Introdução: Reportam-se modificações metabólicas e hemodinâmicas em pacientes críticos em sepse e incluem-se neste grupo, os grandes queimados. Nesses pacientes ocorrem profundas alterações na farmacocinética de agentes antimicrobianos hidrofílicos prescritos no tratamento empírico das infecções bacterianas graves. Então, o alvo terapêutico não é alcançado em decorrência das concentrações plasmáticas desses antimicrobianos serem inferiores às requeridas para o controle das infecções. Na suspeita de sepse, a terapia antimicrobiana de primeira escolha prevê administração sistêmica dos antimicrobianos a vancomicina e a piperacilina, sendo esta última associada à tazobactana, um inibidor da beta-lactamase. Objetivo: Propôs-se nesse projeto a investigação da farmacocinética da vancomicina e da piperacilina através do monitoramento plasmático. Propôs-se ainda a avaliação da efetividade dos dois antimicrobianos na dose empírica recomendada com base na função renal aos pacientes críticos grandes queimados em sepse por patógeno hospitalar. Métodos: Investigaram-se 42 pacientes grandes queimados em terapia intensiva com lesões de 2° grau profundo e de 3° grau com suspeita de sepse por patógeno hospitalar. A prescrição constou de terapia combinada de vancomicina e piperacilina nas doses empíricas recomendadas com base na função renal de cada paciente. Seguem as características dos pacientes investigados: adultos de ambos os sexos (33M/9F), médias/ DP: 40,9±17,5 anos, 70,1±11,5 Kg, 33,6±20,7% de superfície corpórea total queimada (SCTQ), sendo 37/42 pacientes apresentaram função renal normal, e 5/42 pacientes com insuficiência renal, sem necessidade de prescrição de diálise pelo nefrologista. Registrou-se trauma térmico/ elétrico em 39/3; a lesão inalatória ocorreu em 25 pacientes. Efetuou-se coleta seriada de 2-3 amostras sanguíneas (Vacutainer/EDTA sódico); após separação do sangue por centrifugação a 2800g para obtenção do plasma, realizou-se o processamento laboratorial para os dois analitos pelo monitoramento plasmático da vancomicina e da piperacilina através da cromatografia líquida de alta eficiência. Realizou-se o estudo farmacocinético com base no modelo aberto monocompartimental. Através da análise PK/PD foi possível determinar os índices de efetividade para a vancomicina a partir da razão da área sob a curva no intervalo de 24 horas e a concentração inibitória mínima ASCss 0-24/CIM > 400, e para a piperacilina 70%fΔT>CIM; o significado desse último índice determinado para o derivado β-lactâmico está relacionado a fração do intervalo de dose em que a concentração plasmática livre da piperacilina permanece acima da CIM. Resultados: Registrou-se alteração da farmacocinética da vancomicina e da piperacilina nos pacientes queimados com função renal normal pela comparação entre cada paciente e o valor de referência reportado para voluntários sadios. Nos pacientes com insuficiência renal registrou-se o prolongamento da meia vida biológica pela alteração na depuração e/ou no volume de distribuição. Registrou-se farmacocinética alterada em diferentes proporções tanto nos pacientes queimados com função renal preservada, como naqueles com disfunção renal. Após a análise PK/PD, a dose empírica de vancomicina administrada aos pacientes com função renal normal, registrou-se cobertura em 37/37 pacientes contra patógenos sensíveis (CIM 1mg/L), caindo para 18/37 (49%) pacientes para patógenos, CIM 2 mg/L. Não se registrou cobertura contra patógenos CIM>2 mg/L (CIM 4mg/L) independente da função renal dos pacientes. Após a dose empírica prescrita na função renal preservada, a cobertura da piperacilina ocorreu até CIM 4mg/L, para os patógenos sensíveis, caindo para 34/37 (92%) CIM 8 mg/L. Apenas 22/37 (60%) pacientes se encontraram protegidos contra patógenos sensíveis mais agressivos CIM 16 mg/L Pseudomonas aeruginosa e Enterococcus spp. Conclusão: O monitoramento plasmático da vancomicina e da piperacilina indica que a dose empírica recomendada para os dois agentes não alcança efetividade no controle das infecções causadas por patógenos hospitalares sensíveis à vancomicina (CIM>1mg/L) e à piperacilina (CIM >4 mg/L) em consequência de níveis plasmáticos inferiores aos requeridos no controle das infecções, devido a profundas alterações na farmacocinética desses antimicrobianos. / Introduction: Metabolic and hemodynamic changes were reported in critically ill patients including burn patients in sepsis. Then, pharmacokinetics is altered in those patients mainly for hydrophilic antimicrobial agents prescribed for the control of severe bacterial infections; consequently, the therapeutic target wasn\'t reached based on drug plasma concentrations lower than expected. Antimicrobial therapy recommended in sepsis suspicious is based in a combination of two antimicrobials; vancomycin, a glycopeptides derivative and a beta-lactam agent piperacillin-tazobactam, a beta-lactamase inhibitor. Objective: It was proposed a pharmacokinetic investigation for vancomycin and piperacillin based on drug plasma monitoring followed by drug effectiveness measurements by PK/PD analysis after the empiric dose regimen recommended to normal renal function or renal failure burn patients in sepsis. Methods: 42 adult burn patients of both gender (33M/9F) with deep 2nd and 3rd injuries in septic shock by nosocomial pathogens under intensive care were investigated. A combined antimicrobial therapy at the recommended empirical dose regimen vancomycin-piperacillin was prescribed on the basis of renal function. Characteristics of population of patients investigated, means/SD were: 40.9±17.5 yrs, 70.1±11.5 kg, 33.6±20.7% total burn surface area (TBSA). Normal renal function was registered in 37/42 patients against 5/42 of them with renal failure. Thermal/electrical injuries occur in 39/3, and inhalation injury were in 25 of them. A serial of 2-3 blood samples were obtained from venous catheter into vacuum tubes (sodium EDTA); after centrifugation (2800g) plasma samples were obtained for drug plasma monitoring; both analytes, vancomycin and piperacillin were quantified by high performance liquid chromatography. Pharmacokinetics investigation based on one compartment open model was performed. PK/PD analysis was done to determine antimicrobial effectiveness against nosocomial pathogens isolated. Recommended drug effectiveness index was AUCss 0-24/MIC > 400 for vancomycin and 70%fΔT>MIC for piperacillin. Results: Pharmacokinetics for both antimicrobials investigated showed to be altered in a different extension for vancomycin and piperacillin in burn patients with normal renal function by comparison with reference data reported in healthy adult volunteers. PK/PD analysis indicated that after the initial dose regimen 2g daily for patients with normal renal function, the vancomycin effectiveness occurs only for susceptible pathogens MIC 1mg/L, once drug effectiveness falls to 49% (18/37) against pathogens (MIC 2mg/L). Similarly, piperacillin effectiveness occurs just for susceptible pathogens MIC ≤ 4 mg/L in patients with normal renal function, once only 22/37 (60%) of patients reached the target MIC 16mg/L for Pseudomonas aeruginosa and Enterococcus spp. Conclusion: Vancomycin and piperacillin plasma monitoring indicated that the therapeutic target wasn´t reached with the empiric dose regimen recommended against nosocomial pathogens vancomycin susceptible (MIC>1mg/L) and piperacillin susceptible (MIC >4 mg/L) due to plasma levels lower than expected as a consequence of kinetic disposition altered for both antimicrobials.

Introdução: A ressuscitação fluídica agressiva, com volume superior ao preconizado por Baxter, com objetivo de evitar a hipoperfusão de órgãos e restabelecer a volemia rapidamente, se tornou uma tendência nos últimos anos. Esta prática vem sendo discutida mais recentemente após a caracterização do fenômeno fluid creep e pode ser causa de aumento da morbidade e mortalidade em crianças queimadas. A hiperhidratação impacta negativamente a evolução desses pacientes e já se estabeleceram associações do fenômeno fluid creep com diversas complicações, como, por exemplo, a síndrome compartimental abdominal. Pacientes queimados estão sob alto risco para infecção e sepse devido à perda da integridade da pele e à exposição prolongada ao ambiente nosocomial. A principal causa de óbito, se o paciente sobreviver à fase inicial do choque do queimado é a disfunção de múltiplos órgãos e sistemas secundária a sepse. Objetivos: Avaliar a associação entre o fluid creep e episódios infecciosos em crianças queimadas submetidas a duas estratégias diferentes de reanimação hídrica envolvendo albumina. Realizar análises de curvas de probabilidade livre de infecção, além de comparar o tempo de internação e número de procedimentos cirúrgicos realizados nestes grupos de pacientes. Metodologia: Estudo de coorte histórica envolvendo 46 crianças queimadas admitidas no Centro de Tratamento de Queimados do Hospital Universitário de Londrina entre junho de 2012 e janeiro de 2014 e que incluiu casos oriundos de um ensaio clínico randomizado controlado realizado no mesmo período. Foram incluídas crianças entre 1 e 12 anos, com queimaduras entre 15% e 45% de Superfície Corporal Queimada (SCQ) e profundidade de 2º e 3º graus, admitidas até a 12ª hora após o acidente. Todos os pacientes receberam reanimação fluídica com Ringer Lactato (RL), nas primeiras 24 horas, segundo a Fórmula de Parkland modificada (3ml/kg/%SCQ) ajustada de acordo com o débito urinário (DU). Os pacientes do grupo A = Exposto (n=23) receberam albumina 5% entre 8 e 12 horas do momento do acidente, e os do Grupo B= Não Exposto (n=23) receberam albumina 5% partir da 24a hora do acidente. Os grupos foram comparados quanto ao surgimento do fenômeno fluid creep, tempo de internação, número de procedimentos cirúrgicos realizados e infecção até a alta hospitalar. Resultados: Os pacientes do grupo A tiveram menos dias de internação comparadamente ao grupo B (p=0,007). O surgimento do fenômeno fluid creep foi maior em crianças no grupo B (p < 0,001). O tempo de internação maior de 14 dias assim como a presença de fluid creep foi associado com a presença de infecção, respectivamente p=0,002 e p=0,020. O tempo de internação bem como a presença de fluid creep apresentaram diferenças nas curvas de probabilidade livre de infecção (p < 0,05). Todas as crianças do grupo B receberam debridamento comparado com 73,9% daquelas incluídas no grupo A (p=0,022), assim como os enxertos foram mais frequentes no grupo B (p=0,032). Conclusões: Crianças queimadas que receberam albumina entre 8 e 12 horas após o acidente apresentaram significativamente menos fluid creep, menor tempo de internação e menor número de procedimentos cirúrgicos (debridamentos e enxertos) comparativamente ao grupo que recebeu albumina após 24 horas. A presença do fluid creep e o tempo de internação superior a 14 dias apresentaram diferenças nas curvas de probabilidade livre de infecção, demonstrando pior prognóstico infeccioso / Introduction: Aggressive fluid resuscitation, defined as the administration of a superior volume to the parameters recommended by Baxter, intend to rapidly set the euvolemia and avoid organ hypoperfusion in burn individuals. The practice became a trend during the last years and has been extensively discussed after the establishment of the fluid creep phenomenon and has been considered as a possible mortality and morbidity factor in burn children. A strong association of fluid creep development has already been established with many conditions, as abdominal compartment syndrome. Burn patients are at high risk of infection and subsequent progression to sepsis due to the loss of skin integrity and long-term exposure to hospital environment. If those patients survive to the burn shock, their main cause of death is the multiple organ failure secondary to sepsis, what highlights the importance of comprehensive knowledge of infectious complications in burn children. Objectives: Assess the association between fluid creep and infection episodes in burn children that were exposed to two different fluid resuscitation strategies with the use of albumin. Analyze the patients infection-free probability curves, length of stay and number of surgery procedures needed. Methods: We developed a historic cohort of 46 burn children admitted at the Burn Treatment Center, State University of Londrina. The same patients were simultaneously enrolled in a parallel clinical trial. In this study, were included patients from 1 to 12 years old, with 15% to 45% of the body surface area (BSA) compromised, second or third-degree burns, admitted up to 12 hours after the accident. Both groups were compared according to the exposure. All the patients received fluid resuscitation with Ringer Lactate (RL) in the first 24 hours, respecting the modified Parkland formula (3 ml/kg/% TBSA) adjusted according to the urine output (UO). Patients from group A were exposed to 5% albumin between 8 and 12 hours from the accident moment and the patients from group B received 5% albumin after 24 hours from the accident. The outcomes observed were development of fluid creep phenomenon, length of stay, number of surgery procedures needed and infection until the hospital discharge. Results: Compared to the group B, the group A had a shorter median length of stay (p=0,007). Fluid creep development had higher rates on group B compared to group A (p < 0,001). The length of stay for more than 14 days, as the fluid creep arising, was associated with infection (respectively, p=0,002 and p=0,02). Both the length of stay and the fluid creep presence showed difference at the infection-free probability curves (p < 0,05). All the patients from group B were submitted to debridement compared to 73,9 from group A (p=0,022). The need of skin graft procedure was also more frequent in patients from group A (p=0,032). Conclusion: Burn children that received albumin between 8 and 12 hours from the accident moment presented significant less fluid creep, shorter length of stay, and smaller number of surgery procedures (as debridement and skin graft) compared to the group that received albumin after 24 hours from the accident. Fluid creep development and length of stay superior to 14 days presented differences at the infection-free probability curves, providing a negative infectious prognosis

Introdução: Reportam-se modificações metabólicas e hemodinâmicas em pacientes críticos em sepse e incluem-se neste grupo, os grandes queimados. Nesses pacientes ocorrem profundas alterações na farmacocinética de agentes antimicrobianos hidrofílicos prescritos no tratamento empírico das infecções bacterianas graves. Então, o alvo terapêutico não é alcançado em decorrência das concentrações plasmáticas desses antimicrobianos serem inferiores às requeridas para o controle das infecções. Na suspeita de sepse, a terapia antimicrobiana de primeira escolha prevê administração sistêmica dos antimicrobianos a vancomicina e a piperacilina, sendo esta última associada à tazobactana, um inibidor da beta-lactamase. Objetivo: Propôs-se nesse projeto a investigação da farmacocinética da vancomicina e da piperacilina através do monitoramento plasmático. Propôs-se ainda a avaliação da efetividade dos dois antimicrobianos na dose empírica recomendada com base na função renal aos pacientes críticos grandes queimados em sepse por patógeno hospitalar. Métodos: Investigaram-se 42 pacientes grandes queimados em terapia intensiva com lesões de 2° grau profundo e de 3° grau com suspeita de sepse por patógeno hospitalar. A prescrição constou de terapia combinada de vancomicina e piperacilina nas doses empíricas recomendadas com base na função renal de cada paciente. Seguem as características dos pacientes investigados: adultos de ambos os sexos (33M/9F), médias/ DP: 40,9±17,5 anos, 70,1±11,5 Kg, 33,6±20,7% de superfície corpórea total queimada (SCTQ), sendo 37/42 pacientes apresentaram função renal normal, e 5/42 pacientes com insuficiência renal, sem necessidade de prescrição de diálise pelo nefrologista. Registrou-se trauma térmico/ elétrico em 39/3; a lesão inalatória ocorreu em 25 pacientes. Efetuou-se coleta seriada de 2-3 amostras sanguíneas (Vacutainer/EDTA sódico); após separação do sangue por centrifugação a 2800g para obtenção do plasma, realizou-se o processamento laboratorial para os dois analitos pelo monitoramento plasmático da vancomicina e da piperacilina através da cromatografia líquida de alta eficiência. Realizou-se o estudo farmacocinético com base no modelo aberto monocompartimental. Através da análise PK/PD foi possível determinar os índices de efetividade para a vancomicina a partir da razão da área sob a curva no intervalo de 24 horas e a concentração inibitória mínima ASCss 0-24/CIM > 400, e para a piperacilina 70%f&#916;T>CIM; o significado desse último índice determinado para o derivado &#946;-lactâmico está relacionado a fração do intervalo de dose em que a concentração plasmática livre da piperacilina permanece acima da CIM. Resultados: Registrou-se alteração da farmacocinética da vancomicina e da piperacilina nos pacientes queimados com função renal normal pela comparação entre cada paciente e o valor de referência reportado para voluntários sadios. Nos pacientes com insuficiência renal registrou-se o prolongamento da meia vida biológica pela alteração na depuração e/ou no volume de distribuição. Registrou-se farmacocinética alterada em diferentes proporções tanto nos pacientes queimados com função renal preservada, como naqueles com disfunção renal. Após a análise PK/PD, a dose empírica de vancomicina administrada aos pacientes com função renal normal, registrou-se cobertura em 37/37 pacientes contra patógenos sensíveis (CIM 1mg/L), caindo para 18/37 (49%) pacientes para patógenos, CIM 2 mg/L. Não se registrou cobertura contra patógenos CIM>2 mg/L (CIM 4mg/L) independente da função renal dos pacientes. Após a dose empírica prescrita na função renal preservada, a cobertura da piperacilina ocorreu até CIM 4mg/L, para os patógenos sensíveis, caindo para 34/37 (92%) CIM 8 mg/L. Apenas 22/37 (60%) pacientes se encontraram protegidos contra patógenos sensíveis mais agressivos CIM 16 mg/L Pseudomonas aeruginosa e Enterococcus spp. Conclusão: O monitoramento plasmático da vancomicina e da piperacilina indica que a dose empírica recomendada para os dois agentes não alcança efetividade no controle das infecções causadas por patógenos hospitalares sensíveis à vancomicina (CIM>1mg/L) e à piperacilina (CIM >4 mg/L) em consequência de níveis plasmáticos inferiores aos requeridos no controle das infecções, devido a profundas alterações na farmacocinética desses antimicrobianos. / Introduction: Metabolic and hemodynamic changes were reported in critically ill patients including burn patients in sepsis. Then, pharmacokinetics is altered in those patients mainly for hydrophilic antimicrobial agents prescribed for the control of severe bacterial infections; consequently, the therapeutic target wasn\'t reached based on drug plasma concentrations lower than expected. Antimicrobial therapy recommended in sepsis suspicious is based in a combination of two antimicrobials; vancomycin, a glycopeptides derivative and a beta-lactam agent piperacillin-tazobactam, a beta-lactamase inhibitor. Objective: It was proposed a pharmacokinetic investigation for vancomycin and piperacillin based on drug plasma monitoring followed by drug effectiveness measurements by PK/PD analysis after the empiric dose regimen recommended to normal renal function or renal failure burn patients in sepsis. Methods: 42 adult burn patients of both gender (33M/9F) with deep 2nd and 3rd injuries in septic shock by nosocomial pathogens under intensive care were investigated. A combined antimicrobial therapy at the recommended empirical dose regimen vancomycin-piperacillin was prescribed on the basis of renal function. Characteristics of population of patients investigated, means/SD were: 40.9±17.5 yrs, 70.1±11.5 kg, 33.6±20.7% total burn surface area (TBSA). Normal renal function was registered in 37/42 patients against 5/42 of them with renal failure. Thermal/electrical injuries occur in 39/3, and inhalation injury were in 25 of them. A serial of 2-3 blood samples were obtained from venous catheter into vacuum tubes (sodium EDTA); after centrifugation (2800g) plasma samples were obtained for drug plasma monitoring; both analytes, vancomycin and piperacillin were quantified by high performance liquid chromatography. Pharmacokinetics investigation based on one compartment open model was performed. PK/PD analysis was done to determine antimicrobial effectiveness against nosocomial pathogens isolated. Recommended drug effectiveness index was AUCss 0-24/MIC > 400 for vancomycin and 70%f&#916;T>MIC for piperacillin. Results: Pharmacokinetics for both antimicrobials investigated showed to be altered in a different extension for vancomycin and piperacillin in burn patients with normal renal function by comparison with reference data reported in healthy adult volunteers. PK/PD analysis indicated that after the initial dose regimen 2g daily for patients with normal renal function, the vancomycin effectiveness occurs only for susceptible pathogens MIC 1mg/L, once drug effectiveness falls to 49% (18/37) against pathogens (MIC 2mg/L). Similarly, piperacillin effectiveness occurs just for susceptible pathogens MIC &#8804; 4 mg/L in patients with normal renal function, once only 22/37 (60%) of patients reached the target MIC 16mg/L for Pseudomonas aeruginosa and Enterococcus spp. Conclusion: Vancomycin and piperacillin plasma monitoring indicated that the therapeutic target wasn´t reached with the empiric dose regimen recommended against nosocomial pathogens vancomycin susceptible (MIC>1mg/L) and piperacillin susceptible (MIC >4 mg/L) due to plasma levels lower than expected as a consequence of kinetic disposition altered for both antimicrobials.

Introdução: Em pacientes críticos, como os grandes queimados, todos os parâmetros farmacocinéticos (absorção, distribuição, metabolismo e excreção) de muitas classes de drogas, incluindo antimicrobianos, estão alterados. Devido à forte associação entre a terapia antimicrobiana adequada em pacientes com queimaduras e mortalidade, intervenções como o monitoramento terapêutico de drogas podem ser uteis para otimizar a concentração sérica desses agentes em diferentes estágios do estado hiperdinâmico. Portanto, é possível melhorar desfecho clínico e sobrevivência além de reduzir o desenvolvimento de resistência. O objetivo deste estudo foi analisar o impacto em mortalidade de uma estratégia de ajuste de dose de acordo com o monitoramento terapêutico e modelagem farmacocinética/farmacodinâmica em pacientes de uma Unidade de Terapia Intensiva (UTI) para Queimados. Métodos: Um estudo comparativo, retrospectivo, foi conduzido entre pacientes admitidos com pneumonia, infecção em queimadura, infecção de corrente sanguínea e/ou infecção do trato urinário associados à assistência à saúde em uma UTI para Queimados do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP). Estes pacientes foram divididos em dois grupos: aqueles admitidos de maio de 2005 a outubro de 2008 que receberam antibioticoterapia em regime de dose convencional proposto pelo Grupo de Controle de Infecção Hospitalar do HC-FMUSP e aqueles admitidos de novembro de 2008 a junho de 2011 que receberam terapia antimicrobiana com dose ajustada de acordo com o monitoramento plasmático e modelagem farmacocinética. Características gerais dos dois grupos foram analisadas e desfechos clínicos (melhora dos sinais e sintomas da infecção), mortalidade em 14 dias e mortalidade hospitalar foram comparados. Resultados: 63 pacientes admitidos na UTI de Queimados apresentaram os critérios de inclusão para o grupo de tratamento convencional e 77 para o grupo de tratamento monitorado. Comparando dois grupos homogêneos em suas características gerais, houve diferenças quanto ao número de desbridamentos realizados e história de alcoolismo e uso de drogas ilícitas, mais frequentes no grupo de tratamento monitorado. Melhora clínica ocorreu em 56% dos pacientes sob regime monitorado e a mortalidade hospitalar foi similar entre os grupos. Pertencer a um dos grupos de tratamento não afetou o prognóstico. Na análise multivariada final, variáveis significativamente associadas com mortalidade hospitalar foram superfície corporal queimada maior que 30%, idade mais avançada e sexo masculino. Conclusão: Nosso estudo demonstrou que a estratégia de monitoramento terapêutico de antimicrobianos não alterou prognóstico de pacientes queimados. Acreditamos que são necessários mais estudos para embasar esta estratégia / Introduction: In critical patients, such as burn patients, pharmacokinetic parameters (absorption, distribution, metabolism and excretion) of many classes of drugs, including antibiotics, are altered. The aim of this study was to compare two groups of burned patients under treatment for healthcare associated infections with and without therapeutic drug monitoring (TDM) based on PK/PD modeling. Methods: A comparative study was conducted with patients with healthcare-associated pneumonia, burn infection, bloodstream infection and urinary tract infection in the Burn Intensive Care Unit (ICU) of a tertiary-care hospital. These patients were divided into two groups: 1) those admitted from May 2005 to October 2008 who received conventional antimicrobial dose regimen; and 2) those admitted from November 2008 to June, 2011 who received antibiotics with doses adjusted according to plasma monitoring and pharmacokinetics modeling. General characteristics of the groups were analyzed and clinical outcomes, 14-day and in-hospital mortality. Results: 63 patients formed the conventional treatment group and 77 the monitored treatment group. The groups were very homogeneous. Improvement occurred in 56% of the patients under monitored treatment and the in-hospital mortality was similar between groups. In the final multivariate models, variables significantly associated with in-hospital mortality were total burn surface area (TBSA) > 30%, older age and male sex. Treatment group did not affect the prognosis. Conclusions: TDM for antimicrobial treatment did not alter the prognosis of burn patients. More trials are needed to support the use of TDM to optimize treatment in burn patients

Introdução: A sepse é a maior causa de morbidade e mortalidade em pacientes queimados, uma vez que profundas alterações ocorrem na farmacocinética de agentes antimicrobianos prescritos para o controle das infecções. Além disso, pacientes queimados podem apresentar quadro de infecção por germes da comunidade, numa fase precoce de internação na UTI, e devem receber antimicrobianos que diferem daqueles indicados na sepse. Na vigência de infecção fúngica, o quadro se torna ainda mais grave para os pacientes queimados de prolongada internação e imunocomprometidos. Objetivo: Realizar o monitoramento plasmático de oito antimicrobianos largamente prescritos na UTI, a investigação da farmacocinética e a modelagem PK-PD para o ajuste do regime de dose e controle das infecções em pacientes queimados. Casuística: Investigaram-se 32 pacientes queimados internados na UTI/Unidade de Queimados - Divisão de Cirurgia Plástica do HC FMUSP, portadores de infecção recebendo pela via sistêmica sete antimicrobianos e um antifúngico. Métodos- Etapa Clinica: Os pacientes receberam os antimicrobianos geralmente em associação para o controle das infecções seguindo as recomendações da CCIH do hospital relativas ao regime de dose empírica inicial do controle de infecção na UTI de Queimados, na fase precoce e tardia da internação. Realizou-se o monitoramento plasmático do fluconazol, para a infecção fúngica, e dos sete antimicrobianos mais prescritos na UTI para os germes da comunidade e hospitalares (cefepime, ciprofloxacino, imipenem, oxacilina, piperacilina, sulfametoxazol e vancomicina) através das coletas de amostras sanguíneas de pico (termino da infusão) e vale (imediatamente antes da dose subseqüente). Complementarmente, a critério Clínico, foram colhidas amostras seriadas de sangue (pico, 1ª, 2ª, 4ª, 6ª e vale), totalizando seis coletas, para investigação da farmacocinética do agente que requereu ajuste de dose e individualização de terapia no paciente queimado. As coletas de sangue foram realizadas através de cateter venoso (2mL/coleta em tubos contendo EDTA sódico) pelo médico intensivista de plantão na UTI; o plasma foi obtido pela centrifugação para análise do fármaco de interesse ou então armazenado no congelador (-80o C) até o ensaio. Métodos - Etapa Analítica: Previamente à realização da Etapa Clínica, foi realizado no Laboratório o desenvolvimento, validação e otimização de método bioanalítico para quantificação dos oito antimicrobianos no plasma. Preferencialmente, as análises foram realizadas no dia da coleta de sangue do paciente, e o \"Laudo de Exame\" contendo os resultados foi expedido no mesmo dia ou na manhã do dia subseqüente possibilitando a intervenção precoce da Equipe Clínica e se necessária a substituição do regime empírico pela terapia individualizada dose ajustada. Métodos- Etapa estatística: A estatística propriamente dita foi realizada pelo tratamento estatístico com utilização do software GraphPad Instat 4.0., GraphPad Prism 4.0, pela utilização de testes paramétricos e não paramétricos. A modelagem farmacocinética foi realizada através da aplicação do software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0, aos pares de dados (C vs T) para cada antimicrobiano. Adicionalmente, aplicou-se o software GraphPad Prism 4.0 para a modelagem PK-PD, ferramenta importante na tomada de decisão relativa à alteração do regime empírico dos antimicrobianos. Resultados: Os pacientes queimados incluídos no protocolo eram adultos de ambos os sexos 23F/9M, 39,6 anos, 69,5 kg, 33,9% SCQ, e os agentes da queimadura foram para 27 pacientes/ térmico-fogo e para três pacientes/trauma elétrico; a lesão inalatória foi registrada em 11/32 pacientes. Foram realizados 303 seguimentos farmacoterapêuticos com a emissão de laudos de exame para os antimicrobianos prescritos aos pacientes nas fases precoce e tardia da internação. O ajuste de dose foi requerido para a vancomicina em 88% das solicitações de exame, cefepime (65%), sulfametozaxol (52%), fluconazol (74%) e imipenem (19%). Registrou-se alta variabilidade na farmacocinética para todos os antimicrobianos investigados. Adicionalmente, registrou-se alteração significativa dos parâmetros farmacocinéticos do imipenem, fluconazol, sulfametoxazol e vancomicina nos seguimentos de pacientes queimados com disfunção renal dialítica relativamente aqueles em que se registrou função renal preservada. A modelagem PK-PD para os diversos antimicrobianos se baseou nos parâmetros de predição de eficácia recomendados tais como o intervalo de tempo em que a concentração plasmática permaneceu acima da concentração inibitória mínima (%&#916; T> CIM) para o cefepime, imipenem, oxacilina e piperacilina, ASCss0-24/CIM + Cssmax/CIM para o ciprofloxacino, ASCss0-24/CIM para o fluconazol e para a vancomicina e ASCss0-24/CIM +%&#916; T> CIM para a sulfametoxazol. Conclusões: Registrou-se alta variabilidade na farmacocinética dos agentes investigados e a modelagem PK-PD justificou plenamente a substituição da terapia empírica inicial pela dose ajustada para a cobertura dos germes sensíveis, daqueles apresentando sensibilidade dose dependente ao antimicrobiano, além daqueles com alto CIM, pouco sensíveis as doses usuais. Finalmente, a modelagem PK-PD mostrou-se definitiva e ferramenta indispensável na manutenção desses agentes no arsenal terapêutico, garantindo terapia eficaz ao paciente queimado, evitando a emergência bacteriana e o desenvolvimento de resistência. / Introduction: Sepsis is a main cause of morbidity and mortality in burn patients, once pharmacokinetics of antimicrobials prescribed for the control of infections are significantly altered in those patients. In addition, burn patients in the ICU, initially can present infections by community microbial and must receive different antimicrobials than those prescribed for sepsis. On the other hand, burn immunocompromized patients with prolonged staying in the ICU, re-incidence of sepsis and fungal infection requires an effective antifungal agent that must be associated to the antimicrobials prescription. Objective: Therapeutic plasma monitoring of eight antimicrobials largely prescribed to burn patients from the ICU, Pharmacokinetic and PK-PD modeling for dose adjustment and for the control of infections. Study design: Thirty two burn inpatients with infections from the ICU Burns- Division of Plastic Surgery of Clinics Hospital Medical School University of Sao Paulo received systemically antimicrobials/ antifungal agents. Methods - Clinical Procedures: In general burn patients received several antimicrobial agents as recommended by the Control of Hospital Infection Committee as empirical dose at the beginning of therapy and also afterwards in the ICU. The control of infections by community microbials or yet by hospital microbials, and also for fungal infection, was performed by drug plasma monitoring of cefepime, ciprofloxacin, imipenem, oxacillin, piperacillin, sulphamethoxazole, vancomycin and fluconazole after blood sample collection at the peak and at the trough. Complementary, usually by clinical criteria, six blood sample collections were performed at time dose interval (end of drug infusion, 1st, 2nd, 4th, 6th and at the trough) for pharmacokinetic purposes, dose adjustment and individualization of drug therapy for burn patients. Blood sample collection was done by the physician from the ICU by venous catheter (2mL/each into blood collection tubes sodium EDTA); plasma obtained by centrifugation of blood tubes were analyzed in the same day or in a deep freezer to storage (-80o C) until assay. Methods - Analytical Procedures: Previously to the clinical study, in the Laboratory School of Pharmaceutical Sciences was performed the development, validation and optimization of bioanalytical methods for drug plasma monitoring of eight antimicrobial/antifungal agents by HPLC-UV. Drug measurements were performed on the day of blood collection and data were preferentially informed to the physician at the same day or at the early morning of the following day to facilitate the therapeutic intervention and changes on the morning prescription to guarantee drug efficacy. Methods Statistics Procedures: Descriptive statistics was performed by applying the software GraphPad Instat v 4.0., GraphPad Prism v.4.0 by parametric and non parametric tests. Pharmacokinetics was estimated by applying the software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0, to data (C vs T) for each antimicrobial agent. Additionally, the software GraphPad Prism v 4.0 was applied to PK-PD modeling, an important tool related to dilemma decision about changes on empirical dose of an antimicrobial agent and obviously helps the physician in the rationalization of drug therapy in severe burns. Results: Burn patients included in the protocol were of both genders 23F/9M, 39.6 yrs, 69.5 kg, 33.9% TBSA; agents of the accident were fire/ alcohol for 27 patients and electrical trauma for three patients; inhalation injury were described for 11/32 patients. Approximately 1500 drug plasma measurements for all antimicrobials prescribed to burn patients for the control of infection in the ICU were performed totalizing 303 follow up for pharmacokinetic purposes during the period in the ICU for 32 burn patients. Dose adjustment was required in 88% of vancomycin prescription, 65% for cefepime, 52% for sulphamethoxazole, 74% for fluconazole e 19% for imipenem. High pharmacokinetic variability was registered for all agents investigated. In addition, significant changes on pharmacokinetic parameters were described for imipenem, fluconazole, sulphamethoxazole and vancomycin for burn patients with dialytic renal dysfunction compared to those with renal function preserved. PK-PD modeling applied to antimicrobials investigated in the present study was based on predictive parameters recommended like time interval to maintain drug plasma concentration higher than the minimum effective concentration (%&#916; T> MIC) for cefepime and also for imipenem, oxacillin and piperacillin; AUCss0-24/MIC plus Cssmax/MIC for ciprofloxacin, AUCss0-24/MIC for fluconazole and vancomycin, and finally, AUCss0-24/MIC plus %&#916; T> MIC for sulphamethoxazole. Conclusions: High pharmacokinetic variability was obtained for all investigated agents. PK-PD modeling applied could justify definitively the antimicrobial therapy dose adjustment instead the empirical dose regimen. Then, drug efficacy was guaranteed against susceptible microbial, spreading to susceptible to antimicrobial dose dependent and also those presenting high value for MIC related to microbial resistance to empiric dose regimen. In conclusion, it was demonstrated that PK-PD modeling of antimicrobials with basis on predictive drug efficacy parameter is definitively an important tool to preserve and safeguard these agents for the control of severe infection in burn patients, to avoid the bacterial emergency and microbial resistance.

A sepse após a injúria térmica é a maior causa de morbidade e mortalidade em pacientes queimados, uma vez que profundas alterações ocorrem na farmacocinética de agentes antimicrobianos. Investigaram-se trinta e um pacientes, portadores de sepse documentada e apresentando lesões ativas; utilizou-se o tratamento empírico conforme seguem os regimes de dose: 1 g, 12/12 h para a vancomicina, 1 g, 6/6 h para o imipenem e 2 g, 8/8 h para o cefepime. Sete coletas seriadas de sangue foram realizadas através de cateter venoso (2 mL/cada); o plasma foi obtido pela centrifugação e armazenado no congelador (-80o C) até o ensaio. A concentração plasmática dos antimicrobianos foi determinada simultaneamente pela aplicação do método bioanalítico desenvolvido no estudo. O método de cromatografia líquida de alta eficiência demonstrou boa linearidade, precisão e exatidão para a determinação simultânea da vancomicina, cefepime e imipenem plasmáticos; a plicação desse método bioanalítico permitiu o monitoramento plasmático terapêutico e o estudo farmacocinético. Com base nos resultados obtidos de concentração plasmática versus tempo, aplicou-se a modelagem para investigar a farmacocinética desses agentes antimicrobianos nos pacientes queimados. Os parâmetros cinéticos foram estimados com base no modelo aberto de um compartimento pela aplicação do programa PK Solutions v. 2.0; a estatística foi realizada pela utilização do programa GraphPad Prism v. 4.0. Com base na farmacocinética alterada, as concentrações obtidas para a vancomicina e imipenem se mostraram abaixo dos valores recomendados para atingir eficácia; por outro lado, as concentrações obtidas para o cefepime se mostraram dentro da faixa recomendada para atingir eficácia, uma vez que não se registrou alteração da farmacocinética deste antimicrobiano nos pacientes queimados. Desta forma, o monitoramento plasmático terapeutico se mostrou importante, permitindo o ajuste de dose para a vancomicina e para o imipenem, uma vez que a concentração minima efetiva (CME) não foi atingida para ambos pela utilização do regime de dose empírica nos pacientes queimados. Por outro lado, o monitoramento do cefepime plasmático também se mostrou de relevância, uma vez que os pacientes queimados com longa permanência na terapia intensiva podem apresentar disfunção renal em alguma fase da internação; consequentemente, a individualização de dose será recomendada para esses pacientes. Adicionalmente, investigou-se a disposição cinética da vancomicina em nove pacientes queimados após duas diferentes intervenções cirúrgicas. Comparou-se a farmacocinética da vancomicina pós-desbridamento versus pos-enxerto com base no monitoramento plasmático após o regime de dose empírica (1 g, 12/12 h). Após multiplas infusões, o vale da vancomicina plasmática foi obtido pela coleta de sangue imediatamente antes da infusão subsequente e está relacionado ao acúmulo no estado de equilíbrio. Em conseqüência da depuração aumentada e meia-vida biológica reduzida pós-desbridamento comparado ao pós-enxerto, registrou-se para a vancomicina vale abaixo da concentração efetiva mínima nos pacientes queimados. Finalmente, os resultados obtidos no presente estudo permitem concluir que a farmacocinética da vancomicina e do imipenem está alterada nos pacientes queimados com sepse, e recomenda-se o monitoramento das concentrações plasmáticas para garantir a eficácia de forma a previnir a emergência bacteriana. / Sepsis after thermal injury is the major cause of morbidity and mortality in burn patients, once deep changes on the pharmacokinetics of antimicrobials agents are expected. Thirty one burn patients were investigated, all of them had documented sepsis and presented active lesions; they were treated with empirical dose regimen as follows: 1 g, 12/12 h for vancomycin, 1 g, 6/6 h for imipenem and 2 g, 8/8 h for cefepime. A serial of seven blood samples were collected from the venous catheter (2 mL/each); plasma was obtained by centrifugation and storaged in an ultra-low freezer (-80o C) until assay. Drug plasma concentration was determined simultaneously by application of a bioanalytical method described previously. High performance liquid chromatographic method showed good linearity, precision and accuracy for vancomycin, cefepime and imipenem plasma measurements; its application permitted therapeutic drug monitoring and pharmacokinetic studies. Pharmacokinetic modeling was applied to data obtained based on drug plasma concentrations versus time, to investigate those antimicrobial agents in burn patients. Estimated kinetic parameters were based on the one compartment open model by application the software PK Solutions v. 2.0; statistics was performed by using the software GraphPad Prism v. 4.0. Based on altered pharmacokinetics, obtained plasma concentrations to reach drug efficacy were below the recommended values for vancomycin and imipenem; on the other hand, cefepime plasma concentrations to reach drug efficacy were in the recommended range, once its pharmacokinetics didnt change in burn patients. Then, therapeutic plasma monitoring was cost-effective permitting dose adjustment for vancomycin and imipenem, once the minimum effective concentration (MEC) wasnt reached for both antimicrobial agents by using the empirical dose regimen for burn patients. On the other hand, cefepime plasma monitoring was also cost-effective, since burn patients long term therapy can present renal dysfunction at the minimum one period in the intensive care unit; consequently, dose adjustment could be required for them. Additionally, vancomycin kinetic disposition was investigated in nine burn patients after two different surgical interventions. Vancomycin pharmacokinetics post-debridement versus post-skin grafting procedure was compared based on drug plasma monitoring by using the empirical dose regimen (1 g, 12/12 h). Trough vancomycin plasma level after multiple infusions, obtained by blood collection before de next dose, is related to drug accumulation at the steady state level; then, trough below the minimum effective concentration (MEC) were obtained after both surgical procedures performed in burn patients. Meanwhile, increased plasma clearance and reduced biological half-life were obtained after debridement compared skin grafting procedure. Finally, data obtained in the present study permit to conclude that the pharmacokinetics is altered for vancomycin and imipenem in burn patients with sepsis, and drug plasma monitoring is recommended to guarantee drug efficacy and to prevent the bacterial emergency.

INTRODUÇÃO: Sequelas de queimaduras na morfologia e mobilidade das estruturas motoras orais e nas funções orofaciais como mastigação, deglutição e fala não são incomuns em pacientes que sofreram queimaduras graves na região de cabeça e pescoço. O objetivo deste estudo foi analisar as características dos movimentos motores orais e da mímica facial em pacientes com queimaduras de cabeça e pescoço. MÉTODOS: Estudo transversal descritivo observacional, realizado com pacientes que sofreram queimaduras na cabeça e pescoço e que foram encaminhados para a Divisão de Funções da Face - Queimados de um hospital público brasileiro, entre janeiro de 2013 e dezembro de 2013, para avaliação e reabilitação. Somente pacientes com queimaduras de segundo grau (superficial e profunda) e queimaduras de terceiro grau em face e pescoço foram incluídos no estudo. Os pacientes foram submetidos à avaliação clínica, que incluiu: avaliação motora oral (postura, posição e mobilidade dos órgãos motoras orais e desempenho durante a mastigação e deglutição); avaliação da amplitude mandibular; avaliação da mímica facial. Para fins de caracterização, os pacientes foram divididos em dois grupos: G1 - pacientes com queimaduras de segundo grau superficial; G2 - pacientes com queimaduras de segundo grau profunda e terceiro grau. RESULTADOS: A amostra final do estudo foi composta por 40 pacientes: G1 com 19 indivíduos e G2 com 21 indivíduos. A análise estatística indicou que as contraturas e cicatrizes hipertróficas tem impacto negativo sobre o sistema miofuncional orofacial. A pontuação global obtida para avaliação clínica dos órgãos motores orofaciais indicou que tanto os pacientes de segundo grau como de terceiro grau apresentaram déficits relacionados à postura, posição e mobilidade dos órgãos motores orofaciais. Considerando a mímica facial, os grupos diferiram significativamente ao realizar movimentos faciais voluntários. Os pacientes também apresentaram limitação na medida de abertura oral máxima. Os déficits foram maiores para os indivíduos do G2 em todas as avaliações. CONCLUSÃO: Pacientes com queimaduras de cabeça e pescoço apresentam déficits significativos relacionados à postura, posição e mobilidade das estruturas miofuncionais orais, incluindo os movimentos da mímica facial. Estes pacientes devem ser considerados de risco para o desenvolvimento de futuras desordens temporomandibulares / INTRODUCTION: Burn sequelae on oral motor structures morphology, mobility and functions such as mastication, swallowing and speech are not uncommon in patients who suffered severe burns to the head and neck. The purpose of this study was to analyze the characteristics of the oral-motor movements and facial mimic in patients with head and neck burns. METHODS: An observational descriptive cross-sectional study was conducted with patients who suffered burns to the head and neck and who were referred to the Division of Orofacial Myology of a Brazilian public hospital, between January 2013 and December 2013, for assessment and rehabilitation. Only patients presenting second (i.e. superficial and deep) and third degree burns to areas of the face and neck were included in the study. Patients underwent clinical assessment that included: an oral motor evaluation (i.e. posture, position and mobility of the oral motor organs and performance during mastication and swallowing); assessment of the mandibular range of movement; assessment of the facial mimic. For characterization purposes, patients were divided into two groups: G1 - patients with superficial second degree burns; G2 - patients with deep second and third degree burns. RESULTS: Our final study sample was composed by 40 patients: G1 with 19 individuals and G2 with 21 individuals. Statistical analyzes indicated that contractures and hypertrophic scars have a negative impact on the oral myofunctional system. The overall scores obtained in the clinical assessment of the oral motor organs indicated that both second and third degree patients presented deficits related to posture, position and mobility of the oral motor organs. Considering facial mimic, groups differed significantly when performing voluntary facial movements. Patients also presented limited maximal incisor opening. Deficits were greater for individuals in G2 in all assessments. CONCLUSION: Patients with head and neck burns present significant deficits related to posture, position and mobility of the oral myofunctional structures, including facial movements. These patients should be considered at risk for developing future temporomandibular disorders

O paciente grande queimado está entre os de maior risco de contrair infecção hospitalar, sendo que, aproximadamente 80% dos óbitos nestes pacientes são decorrentes de infecção. Devido à prevalência de S. aureus meticilina resistente (MRSA) nas unidades de queimados prescreve-se a vancomicina como fármaco de 1ª linha. Entretanto como a farmacocinética se encontra profundamente alterada geralmente ocorre a falência terapêutica e surgimento de resistência antimicrobiana. O objetivo do presente estudo foi monitorar as concentrações plasmáticas através da análise em CLAE-UV e realizar a modelagem farmacocinética da vancomicina, administrada nestes pacientes. Para tanto, validou-se método analítico que se mostrou linear, preciso, exato e suficientemente sensível para o monitoramento das concentrações plasmáticas da vancomicina nos pacientes. Investigaram-se 9 pacientes adultos grandes queimados após cirurgia de debridamento; os pacientes foram informados em detalhes sobre o estudo e assinaram o TCLE, e incluídos no protocolo. Coletaram amostras sangüíneas seriadas para a farmacocinética (PK solutions 2.0). A estatística descritiva (Microsoft Excell, Office for Windows, versão 2000) forneceu os resultados expressos através da média +/- DP: 16 mg/L±11, para o pico (referência 20-40mg/L) e 2,6 mg/L±1,5 para o vale (referência,5-10mg/L), abaixo da CME nestes pacientes. Os parâmetros farmacocinéticos foram o volume aparente de distribuição que se mostrou aumentado em cerca de 3,5 vezes, (1,4 L/Kg ± 0,8 versus 0,33-0,45L/kg, referência, a depuração plasmática mostrou-se aumentada em cerca de 2,5 vezes (3,2±1,65 mL/min.kg versus 1,3 - 1,5mL/min.kg, referência, enquanto a constate de eliminação e a meia-vida biológica se mantiveram inalteradas. Este estudo indica que o regime posológico e tipo de infusão endovosa devam ser revistos, utilizando a farmacocinética como ferramenta importante. Recomenda-se ainda que a terapia dose ajustada seja baseada no controle terapêutico destes pacientes em todas as fases da internação, principalmente após cada cirurgia de debridamento. / Nosocomial infections shows high incidence in burn patient, and approximately 80% of mortality of them is due to severe infections and sepse. High prevalence of methycilin resistant S. aureus (MRSA) occurs in the intensive care units for burn patients and vancomycin is largely prescribed as first choice drug for severe infections and sepse. In general occurs therapeutic fail, since the pharmacokinetics is altered in these patients and arise the antimicrobial resistance. The main of the present study was to perform therapeutic plasma vancomycin monitoring by HPLC-UV and also PK- modelling after 1g every 12 hours, 1 hour infusion. Bioanalitical method was validated showing good linearity, precision, accuracy, good stability and robustness. Additionally method required 200&#181;L of plasma and showed sensitivity enough for vancomycin plasma monitoring. Nine large burn patients were included in the study after they signed the informed written consent term to participate of the protocol. The follow up was done after debridment surgery. Blood samples were collected from venous catheter at time dose interval to investigate the pharmacokinetics (PK solutions 2.0) and also to determine the peak and trough. Descriptive statistics was performed applying Microsoft Excell, Office for Windows, versão 2000. Data obtained were 16 mg/L±11 peak (reference 20-40mg/L) and 2.6 mg/L±1.5 trough that was lower than MEC since the reference ranges from 5 to 10mg/L). Pharmacokinetic parameters were volume apparent of distribution, that was increased by 3.5 times (1.4 L/Kg ± 0,8 against the reference values 0.33-0.45L/kg), plasma clearance was also increased by 2.5 times (3.2±1.7mL/min.kg versus 1.3 - 1.5mL/min.kg, reference values), while elimination rate constant and biological half-life remained unchanged in those patients. Based on data obtained in the study, author recommends a revision on dose schedule and also concerning intravenous drug infusion using the pharmacokinetics as a powerful tool and the therapeutic plasma vancomycin monitoring for dose adjustments in all phases of the follow up of burn patient, mainly after each surgery debridement.

A sepse após a injúria térmica é a maior causa de morbidade e mortalidade em pacientes queimados, uma vez que profundas alterações ocorrem na farmacocinética de agentes antimicrobianos. Investigaram-se trinta e um pacientes, portadores de sepse documentada e apresentando lesões ativas; utilizou-se o tratamento empírico conforme seguem os regimes de dose: 1 g, 12/12 h para a vancomicina, 1 g, 6/6 h para o imipenem e 2 g, 8/8 h para o cefepime. Sete coletas seriadas de sangue foram realizadas através de cateter venoso (2 mL/cada); o plasma foi obtido pela centrifugação e armazenado no congelador (-80o C) até o ensaio. A concentração plasmática dos antimicrobianos foi determinada simultaneamente pela aplicação do método bioanalítico desenvolvido no estudo. O método de cromatografia líquida de alta eficiência demonstrou boa linearidade, precisão e exatidão para a determinação simultânea da vancomicina, cefepime e imipenem plasmáticos; a plicação desse método bioanalítico permitiu o monitoramento plasmático terapêutico e o estudo farmacocinético. Com base nos resultados obtidos de concentração plasmática versus tempo, aplicou-se a modelagem para investigar a farmacocinética desses agentes antimicrobianos nos pacientes queimados. Os parâmetros cinéticos foram estimados com base no modelo aberto de um compartimento pela aplicação do programa PK Solutions v. 2.0; a estatística foi realizada pela utilização do programa GraphPad Prism v. 4.0. Com base na farmacocinética alterada, as concentrações obtidas para a vancomicina e imipenem se mostraram abaixo dos valores recomendados para atingir eficácia; por outro lado, as concentrações obtidas para o cefepime se mostraram dentro da faixa recomendada para atingir eficácia, uma vez que não se registrou alteração da farmacocinética deste antimicrobiano nos pacientes queimados. Desta forma, o monitoramento plasmático terapeutico se mostrou importante, permitindo o ajuste de dose para a vancomicina e para o imipenem, uma vez que a concentração minima efetiva (CME) não foi atingida para ambos pela utilização do regime de dose empírica nos pacientes queimados. Por outro lado, o monitoramento do cefepime plasmático também se mostrou de relevância, uma vez que os pacientes queimados com longa permanência na terapia intensiva podem apresentar disfunção renal em alguma fase da internação; consequentemente, a individualização de dose será recomendada para esses pacientes. Adicionalmente, investigou-se a disposição cinética da vancomicina em nove pacientes queimados após duas diferentes intervenções cirúrgicas. Comparou-se a farmacocinética da vancomicina pós-desbridamento versus pos-enxerto com base no monitoramento plasmático após o regime de dose empírica (1 g, 12/12 h). Após multiplas infusões, o vale da vancomicina plasmática foi obtido pela coleta de sangue imediatamente antes da infusão subsequente e está relacionado ao acúmulo no estado de equilíbrio. Em conseqüência da depuração aumentada e meia-vida biológica reduzida pós-desbridamento comparado ao pós-enxerto, registrou-se para a vancomicina vale abaixo da concentração efetiva mínima nos pacientes queimados. Finalmente, os resultados obtidos no presente estudo permitem concluir que a farmacocinética da vancomicina e do imipenem está alterada nos pacientes queimados com sepse, e recomenda-se o monitoramento das concentrações plasmáticas para garantir a eficácia de forma a previnir a emergência bacteriana. / Sepsis after thermal injury is the major cause of morbidity and mortality in burn patients, once deep changes on the pharmacokinetics of antimicrobials agents are expected. Thirty one burn patients were investigated, all of them had documented sepsis and presented active lesions; they were treated with empirical dose regimen as follows: 1 g, 12/12 h for vancomycin, 1 g, 6/6 h for imipenem and 2 g, 8/8 h for cefepime. A serial of seven blood samples were collected from the venous catheter (2 mL/each); plasma was obtained by centrifugation and storaged in an ultra-low freezer (-80o C) until assay. Drug plasma concentration was determined simultaneously by application of a bioanalytical method described previously. High performance liquid chromatographic method showed good linearity, precision and accuracy for vancomycin, cefepime and imipenem plasma measurements; its application permitted therapeutic drug monitoring and pharmacokinetic studies. Pharmacokinetic modeling was applied to data obtained based on drug plasma concentrations versus time, to investigate those antimicrobial agents in burn patients. Estimated kinetic parameters were based on the one compartment open model by application the software PK Solutions v. 2.0; statistics was performed by using the software GraphPad Prism v. 4.0. Based on altered pharmacokinetics, obtained plasma concentrations to reach drug efficacy were below the recommended values for vancomycin and imipenem; on the other hand, cefepime plasma concentrations to reach drug efficacy were in the recommended range, once its pharmacokinetics didnt change in burn patients. Then, therapeutic plasma monitoring was cost-effective permitting dose adjustment for vancomycin and imipenem, once the minimum effective concentration (MEC) wasnt reached for both antimicrobial agents by using the empirical dose regimen for burn patients. On the other hand, cefepime plasma monitoring was also cost-effective, since burn patients long term therapy can present renal dysfunction at the minimum one period in the intensive care unit; consequently, dose adjustment could be required for them. Additionally, vancomycin kinetic disposition was investigated in nine burn patients after two different surgical interventions. Vancomycin pharmacokinetics post-debridement versus post-skin grafting procedure was compared based on drug plasma monitoring by using the empirical dose regimen (1 g, 12/12 h). Trough vancomycin plasma level after multiple infusions, obtained by blood collection before de next dose, is related to drug accumulation at the steady state level; then, trough below the minimum effective concentration (MEC) were obtained after both surgical procedures performed in burn patients. Meanwhile, increased plasma clearance and reduced biological half-life were obtained after debridement compared skin grafting procedure. Finally, data obtained in the present study permit to conclude that the pharmacokinetics is altered for vancomycin and imipenem in burn patients with sepsis, and drug plasma monitoring is recommended to guarantee drug efficacy and to prevent the bacterial emergency.

INTRODUÇÃO: Sequelas de queimaduras na morfologia e mobilidade das estruturas motoras orais e nas funções orofaciais como mastigação, deglutição e fala não são incomuns em pacientes que sofreram queimaduras graves na região de cabeça e pescoço. O objetivo deste estudo foi analisar as características dos movimentos motores orais e da mímica facial em pacientes com queimaduras de cabeça e pescoço. MÉTODOS: Estudo transversal descritivo observacional, realizado com pacientes que sofreram queimaduras na cabeça e pescoço e que foram encaminhados para a Divisão de Funções da Face - Queimados de um hospital público brasileiro, entre janeiro de 2013 e dezembro de 2013, para avaliação e reabilitação. Somente pacientes com queimaduras de segundo grau (superficial e profunda) e queimaduras de terceiro grau em face e pescoço foram incluídos no estudo. Os pacientes foram submetidos à avaliação clínica, que incluiu: avaliação motora oral (postura, posição e mobilidade dos órgãos motoras orais e desempenho durante a mastigação e deglutição); avaliação da amplitude mandibular; avaliação da mímica facial. Para fins de caracterização, os pacientes foram divididos em dois grupos: G1 - pacientes com queimaduras de segundo grau superficial; G2 - pacientes com queimaduras de segundo grau profunda e terceiro grau. RESULTADOS: A amostra final do estudo foi composta por 40 pacientes: G1 com 19 indivíduos e G2 com 21 indivíduos. A análise estatística indicou que as contraturas e cicatrizes hipertróficas tem impacto negativo sobre o sistema miofuncional orofacial. A pontuação global obtida para avaliação clínica dos órgãos motores orofaciais indicou que tanto os pacientes de segundo grau como de terceiro grau apresentaram déficits relacionados à postura, posição e mobilidade dos órgãos motores orofaciais. Considerando a mímica facial, os grupos diferiram significativamente ao realizar movimentos faciais voluntários. Os pacientes também apresentaram limitação na medida de abertura oral máxima. Os déficits foram maiores para os indivíduos do G2 em todas as avaliações. CONCLUSÃO: Pacientes com queimaduras de cabeça e pescoço apresentam déficits significativos relacionados à postura, posição e mobilidade das estruturas miofuncionais orais, incluindo os movimentos da mímica facial. Estes pacientes devem ser considerados de risco para o desenvolvimento de futuras desordens temporomandibulares / INTRODUCTION: Burn sequelae on oral motor structures morphology, mobility and functions such as mastication, swallowing and speech are not uncommon in patients who suffered severe burns to the head and neck. The purpose of this study was to analyze the characteristics of the oral-motor movements and facial mimic in patients with head and neck burns. METHODS: An observational descriptive cross-sectional study was conducted with patients who suffered burns to the head and neck and who were referred to the Division of Orofacial Myology of a Brazilian public hospital, between January 2013 and December 2013, for assessment and rehabilitation. Only patients presenting second (i.e. superficial and deep) and third degree burns to areas of the face and neck were included in the study. Patients underwent clinical assessment that included: an oral motor evaluation (i.e. posture, position and mobility of the oral motor organs and performance during mastication and swallowing); assessment of the mandibular range of movement; assessment of the facial mimic. For characterization purposes, patients were divided into two groups: G1 - patients with superficial second degree burns; G2 - patients with deep second and third degree burns. RESULTS: Our final study sample was composed by 40 patients: G1 with 19 individuals and G2 with 21 individuals. Statistical analyzes indicated that contractures and hypertrophic scars have a negative impact on the oral myofunctional system. The overall scores obtained in the clinical assessment of the oral motor organs indicated that both second and third degree patients presented deficits related to posture, position and mobility of the oral motor organs. Considering facial mimic, groups differed significantly when performing voluntary facial movements. Patients also presented limited maximal incisor opening. Deficits were greater for individuals in G2 in all assessments. CONCLUSION: Patients with head and neck burns present significant deficits related to posture, position and mobility of the oral myofunctional structures, including facial movements. These patients should be considered at risk for developing future temporomandibular disorders