dysregulated pathways which are common in psychiatric illnesses and weight-related processes, but it is not known how weight and vulnerability for psychosis interact in the brain. The present study examines brain WM microstructure and its association to body mass index (BMI) in young adults with a familial risk for psychosis (FR). In addition, the level of physical activity and cardiorespiratory fitness in individuals vulnerable to psychosis was examined. Participants of the present study are members of the Northern Finland Birth Cohort 1986. Two separate clinical substudies were conducted. The first having been done when the participants were at age 15–16. At that time, physical activity was defined by postal questionnaire (n=6,987) and cardiorespiratory fitness was measured by a submaximal cycle ergometer test (n=4,803). Risk for psychosis was viewed from three perspectives, with possible overlap between groups: having familial risk for psychosis, existing prodromal symptoms at age 15–16, and development of hospital treated psychosis between the ages of 16 and 20 years. The latter substudy was conducted when the participants were aged between 20 and 25 years. Diffusion tensor imaging was performed on 108 participants. Our study showed that there was no difference in WM microstructure between FR and control groups suggesting that WM abnormalities are not a genetic feature for risk of psychosis in all populations. However, the association between BMI and WM microstructure differed significantly between the FR and control groups. We also demonstrated that the level of physical activity was lower before the onset of psychotic illness. Therefore, these results imply that it would be of great importance to consider weight and physical activity levels in subjects at risk for psychosis, in order to avoid the detrimental effects of a sedentary lifestyle on overall health. / Tiivistelmä Korkeimmassa psykoosiriskissä olevien tunnistaminen on haastavaa, eikä kunnollisia biomarkkereita ole käytettävissä. Vähäiseen liikunta-aktiivisuuteen liitetyt fyysiset sairaudet ovat yleisiä vakavaa mielenterveyshäiriötä sairastavilla. Sekä kehonpaino että psykoosialttius on yhdistetty aivojen valkean aineen rakenteen poikkeavuuksiin. Useat kehon säätelymekanismien poikkeavuudet liittyvät sekä psykiatrisiin sairauksiin että painoon liittyviin prosesseihin, mutta ei ole olemassa tutkimustietoa siitä, miten paino ja psykoosialttius vaikuttavat yhdessä aivojen rakenteeseen. Tässä osajulkaisuväitöskirjassa tutkitaan aivojen valkean aineen mikrorakennetta nuorilla aikuisilla, jotka ovat sukuriskissä sairastua psykoosiin, sekä painon vaikutusta valkean aineen rakenteeseen psykoosiriskissä. Lisäksi tutkitaan psykoosialttiiden nuorten liikunta-aktiivisuutta ja kuntoa. Tutkittavat kuuluvat Pohjois-Suomen vuoden 1986 syntymäkohorttiin. Kaksi osatutkimusta toteutettiin, joista aikaisempi kliininen tutkimus tutkittavien ollessa 15–16-vuotiaita. Tuolloin selvitettiin liikunta-aktiivisuus postikyselyn avulla (n=6,987) ja aerobinen kunto mittaamalla hapenottokyky polkupyöräergometrilla (n=4,803). Psykoosialttiutta tarkasteltiin kolmella tavalla, ja ryhmien välillä esiintyi osittaista päällekkäisyyttä: sukurasitus, 15–16 v. iässä raportoidut psykoosinkaltaiset oireet ja sairaalahoitoon johtanut psykoosi 16–20 v. iässä. Toinen kliininen osatutkimus toteutettiin tutkittavien ollessa 20–25-vuotiaita. Tutkimuksen yhteydessä tehtiin aivojen diffuusiotensorikuvaus 108 osallistuneelle. Aivojen valkean aineen mikrorakenteessa ei havaittu eroa sukuriskissä olevien ja kontrollien välillä viitaten siihen, että poikkeavuudet valkean aineen rakenteessa eivät olisi psykoosiriskin geneettinen piirre kaikissa populaatioissa. Havaitsimme kuitenkin, että assosiaatio painoindeksin ja valkean aineen rakenteen välillä oli erilainen sukuriski- ja kontrolliryhmissä. Tutkimus osoitti myös, että liikunta-aktiivisuus on alentunut jo ennen psykoosisairauden puhkeamista. Psykoosiriskissä olevien liikuntatottumuksiin ja painoon tulisi kiinnittää erityistä huomiota jo varhaisessa vaiheessa elimellisten sairauksien ehkäisemiseksi.

Abstract Neuropsychiatric illnesses usually become overtly manifest in adolescence and early adulthood. A critical long-term aim is to be able to prevent the development of such illnesses, which requires instruments to identify subjects at high risk of illness and to offer them effective interventions. There is an indisputable need for more sophisticated methods to enable more precise detection of adolescents and young adults who are at high risk of developing psychosis. Abnormal function in brain networks has been reported in people with schizophrenia and other psychotic disorders. Similar abnormalities have been found also in people at risk for developing psychosis, but it is not known whether this applies also to spontaneous resting state activity in young people with a familial risk for psychosis. We conducted resting-state functional MRI (R-fMRI) in 72 (29 male) young adults with a history of psychosis in one or both parents (FR) but without psychosis themselves, and 72 (29 male) similarly healthy control subjects without familial risk for psychosis. Both groups in the Oulu Brain and Mind study were drawn from the Northern Finland Birth Cohort 1986. All volunteers were 20–25 years old. Parental psychosis was established using the Care Register for Health Care. R-fMRI data was pre-processed using independent component analysis (ICA). A dual regression technique was used to detect between-group differences with p < 0.05 threshold corrected for multiple comparisons at voxel level. FR subjects demonstrated significantly decreased activity compared to control subjects in the default mode network and in the central executive network and increased activity in the cerebellum. The findings clarify previously controversial literature on the subject. The finding suggests that abnormal activity in these brain networks in rest may be associated with increased vulnerability to psychosis. The findings maybe helpful in developing more precise methods for detecting young people at highest risk for developing psychosis. / Tiivistelmä Psykoottisiin häiriöihin sairastutaan yleensä nuoruudessa tai varhaisaikuisuudessa. Psykoositutkimuksen tavoitteena on löytää uusia menetelmiä, joiden avulla kyettäisiin tunnistamaan suurimmassa psykoosiriskissä olevat nuoret, jotta heille voitaisiin tarjota sairautta ennaltaehkäiseviä hoitokeinoja. Skitsofreniaan ja muihin psykoottisiin häiriöihin sairastuneilla on havaittu aivotoiminnan poikkeavuuksia. Samankaltaisia aivotoiminnan poikkeavuuksia on havaittu myös nuorilla, jotka ovat vaarassa sairastua psykoosiin. Toistaiseksi on ollut epäselvää, onko psykoosiin sairastuneiden henkilöiden lapsilla aivohermoverkkojen toiminnan poikkeavuuksia lepotilassa. Suoritimme aivojen lepotilan MRI-tutkimuksen (R-fMRI) 72:lle (29 miestä) nuorelle aikuiselle, joiden jompikumpi vanhempi oli sairastunut psykoosin sekä 72:lle (29 miestä) nuorelle aikuiselle, joiden vanhemmat eivät olleet sairastaneet psykoosia. Molemmat tutkimusryhmät tässä Oulu Brain and Mind -tutkimuksessa olivat Pohjois-Suomen 1986 syntymäkohortin jäseniä. Tutkittavat olivat 20–25 vuoden iässä. Lepotilan toiminnallinen magneettikuvaus suoritettiin 1.5 Teslan Siemensin magneettikuvantamislaitteella. Tutkimuskohteiksi valittiin lepotilan toiminnallinen aivohermoverkko, toiminnan ohjauksesta vastaava aivohermoverkko ja pikkuaivot. Kuvantamisdataan sovellettiin itsenäisten komponenttien analyysia aivohermoverkkojen määrittämistä varten. Ryhmien välisen eron havaitsemiseen käytettiin ei-parametristä permutaatiotestiä, joka kynnystettiin tilastollisesti merkitsevään tasoon (p < 0.05). Lepotilan oletushermoverkossa ja toiminnanohjauksesta vastaavassa aivohermoverkoissa havaittiin vähäisempää aktiivisuutta ja pikkuaivoissa kohonnutta aktiivisuutta perinnöllisessä psykoosiriskissä olevilla nuorilla aikuisilla verrattuna verrokkeihin. Tutkimustulokset selkeyttivät aiempaa ristiriitaista kirjallisuutta tutkimusaiheesta. Tutkimuksessa havaittujen aivoalueiden poikkeava toiminta lepotilassa voi liittyä kohonneeseen psykoosin puhkeamisriskiin. Tutkimuslöydösten avulla voidaan todennäköisesti edesauttaa parempien kuvantamismenetelmien kehittämistä suurimmassa psykoosiriskissä olevien nuorten tunnistamiseen.