Somatostatinrezeptoren (SSTRs) hemmen die Hormonsekretion und Proliferation in einer Vielzahl von neuroendokrinen Geweben. Eine erhöhte Dichte dieser Rezeptoren konnte im Zusammenhang mit verschiedenen Schilddrüsenpathologien nachgewiesen werden. Mittels Gallium-68 (Ga-68) DOTA-Phe(1)-Tyr(3)-Octreotid (DOTATOC) Positronen-Emissions-Tomographie (PET), einem nuklearmedizinischen Untersuchungsverfahren, ist die funktionelle Darstellung der SSTR-Expression in vivo möglich. Unser Studienziel war es, den Ga-68-DOTATOC Uptake als Korrelat für die SSTR-Dichte in gesundem und pathologisch verändertem Schilddrüsengewebe zu quantifizieren. Die Ga-68-DOTATOC PET Bilder von insgesamt 165 Patienten wurden mittels (ROI)- Technik ausgewertet und die Studienteilnehmer verschiedenen Schilddrüsenpathologiegruppen zugeordnet. Ergänzend erfolgte eine schilddrüsenspezifische Anamnese, eine Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse, sowie die Bestimmung der Laborparameter TSH and Anti-TPO-Antikörper für jeden Studienteilnehmer. Normale Schilddrüsen, ohne eine erkennbare Pathologie, zeigten eine klar nachweisbare SSTR-Expression mit einer großen Spannweite innerhalb der ermittelten TBR-Werte. In acht Fällen war es möglich, Folgeuntersuchungen von Patienten mit normaler Schilddrüse, aber erhöhten Uptake-Werten in der Gallium-68-DOTATOC PET Untersuchung, auszuwerten (TBR>4). Der Abstand der durchgeführten Kontrollen lag im Mittel bei 11,4 Monaten mit einer Spannweite von sechs bis vierzehn Monaten. In keiner der durchgeführten Kontrolluntersuchungen konnte eine neu aufgetretene Schilddrüsenpathologie nachgewiesen werden. Eine erhöhte SSTR-Dichte (TBR>3.4) zeigte sich zudem im Fall von autonomen Adenomen, disseminierten Schilddrüsenautonomien, sowie bei den meisten Patienten (fünf von acht) mit aktiven Hashimoto-Thyreoiditiden. Vor allem die gesunden Schilddrüsen von männlichen Studienteilnehmern fielen mit erhöhten Radiotraceruptake-Werten in der durchgeführten Untersuchung auf. Diese unterschieden sich signifikant von der Gruppe weiblicher Studienteilnehmer mit normaler Schilddrüse. Patienten ohne eine nachweisbare Schilddrüsenpathologie, aber mit erhöhten Uptake-Werten (TBR>4.0), zeigten in den späteren Kontrolluntersuchungen keinen Hinweis auf eine sich entwickelnde Pathologie, speziell keine Hinweise auf eine sich entwickelnde Hashimoto-Thyreoidititis. Alle Patienten mit verschiedenen Formen der Schilddrüsenautonomie zeigen einen erhöhten DOTATOC Uptake in unserer Studie.

The characterization of lipids is performed by mass spectrometry based on structure specific fragments or by accurate mass measurements of intact precursor ions. The latter method, termed ’top-down lipidomics’, is due to its robustness, simplicity and speed a valuable tool for medical research to elucidate the molecular background of lipid metabolic disorders. The current thesis aims to improve the established lipidomics methods. Therefore, a new top-down lipidomics method was introduced that increased the analysis throughput, lipidome coverage and accuracy of quantification, compared to previous approaches, by rapid successive acquisition of high resolution Fourier transform mass spectra in positive and negative ion modes. Furthermore, the characterization of molecular lipid species by utilizing high energy collisional dissociation was achieved on Orbitrap instruments. The mass accuracy of acquired MS/MS spectra increased the confidence in identification for unusual very-long chain polyunsaturated phosphatidylcholine species and a new lipid class, the maradolipids. Beyond that, effort was made to enhance the accuracy and comparability of MS/MS based bottom-up lipidomics data. In this respect, lipids with varying degree of unsaturation were analyzed and revealed discrete fragmentation properties. The technical refined lipidomics methods allowed insight into the lipid composition of lipoproteins and changes of the blood plasma induced by apheresis. Lipidomics screening of blood plasma uncovered an altered lipid pattern in consequence of impaired glucose metabolism and type 2 diabetes. The lipidomics characterization of islet allowed their quality assessment.

Vena contracta width (VCW) and effective regurgitant orifice area (EROA) are well established methods for evaluating mitral regurgitation using transesophageal echocardiography (TEE). For color-flow Doppler (CF) measurements Nyquist limit of 50–60 cm/s is recommended. Aim of the study was to investigate the effectiveness of a baseline shift of the Nyquist limit for these measurements. After a comprehensive 2-dimensional (2D) TEE examination, the mitral regurgitation jet was acquired with a Nyquist limit of 50 cm/s (NL50) along with a baseline shift to 37.5 cm/s (NL37.5) using CF. Moreover a real time 3-dimensional (RT 3D) color complete volume dataset was stored with a Nyquist limit of 50 cm/s (NL50) and 37.5 cm/s (NL37.5). Vena contracta width (VCW) as well as Proximal Isovelocity Surface Area (PISA) derived EROA were measured based on 2D TEE and compared to RT 3D echo measurements for vena contracta area (VCA) using planimetry method. Correlation between VCA 3D NL50 and VCW NL50 was 0.29 (p<0.05) compared to 0.6 (p<0.05) using NL37.5. Correlation between VCA 3D NL50 and EROA 2D NL50 was 0.46 (p<0.05) vs. 0.6 (p<0.05) EROA 2D NL37.5. Correlation between VCA 3D NL37.5 and VCW NL50 was 0.45 (p<0.05) compared to 0.65 (p<0.05) using VCW NL37.5. Correlation between VCA 3D NL37.5 and EROA 2D NL50 was 0.41 (p<0.05) vs. 0.53 (p<0.05) using EROA 2D NL37.5. Baseline shift of the NL to 37.5 cm/s improves the correlation for VCW and EROA when compared to RT 3D NL50 planimetry of the vena contracta area. Baseline shift in RT 3D to a NL of 37.5 cm/s shows similar results like NL50.

In der vorliegenden Arbeit werden die sozioökonomischen Auswirkungen der Digitalisierung für die Bauindustrie im Kontext von Industrie 4.0 aus einer mikro-ökonomischen Perspektive adressiert. Vereint in sieben Forschungsbeiträgen und vier zentralen Themenbereichen werden 11 Forschungsfragen mittels Analysen sowie Erklärungs- und Gestaltungsansätzen beantwortet. Ausgehend von der Analyse des Status Quo wird zunächst eine branchenspezifische Begriffsdefinition von Industrie 4.0 abgeleitet, die Nutzen und Herausforderungen benannt und weitere Forschungslücken aufgezeigt. Die bauspezifische Definition impliziert, dass es sich bei Industrie 4.0 um ein Konzept handelt, welches im Kern eine kombinierte Nutzung innovativer Technologien zur Digitalisierung der internen Prozesse, der Wertschöpfungskette sowie der unternehmensübergreifenden Kooperation und Zusammenarbeit darstellt. Bedingt durch die fragmentierte Wertschöpfungskette, die Vielzahl der beteiligten Akteure sowie die strukturellen Besonderheiten der Branche stellt die Nutzung digitaler Technologien insbesondere in der Bauindustrie eine große Herausforderung dar. Dazu zählen die ökonomischen und sozialen Hemmnisse in Form von fehlenden Kosten-Nutzen-Ansätzen bei hohen Investitionskosten sowie die Veränderungen der Kompetenzanforderungen an die Mitarbeiter. Mit einer ausgewogenen Balance zwischen Praxisnähe und theoretischer Fundierung werden diese beiden Aspekte in dieser Arbeit beleuchtet. Insbesondere wird großer Wert auf das Aufzeigen konkreter Handlungsempfehlungen, die Entwicklung von Artefakten zur Anwendung in der Unternehmenspraxis sowie die Vermittlung von Erklärungsansätzen zur Verbesserung des Verständnisses realer Probleme gelegt. Neben der konsequent hohen Praxisorientierung wird auch ein multimethodisches, interdisziplinäres Vorgehen gewählt, bei dem etablierte Methoden, Theorien und Konzepte aus mehreren Disziplinen zur Beantwortung der Forschungsfragen herangezogen werden. An der Schnittstelle zwischen den Disziplinen WI, Accounting, Management Science und dem Bauwesen soll die vorliegende Arbeit eine Lücke schließen, der bisher aufgrund ihrer Interdisziplinarität nicht genügend Aufmerksamkeit gewidmet wurde.

Die Arbeit hatte zum Ziel, ein In-vitro-Infektionsmodell für den protozoären Durchfallerreger Cryptosporidium parvum zu optimieren und dahingehend zu testen, ob es für eine quantitative Beurteilung der Infektiosität von Kryptosporidienoozysten eingesetzt werden kann. Die verwendeten Oozysten wurden zuvor im Zuge einer Passagierung im Kalb vermehrt, aus dem Kot isoliert, aufgereinigt und zur Infektion einer humanen ileocaecalen Adenokarzinomzelllinie (HCT-8) verwendet Die Kultivierung erfolgte über 48 Stunden in Mikrotiterplatten mit jeweils 24 Kavitäten. Die DNA infizierter Zellen und nichtinfizierter Kontrollen wurde anschließend isoliert und die parasitenspezifische DNA in der real-time PCR quantifiziert. Die gewählten Primer-Sonden-Kombinationen erlaubten eine spezifische Amplifikation der Erreger-DNA. In der Optimierung wurden das Brilliant®QPCR Core Reagent Kit, der ABsoluteTMQPCR sowie zwei verschiedene Oligonukleotidkombinationen untersucht. Durch die Klonierung einer Sequenz im Target-Gen und die Herstellung einer Titrationsreihe aus dieser klonierten DNA gelang es, den für die Vergleichbarkeit unerlässlichen homogenen Standard zu gewinnen. Der In-vitro-Vitalitätsassay wurde außerdem auf seine praktische Anwendbarkeit hin geprüft. Es wurde einerseits eine Desinfektionsmittelprüfung mit Chlorokresol (Neopredisan®135-E), andererseits ein Versuch zur thermischen Inaktivierung, beide unter Nutzung dreier verschiedener C. parvum-Chargen (LE-06-Cp-05/0, LE-07-Cp-05/2 vom Isolat A, LE-06-Cp-05/2 vom Isolat B), vollzogen. Die Überbewertung der Infektiosität der Oozysten durch die Betrachtung der Exzystierung konnte anhand der parallel zur DNA-Quantifizierung ermittelten Exzystierungsraten gezeigt werden. Die Exzystierungshemmung lag in jedem Versuch deutlich unter den in der real-time PCR berechneten Inaktivierungsraten. Je nach verwendeter Oozystencharge lieferte die Desinfektion mit 4 % Neopredisan®135-E Inaktivierungsraten, die zwischen 90 und 100 % bei einstündiger Einwirkzeit lagen. Mit steigender Dauer der Inkubation stieg erwartungsgemäß auch der Grad der Inaktivierung. Die Anwendung der 1 %igen Verdünnung resultierte in einer deutlich gesteigerten Exzystierungsrate gegenüber der unbehandelten Kontrolle sowie in stark variierenden Inaktivierungsraten (24 - 91,5 %). Es konnte gezeigt werden, dass mit Neopredisan®135-E unter den gewählten Inkubationsbedingungen zwar eine gute, aber keine vollständige Inaktivierung der C. parvum-Oozysten erfolgt. Eine suboptimale Wirkung zeigte sich in einer hohen Varianz der Einzelmesswerte. Die Vitalitätsraten betrugen nach einstündiger Inkubation der Oozysten bei 38°C noch 100 %, nach 24 Stunden waren diese bereits auf 5 - 23 % abgesunken. Es scheint, als würden mesophile Verhältnisse die Exzystierung der Sporozoiten anregen und bei längerer Konditionierung eine Erschöpfung des Stoffwechsels der Entwicklungsstadien herbeiführen. Die Inaktivierungsrate bei 55°C lag zwischen 96 und 100 %. Bei thermophiler Konditionierung wurde in drei von sieben Fällen, nach der Inkubation in Neopredisan®135-E nur in einer der sieben Untersuchungen ein vollständiger Vitalitätsverlust beobachtet. Die vorgestellte Methode erwies sich als gut reproduzierbar, sensitiv und schnell. Die In-vitro-Kultivierung des Erregers C. parvum ließ sich mit der real-time PCR, welche eine absolute Quantifizierung erlaubte, gut in Einklang bringen. Die Verwendung der In-vitro-Kultur als lebendes System ließ eine gewisse Variabilität der Ergebnisse zwischen einzelnen Untersuchungen erwarten, die sich aber in einem akzeptablen Bereich bewegten. Eine weitere Optimierung im Sinne einer Sensitivitätssteigerung bei akzeptabler Störanfälligkeit und Variabilität ist anzustreben.

Bone healing involves a variety of different cell types and biological processes. Although certain key molecules have been identified, the molecular interactions of the healing progress are not completely understood. Moreover, a clinical routine for predicting the quality of bone healing after a fracture in an early phase is missing. This is mainly due to a lack of techniques to comprehensively screen for cytokines, growth factors and metabolites at their local site of action. Since all soluble molecules of interest are present in the fracture hematoma, its in-depth assessment could reveal potential markers for the monitoring of bone healing. Here, we describe an approach for sampling and quantification of cytokines and metabolites by using microdialysis, combined with solid phase extractions of proteins from wound fluids. By using a control group with an isolated soft tissue wound, we could reveal several bone defect-specific molecular features. In bone defect dialysates the neutrophil chemoattractants CXCL1, CXCL2 and CXCL3 were quantified with either a higher or earlier response compared to dialysate from soft tissue wound. Moreover, by analyzing downstream adaptions of the cells on protein level and focusing on early immune response, several proteins involved in the immune cell migration and activity could be identified to be specific for the bone defect group, e.g. immune modulators, proteases and their corresponding inhibitors. Additionally, the metabolite screening revealed different profiles between the bone defect group and the control group. In summary, we identified potential biomarkers to indicate imbalanced healing progress on all levels of analysis.

Mein Ziel ist eine Begründung der Physik aus der Operationalisierung ihrer Grundmaße. Wir beginnen mit der klassischen und relativistischen Kinematik. Dann greifen wir einen programmatischen Entwurf von Heinrich Hertz auf und gelangen über die Quantifizierung von Energie und Impuls zu den Bewegungsgleichungen und dem Wirkungsfunktional. Den Abschluß bildet eine relativistische Revision der Energie, Impuls und Massenvorstellung. Das Ziel ist nicht primär, den mathematischen Aufbau der Mechanik zu ändern oder zu verbessern, sondern ein tieferes physikalisches Verständnis der Mechanik zu erlangen, so wie Einstein mit seinen Gedankenexperimenten zur relativistischen Kinematik. Ausgehend von anerkannten Messhandlungen und Naturprinzipien wird der mathematische Formalismus erst erzeugt und somit neu beleuchtet. Die Arbeit steht damit im selben Kontext wie die aktuellen Bemühungen zur "Fundierung der Quantenmechanik", nur eben mit Bezug auf die Interpretation der klassischen und relativistischen Kalküle. / My objective is a foundation of physics from the operationalization of its basic observables. We begin with classical and relativistic kinematics. Seizing on a programmatic proposal by Heinrich Hertz we arrive via quantification of energy-momentum at the equations of motion and the action functional. Finally we present a relativistic revision of energy, momentum and inertial mass. The goal is not primarily to change or improve the mathematical structure of mechanics, but to gain a deeper physical understanding of mechanics like Einstein with his gendanken experiments on relativistic kinematics. Starting from undisputed measurement operations and natural principles the mathematical formalism is only created and thus shown in a new light. This work is in the same context as current efforts to the "foundation of quantum mechanics", just with respect to the interpretation of the classical and relativistic calculuses.

Hepcidin-25, ein 2000 entdecktes Peptidhormon, das eine Schlüsselrolle im Eisenstoffwechsel spielt, hat das Verständnis von Eisenerkrankungen revolutioniert. In dieser Studie wurde LC gekoppelt mit einem Triple-Quadrupol MS in einer schnellen und robusten Methode zur Quantifizierung von Hepcidin-25 in menschlichem Serum verwendet, welche letztlich in Routine-Laboratorien genutzt werden soll. Zu diesem Zweck wurden zwei Probenvorbereitungsstrategien und zwei komplementäre LC Bedingungen untersucht, wobei eine saure mobile Phase (0,1% TFA) mit einem neuartigen Ansatz unter der Verwendung einer basischen mobilen Phase (0,1% NH3) verglichen wurde. In einem laborinternen Vergleich beider LC-MS/MS Methoden wurde Hepcidin-25 in humanen Proben unter Verwendung der gleichen Kalibrierstandards quantifiziert und eine sehr gute Korrelation der Ergebnisse ermittelt. Hierbei wurde die Analysestrategie mit saurer mobiler Phase als hochsensitiv (LOQ von 0,5 μg/L) und präzise (CV <15%) befunden und als Kandidat einer Referenzmethoden für die Hepcidin-25 Quantifizierung in realen Proben empfohlen. Einer der neuartigen Aspekte der Methodik war die Verwendung von Amino- und Fluor-silanisierten Autosampler-Fläschchen, um die Adsorption des 25 Reste umfassenden Peptids anOberflächen zu reduzieren. Darüber hinaus wurde diese LC-MS/MS-Methode in einer internationalen Ringversuchsstudie eingesetzt, bei der ein sekundäres Referenzmaterial als Kalibrierstandard verwendet wurde, und gemäß des International Consortium for Harmonization of Clinical Laboratory Results (ICHCLR) als optimal bewertet. In dieser Arbeit wurde die Bildung von Hepcidin-Komplexen mit Kupfer(II) untersucht. Die erste Umkehrphasen-chromatographische Trennung von Hepcidin-25/Cu(II) und Hepcidin-25 (Kupfer "frei") wurde unter Verwendung von mobilen Phasen mit 0,1% NH3 erreicht. LC-MS/MS und FTICR-MS wurden für die Charakterisierung der gebildeten Hepcidin-25-Cu(II)-Spezies bei pH-Werten von 11 bzw. 7,4 verwendet. / Hepcidin-25, a key iron-regulatory peptide hormone discovered in 2000, has revolutionized the understanding of iron-related pathology. This study applied LC-MS/MS, using the triple quadrupole mass spectrometer, in a rapid and robust analytical strategy for the quantification of hepcidin-25 in human serum, to be implemented in routine laboratories. For this purpose, two sample preparation strategies and two complementary LC conditions were investigated, where the use of acidic mobile phases (0.1% TFA) was compared with a novel approach involving solvents at high pH (0.1% NH3). The application of these LC-MS/MS methods to human samples in an intra-laboratory comparison, using the same hepcidin-25 calibrators, yielded a very good correlation of the results. The LC-MS/MS employing trifluoroacetic acid-based mobile phases was selected as a highly sensitive (LOQ of 0.5 µg/L) and precise (CV<15%) method and was recommended as a reference method candidate for hepcidin-25 quantification in real samples. One of the novel aspects of the methodology was the use of amino- and fluoro-silanized autosampler vials to reduce the interaction of the 25-residue peptide to laboratory glassware surfaces. Moreover, this LC-MS/MS method was used for an international round robin study, applying a secondary reference material as a calibrator and its performance was found to be in the optimal range as defined by the International Consortium for Harmonization of Clinical Laboratory Results (ICHCLR). In this work, the formation of hepcidin-25 complexes with copper(II) was investigated. The first reversed-phase chromatographic separation of hepcidin-25/Cu2+ and hepcidin-25 (copper “free”) was achieved by applying mobile phases containing 0.1% NH3. LC-MS/MS and FTICR-MS were applied for the characterization of the formed hepcidin-25-Cu(II) species at pH values of 11 and 7.4 respectively. A new species corresponding to hepcidin-25 complexed with two copper ions was identified at high pH.

Die Quantifizierung bei nuklearmedizinischen Untersuchungen bedeutet die Ermittlung der Aktivitätskonzentration im Gewebe und gegebenenfalls in einem weiteren Schritt die Bestimmung parametrischer Größen zur physiologischen Quantifizierung. Unter der Voraussetzung der korrekten Funktion des Gerätes (Qualitätskontrolle, Normalisierung, Kalibrierung) ist für die Quantifizierung die Anwendung folgender Korrekturen notwendig: Totzeit-, Absorptions-, Streustrahlungs- und ggf. Recovery-Korrektur wie auch Korrektur von zufälligen Koinzidenzen. Aus messtechnischer Sicht basiert die Überlegenheit der PET gegenüber der SPECT auf den Vorteilen des Einsatzes des Koinzidenznachweises (elektronische Kollimierung) anstelle der mechanischen Kollimierung in entsprechend konstruierten ringförmigen Systemen, welche sich in überlegenen physikalischen Abbildungseigenschaften niederschlägt. Der primäre Vorteil der elektronischen Kollimierung ist eine bessere und mehr stationäre räumliche Auflösung, gepaart mit einer höheren Meßempfindlichkeit, welche zu statistisch aussagefähigerer Bildqualität führt, und die Möglichkeit einer geradlinigen, aber präzisen Form der Absorptionskorrektur auf der Basis gemessener Transmissionsdaten. Weitere Vorteile sind ein deutlich verringerter Streustrahlungsanteil, welcher in Verbindung mit den vorstehend genannten Eigenschaften zu kontrast- und detailreicheren Bildern führt, sowie eine deutliche Steigerung der Zählratenkapazität, die durch eine Steigerung der Anzahl der voneinander unabhängigen Zählkanäle bei Verwendung der üblichen Blockdetektoren erreicht wird und die es erlaubt, die gesteigerte Ausbeute ohne einen Zwang zur Aktivitätsreduktion in statistische Bildqualität umzusetzen. Die dargestellten Eigenschaften gestatten dann in Verbindung mit gut entwickelten Korrekturverfahren eine Kalibrierung des PET-Systems und damit die quantitative Analyse von in vivo gemessenen Aktivitätskonzentrationen. Berücksichtigt man die Problematik der Absorptions- und Streustrahlungskorrektur bei der SPECT, so ergibt sich als Folgerung, dass bei der Tomographie mit der Gammakamera eine Quantifizierung nicht möglich ist. Aufgrund der Entwicklungen auf dem Gebiet der Rekonstruktions- und Korrekturverfahren kann damit gerechnet werden, dass die Abbildungseigenschaften von SPECT-Systemen verbessert werden, so dass viele Limitationen der SPECT-Technik zumindest abgemildert werden dürften, die Leistung der PET-Geräte aus physikalischen Gründen jedoch nicht erreicht werden kann. / Quantifying in nuclear medicine examinations is equivalent to the determination of local activity concentrations in human tissue and, if appropriate, in an additional step the determination of quantitative physiological parameters. Provided that the instrument is in proper working conditions (quality control, normalization, calibration) quantification requires the application of the following corrections for: dead time, attenuation, scatter and, if applicable, recovery as well as random coincidences. From the physical point of view the superiority of PET over SPECT is based on the advantages offered by coincidence detection (electronic collimation) as compared to mechanical collimation. For ring-type systems of the appropriate design these advantages result in superior imaging quality. The main advantage of the aforementioned electronic collimation is given by a better and more stationary spatial resolution, accompanied by a higher sensitivity resulting in an improved statistical image quality, and an attenuation correction method based on measured transmission data, which is straightforward and accurate. Further advantages are a markedly reduced scatter fraction, leading in combination with the aforementioned properties to images of high contrast and high detail, and a pronounced improvement in count rate performance, caused by an increased number of independent counting channels when using state-of-the-art block detectors. This higher count rate performance allows to transform increased sensitivity without being obliged to reduce administered activity into improved statistical image quality. In conjunction with well established correction methods the physical properties of PET described allow for a calibration of the system and, therefore, for a quantitative analysis of activity concentrations in vivo. Realizing the problems associated with attenuation and scatter correction in gamma camera based tomography leads to the conclusion that quantification in SPECT is not feasible. Taking into account further progress in reconstruction algorithms and correction methods, improvements in SPECT imaging quality may be anticipated thereby diminishing current limitations of the SPECT technique. Nevertheless, by physical arguments the performance of PET cannot be achieved.

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