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Yes / Tailoring the physical properties of molecular crystals though the construction of solid solutions requires the existence of isostructural crystals. Simple substitutions of a given molecular framework can give a range of different crystal structures. A set of quinoxaline derivatives, C8H4N2(C6H4X)2,Q3,3′X2, has been investigated (X = F, Cl, Br, I and Me) where kinetic factors generated a set of isostructural crystals for the lighter halogens (F, Cl, Br) alone. Computational analysis shows that the stabilising interactions are maximal for Cl, while DSC studies demonstrate the existence of more stable polymorphs for both F and Br containing systems. Steric factors appear to have a lower contribution than the balance of weaker hydrogen and halogen bonding shown by the Me and I containing systems displaying different packing driven by CH⋯N/CH⋯π bonds and I⋯I bonds respectively.

Afin d'internaliser le fer, un micronutriment essentiel pour sa survie, Mycobacterium tuberculosis, la mycobactérie responsable de la tuberculose, biosynthétise des composés ayant une très grande affinité pour Fe3+ appelés les mycobactines. Ces sidérophores sont biosynthétisés par voie non­ ribosomale, la synthèse débutant par l'activation d'une molécule d'acide salicylique par l'enzyme d'adénylation mbtA sous la forme d'un dérivé ester d'adénosylmonophosphate (salicyl-AMP). Notre laboratoire a déjà préparé des analogues stables de salicyl-AMP, inhibiteurs potentiels de la biosynthèse des mycobactines. Durant la thèse, nous nous sommes attachés à la préparation de phosphonamidates et de sulfonamides porteurs d'un motif dioxyde de quinoxaline en tant qu'analogues de salicyl-AMP, qui devraient présenter une excellente affinité avec le site actif de l'enzyme mbtA. Nous avons développé une extension à la réaction de Beirut, permettant la préparation, pour la première fois, de phosphonates de dioxyde de quinoxaline, précurseurs de nos analogues phosphonamidates. Lorsque le dioxyde de quinoxaline était substitué par un groupement aryle en position 3, un réarrangement du phosphonate en phosphate de monoxyde de quinoxaline a été observé. Des études RMN ont permis de mettre en évidence le caractère intramoléculaire de ce réarrangement, inédit en série N-oxyde d'aryle. La suite de la synthèse pour accéder à nos analogues phosphonamidate s'est en revanche avérée difficile. D'autre part, afin d'accéder à nos analogues sulfonamides, nous avons développé une voie de synthèse utilisant des conditions douces, et qui nous a permis de préparer les premiers exemples de sulfonamide en série dioxyde de quinoxaline. Ces derniers devraient être testés afm d'évaluer l'influence du motif dioxyde de quinoxaline sur l'activité antituberculeuse, et ainsi confirmer le potentiel de nos analogues-cibles, dont la synthèse est à terminer. Enfin, en parallèle de la synthèse des analogues sulfonamides, nous avons développé avec succès une nouvelle préparation de dioxydes de quinoxaline 2,3-disubstituée via un couplage de type Liebeskind-Srogl, qui représente le premier exemple de couplage organométallique en série dioxyde de quinoxaline. / In order to intemalize iron, a vital micronutriment, Mycobacterium tuberculosis, the causative agent of tuberculosis, biosynthesizes compounds with extremely Fe (III) affinity, called mycobactins. The biosynthesis of these compounds is a non ribosomal process initiated by the adenylation enzyme mbtA, which activates a molecule of salicylic acid to the corresponding adenosylmonophosphate ester (salicyl-AMP). Our laboratory has already prepared various hydrolytically-stable analogues of salicyl-AMP as potential inhibitors of mycobactin biosynthesis. Lately, we have been working on the preparation of phosphonamidate and sulfonamide analogues with a quinoxaline 1,4-dioxide moiety, which should display a very good affinity with the active site of the enzyme mbtA. We successfully developed an extension to the Beirut reaction to access the first phosphonates of quinoxaline 1,4-dioxides, precursors of our phosphonamidates analogues. When the phopshonylated quinoxaline 1,4-dioxide was substituted with an aryl group on position 3, a rearrangement of the phosphonate into a phosphate of quinoxaline 1-monoxide was observed. NMR studies of this rearrangement, new in the N-aryl oxide series, suggested that it was intramolecular. The end of the synthesis to get our phosphonamidate analogues, however, proved difficult. Also, in order to prepare our sulfonamide analogues, we developed a synthesis that uses mild conditions and allowed us to access the first examples of sulfonamide in the quinoxaline 1,4-dioxide series, which should be tested to evaluate the influence of the quinoxaline 1,4-dioxide moiety on the antitubercular activity and confirm the potency of our targeted sulfonamide analogues, which have yet to be synthesized. Finally, while working on the synthesis of our sulfonamide analogues, we successfully developed a new preparation of 2,3-disubstituted quinoxaline 1,4-dioxide via a Liebeskind-Srogl-like cross-coupling reaction, which represents the first example of organometallic cross-coupling reaction in the quinoxaline 1,4-dioxide series.

Ce manuscrit détaille la stratégie utilisée par nos laboratoires pour identifier de nouvelles molécules neuroprotectrices pour le traitement curatif de la maladie de Parkinson (MP). La MP est une maladie neurodégénérative caractérisée par des symptômes moteurs invalidants qui résultent de la dégénérescence des neurones dopaminergiques (DA) des noyaux gris centraux. Précédemment, nos laboratoires ont synthétisé et identifié au cours d’un criblage 3 molécules chefs de file qui possèdent un effet neurotrophique sur les neurones DA embryonnaires. Des études préliminaires d’ADMEtox nous ont permis de sélectionner la molécule SF41, un dérivé 6-aminoquinoxaline, pour une première évaluation de l’effet neuroprotecteur in vivo de nos molécules. En effet, cette molécule est bien tolérée chez l’animal et, administrée par voie orale, elle est capable de traverser la BHE. SF41 a montré un faible effet protecteur vis-à-vis des fibres DA dans un modèle animal de la MP. Dans le but d’augmenter l’activité neurotrophique de cette molécule, une 50ène de dérivés de seconde génération ont été synthètisés et criblés in vitro dans un modèle de mort spontanée des neurones DA. Ce criblage nous a permis d’identifier 5 molécules lead plus puisssantes et efficaces que SF41. Ces molécules, qui possédent les mêmes propriétés physico-chimiques que SF41, pourraient également atteindre le système nerveux central et ainsi conduire à un effet neuroprotecteur marqué dans un modèle animal de la MP. De plus, ces molécules possèdent un profil pharmacologique intéressant car elles sont capables d’empêcher la mise en place de mécanismes qui peuvent potentiellement contribuer à la mort des neurones DA dans la MP (stress oxydant, stress médié par les astrocytes, dyshoméostasie calcique, stress médié par la diminution en facteur trophique…). Une étude préliminaire avec la molécule PAQ, l’une de ces 5 molécules, a permis d’obtenir un effet neuroprotecteur dans un modèle in vivo de la MP qui semble supérieur à celui de la molécule SF41. Ces résultats encourageants nous donnent bon espoir d’obtenir la preuve de concept de l’activité neuroprotectrice de nos dérivés 6-aminoquinoxaline. / This manuscript describes the strategy used by our laboratories to identify new neuroprotective molecules for the therapy of Parkinson disease (PD). PD is a neurodegenerative disease characterized by disabling motor symptoms resulting from the degeneration of dopaminergic (DA) neurons of the basal ganglia. Previously, our laboratories have synthesized and identified in a screening 3 lead compound which exhibited a neurotrophic effect on embryonic midbrain DA neurons. Preliminary ADMEtox studies allowed us to select the molecule SF41, a 6-aminoquinoxaline derivative, for a first in vivo evaluation of the neuroprotective effect of our molecules in an animal model of PD. Indeed, SF41 is well tolerated in animals and is able of crossing the BBB after oral treatment. SF41 showed a weak protective effect on DA fibers in an animal model of PD.In order to increase the neurotrophic activity of this molecule, around fifty second generation derivatives were synthesized and screened in vitro in a model of spontaneous death of DA neurons. This screening allowed us to identify five lead compounds more powerful and effective than SF41. These molecules, which possess the same physico-chemical properties that SF41, could also reach the central nervous system and lead to a marked neuroprotective effect in an animal model of PD. In addition, these molecules have an interesting pharmacological profile because they are able to prevent the establishment of mechanisms that can potentially contribute to the death of DA neurons in PD (oxidative stress, stress mediated by astrocytes, calcium dyshomeostasis, stress mediated by trophic factor deprivation...).A preliminary study with the molecule PAQ, one of these five molecules, yielded a neuroprotective effect in animal model of PD that seems higher than with SF41. These encouraging results give us hope to achieve proof of concept of the neuroprotective activity of our 6-aminoquinoxaline derivatives.

Une alternative aux énergies fossiles est le domaine du photovoltaïque organique qui a récemment commencé son transfert technologique des laboratoires de recherche vers l’industrie. De nombreux efforts de recherche sont réalisés sur les matériaux et les procédés pour augmenter les performances des cellules solaires organiques. Dans ce contexte, ce travail présente une étude complète allant de la conception de nouveaux polymères donneurs d’électrons à grande largeur de bande interdite à leur caractérisation en dispositifs photovoltaïques. La principale caractéristique recherchée a été de diminuer le niveau énergétique HOMO des polymères pour augmenter la tension en circuit ouvert des dispositifs photovoltaïques. L’approche « donneur-accepteur » a été utilisée pour obtenir les propriétés désirées. Des polymères comportant des unités pauvres en électrons, quinoxaline ou dithienoquinoxaline, et des unités riches en électrons, dibenzosilole ou carbazole, ont été synthétisés par couplage de Suzuki ou par hétéroarylation directe. Des masses molaires allant jusqu’à 56 kg.mol-1 ont été obtenues. Le motif quinoxaline a été décliné sous forme de plusieurs molécules substituées par des atomes de fluor sur le benzène ou par des groupements thiophènes, bithiophènes et terthiophènes sur la partie pyrazine. Des espaceurs thiophènes ou thiazoles ont été utilisés pour relier l’unité riche en électrons et l’unité pauvre en électrons. Les relations entre les modifications structurales et les propriétés structurales et optoélectroniques des polymères ont été analysées. Les propriétés optiques ont été étudiées par spectroscopie UV-visible et par spectroscopie de fluorescence et ont montré une absorption allant jusqu’à 550 nm pour les polymères à motifs dithienoquinoxaline-dibenzosilole, 650 nm pour les polymères à motifs quinoxaline-dibenzosilole et 700 nm pour la famille quinoxaline-carbazole. Ces valeurs correspondent à des largeurs de bande interdite comprises entre 1,8 eV et 2,3 eV. Les niveaux énergétiques HOMO et LUMO des polymères ont été déterminés par électrochimie. Tous les polymères possèdent des niveaux énergétiques HOMO inférieurs à -5,0 eV. Les atomes de fluor et les espaceurs thiazoles ont permis d’abaisser les niveaux énergétiques HOMO des polymères jusqu’à -5,69 eV. Les structures des polymères ont été modélisées par DFT et étudiées par diffraction des rayons X. Les mobilités des trous des polymères ont été mesurées en transistor organique à effet de champ, des valeurs atteignant 9,0. 10 3 cm.V 1.s 1 ont été atteintes. Les polymères ont été testés en dispositifs photovoltaïques selon une architecture standard à hétérojonction volumique en mélange binaire et en mélange ternaire. En mélange avec le PC71BM ou l’IC61BA, ces polymères ont permis d’atteindre des tensions en circuit ouvert entre 0,65 V et 1,05 V et des rendements de conversion photovoltaïque jusqu’à 5,14 % sur une surface active de 0,28 cm2. Les morphologies des couches actives ont été étudiées par AFM afin de comprendre en détail les paramètres de fonctionnement des cellules obtenues. Les polymères présentés dans cette étude ont été utilisés dans des cellules solaires à mélange ternaire présentant de bonnes performances. Certains polymères ont été testés dans des photocathodes pour la production d’hydrogène et ont permis d’obtenir une amélioration du potentiel de réduction par rapport à celui obtenu avec les photocathodes à base de P3HT. Enfin, compte tenu de leurs propriétés optoélectroniques et de leurs performances photovoltaïques certains de ces polymères devraient pouvoir être employés de manière avantageuse en sous cellules de dispositifs tandem en remplacement du P3HT par exemple. / An alternative to fossil fuels are the organic photovoltaic cells which have recently started their technological transfer from research laboratories to industry. Many research efforts have been made on the modification of materials and processes to increase the performance of organic solar cells. In this context, this work presents a comprehensive study from the design of new electron-donor high band gap polymers to their characterisation in photovoltaic devices. The main requirement was to decrease the HOMO energy level of the polymers in order to increase the open circuit voltage of the solar cells. The "push-pull" approach was used to obtain the desired properties. Polymers with quinoxaline or dithienoquinoxaline as electron-deficient units and dibenzosilole or carbazole as electron-rich units were synthesized by Suzuki coupling or by direct heteroarylation. Molecular weights up to 56 kg.mol 1 were obtained. The electron-withdrawing unit quinoxaline was substituted by fluorine atoms on the benzene moiety and by thiophene, bithiophene and terthiophene group on the pyrazine moiety. Thiophenes or thiazoles were used as spacers to link the electron-donating and the electron-withdrawing units. The relationship between the structural modification of the polymers and their optoelectronic properties were analysed. The optical properties were studied by UV-visible spectroscopy and fluorescence spectroscopy. Whereby it appears that polymers with dithienoquinoxaline-dibenzosilole units showed an absorption up to 550 nm and polymers with both quinoxaline-dibenzosilole units and quinoxaline-carbazole units showed an absorption up to 650-700 nm respectively. The corresponding optical band gaps were found to range from 1.8 eV to 2.3 eV. The HOMO and LUMO energy levels of the polymers were determined by electrochemistry. All polymers exhibited HOMO energy levels below -5.0 eV. Fluorine atoms and thiazole spacers significantly lowered the HOMO energy levels of the polymers up to -5.69 eV. DFT was used to model the polymer structures. X-ray diffraction was used to analyse the distances between the polymer chains. Hole mobilities were measured in organic field effect transistors and values of up to 9.0 x 10 3 cm2.V-1.s-1 were obtained. The polymers were tested in organic photovoltaic devices according to a standard bulk heterojunction structure in binary and ternary mixtures. In a blend with PC71BM or IC61BA, these polymers have led to open circuit voltages ranging from 0.65 V to 1.05 V and to power conversion efficiencies of up to 5.14 % on a surface area of 0.28 cm2. The active layer morphologies were studied by AFM. The polymers presented in this work were used in ternary blend solar cells. Some polymers were tested in photocathodes for hydrogen evolution and showed an improvement of the reduction potential compared to that of the photocathodes based on P3HT. Owing to their optoelectronic properties and their photovoltaic properties in standard device configurations, some of the materials developed in this study appear as valuable materials for future developments of organic tandem solar cells.

Ce travail de thèse PhD concerne l'application d'une approche intégrée pour obtenir une meilleure compréhension des mécanismes d'action de Akt et CXCR4, surexprimées dans différents cancers humains. Efforts récents dans le développement et l'évaluation biologique (activité antiproliférative) de petites entités moléculaires inhibitrices d’Akt, une sérine/thréonine protéine-kinase, ont conduit à l'identification de nouveaux inhibiteurs pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, conçus et préparés via une stratégie multi-étapes. Certains des composés synthétisés ont montré une activité contre les lignées cellulaires leucémiques testées (Jurkat, U266, K562, U937 et HL60) supérieure à celle de composé de référence A6730. En outre, des résultats préliminaires menés sur Akt puis sur le domaine de PH isolé d’Akt, ont montré que ils peuvent être considérés comme des inhibiteurs allostériques potentiels. La seconde partie des travaux concerne la conception et la synthèse de deux nouvelles séquences peptidiques contenant quelques acides aminés "disorder promoting" et une unité CPC. Les études CD, RMN et MD ont fait ressortir leur flexibilité et ont démontré leurs capacités à assumer des ensembles de conformations stabilisées par un réseau de liaisons hydrogène. Ensuite, nous avons étudié l'effet de la chaîne alkyle reliée sur la conformation des peptides. Des études de fluorescence et DLS ont été réalisées pour évaluer les CMC et la dimension des agrégats supramoléculaires. Les tests biologiques ont souligné que ces édifices moléculaires (peptides amphiphiles nommés, PAs) montrent ainsi des activités prometteuses, voire plus que la molécule de référence (AMD3100). / This PhD thesis work has been covered in the application of an integrated approach to get a better understanding about the mechanism of action of two systems: Akt and CXCR4, proteins overexpressed in different human cancers. On the basis of previous results obtained on the antiproliferative activities of small molecule inhibitors of Akt, a serine/threonine protein kinase, a novel series of pyrrolo[1,2-a]quinoxaline derivatives have been designed and synthesized via multistep heterocyclization process. Some compounds showed promising activities against all leukemia cell lines tested (Jurkat, U266, K562, U937 and HL60), even better than the reference compound (A6730) one. In addition, docking results, conducted on the isolated PH domain, showed that these new compounds could be considered as allosteric inhibitors. The second workpackage reports on the design and the synthesis of two new peptidic sequences containing a few amino acids “disorder promoting” and a CPC unit, the CXCL12 binding motif towards CXCR4. The peptide structural preferences were analysed by CD, NMR and MD techniques that highlighted their flexibility and demonstrated the ability of these peptides to assume conformational ensembles stabilized by a network of transient and dynamic H-bonds. Afterwards we studied the alkyl chain effect on the conformation of the peptide portion. Solution fluorescence and DLS studies have been performed to evaluate CMC and the dimension of supramolecular aggregates (named peptide amphiphiles, PAs). Biological tests pointed out that these molecular buildings show promising activities, even higher than the reference molecule (AMD3100) one.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

In this study / ferrocenyl and naphthalenyl substituted quinoxaline derivatives / 5,8- bis (2,3- dihydrothieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5-yl)-2- (naphthalen-2-yl)- 3- ferrocenyl- 4a,8a-dihydroquinoxaline / 5,8- bis (2,3-dihydrothieno [3,4-b] [1,4]dioxin-5-yl) -2- (phenyl) -3-ferrocenylquinoxaline / 5,8-bis (2,3-dihydrothieno [3,4-b] [1,4]dioxin-5-yl) -2,3- di(naphthalen-2-yl)quinoxaline and trihexylthiophene and thiophene coupled benzimidazole derivatives / 4-(tert-butyl)-4,7-bis(4-hexylthiophen-2-yl)spiro[benzo[d]imidazole-2,1-cyclohexane] and 4-(tert-butyl)-4, 7-bis(thiophenyl)spiro[benzo[d]imidazole-2,1-cyclohexane] were used as photosensitizers to broaden the active area of diaryliodonium salts. Both quinoxaline and benzimidazole derivatives are expected to be efficient in cationic photopolymerization with a variety of vinyl and oxide monomers at room temperature upon long wavelength UV irradiation. Photopolymerization will be initiated by diphenyliodonium salts and monitored with Optical Pyrometry. Characterization will be completed with optical absorption, flourescence studies and photopolymerization under solar irradiation.

Donor-acceptor-donor approach is one of the effective ways to synthesize low band gap polymers. The monomers that will be designed with respect to donor-acceptor-donor approach have low band gap achieved by the coupling of a strong donor with high HOMO level to a strong acceptor with low LUMO level. Thus, the new donor-acceptor material will have a reduced bandgap (Eg) relative to either of its parent components. Due to this point of view, in this study, new electroactive benzothiadiazole and 2,3-bis(4-(tert-butyl)phenyl)quinoxaline monomers substituted with different donor groups (3,4-ethylenedioxythiophene and thiophene) were synthesized to explain the effect of different donor groups on the electronic and optical properties of DAD type polymers. The characterizations of the monomers were performed by 1H and 13C NMR techniques. Electrochemical behavior of both monomers and polymers were studied by cyclic voltammetry. The electrochromic properties of the synthesized conducting polymers were investigated by several methods like spectroelectrochemistry, kinetic and colorimetry studies. The polymers have two different donor units may behave as a copolymer of the symmetric monomer having the same donor groups. Hence, the properties of copolymers were investigated with the co-monomers having either thiophene or 3,4-ethylenedioxythiophene as the donor group.

The study of the binding and recognition of anions has emerged as a significant branch of supramolecular chemistry over the past 20 years. Of particular interest is the binding in aqueous media of industrially or biologically relevant anions including fluoride, pyrophosphate, and terephthalate. To date, most anion recognition using synthetic systems has been accomplished with small molecule receptors operating in organic media. We believe the challenge of sensing and binding anionic species in aqueous media could be addressed through polymers. This is due to their solubility, which can be tuned by judicious selection of the appropriate polymer backbone. Further, polymers can be cross-linked (forming interchain bonds) to produce insoluble materials that are attractive for use as filter materials for liquids and gases. The polymer network can also act as a net to strip away the solvent shell of the anions, leading to increased sensitivity toward hydrated analytes. In addition, the multi-valency due to multiple binding sites in a polymer can lead to increased affinities for analytes. This dissertation details the author’s work focused on the preparation of anion receptor-containing polymers and their subsequent evaluation as both sensors for the fluoride anion and as extractants for bisanions under conditions of liquid-liquid extraction. Chapter 1 gives a brief review of the challenges of anion binding and a primer on the field of sensing and extracting anions using polymeric systems. Chapter 2 describes our work incorporating three quinoxaline-based anion receptors into poly(methyl methacrylate) polymers and their sensing of anionic targets. Chapter 3 describes our work incorporating calix[4]pyrrole anion receptors into poly(methyl methacrylate) polymers. These polymeric systems were found to undergo reversible crosslinking in organic media when combined with certain ditopic anions. Chapter 4 describes our work to investigate chemopreventives of prostate cancer based on the phytochemicals 6-gingerol and 6-shogaol. The mechanism of action was linked to the inhibition of inflammation pathways. Derivatives of 6-shogaol were synthesized and their ability to inhibit prostate cancer cell growth was evaluated. Chapter 5 details all the syntheses and characterization data of the compounds discussed in this dissertation, as well as spectra from titrations and extraction studies. / text