Le cancer du sein est la première cause de cancer chez la femme. Au moment du diagnostic, 30 % des patientes présente une maladie métastatique avec atteinte ganglionnaire loco-régionale ou d’organes à distance. De plus, 20 % des femmes diagnostiquées sans métastases récidiveront dans les 5 ans. Les métastases sont traitées par chimiothérapie ou thérapie ciblée, en fonction des résultats histologiques du site primitif. Cependant, 20 à 45 % des métastases ont un phénotype différent de celui du site primitif. Pouvoir phénotyper les différentes métastases permettrait de traiter les patientes plus efficacement, en accord avec les caractéristiques moléculaires de ces lésions. Toutes les métastases n’étant pas accessibles à la biopsie, un phénotypage en imagerie moléculaire serait donc d’un grand intérêt. La médecine nucléaire est, à ce jour, la seule technique d’imagerie moléculaire disponible en pratique clinique. Dans le cadre de cette thèse, l’objectif a été de réaliser l’imagerie phénotypique des tumeurs métastatiques du sein en ciblant la mésothéline et VCAM-1 dans des modèles pré-cliniques de cancer du sein. La première partie de ce travail a été consacrée à l’évaluation pré-clinique de nanobodies ciblant la mésothéline, une glycoprotéine à ancre GPI très faiblement exprimée à l’état physiologique mais surexprimée dans de nombreux cancers dont le cancer du sein. De nombreuses thérapies ciblant la mésothéline sont actuellement en cours d’essais cliniques. Un agent d’imagerie ciblant cette protéine permettrait d’identifier les patientes susceptibles d’en bénéficier. Au cours de ces travaux de thèse, le nanobody 99mTc-A1 a été entièrement validé pour l’imagerie des tumeurs exprimant la mésothéline. La seconde partie de ces travaux de thèse a été consacrée à l’imagerie phénotypique des tumeurs du sein exprimant VCAM-1, protéine impliquée dans la dissémination métastatique pulmonaire et osseuse. Un agent d’imagerie ciblant VCAM-1 pourrait servir d’outil pour la caractérisation de l’agressivité de la maladie métastatique. Au cours de ces travaux, l’utilisation d’un nanobody, 99mTc-cAbVCAM1-5, a été validée pour l’imagerie des tumeurs du sein exprimant VCAM-1. / Breast cancer is the leading cause of cancer among women. At the time of diagnosis, 30 % of patients have developed a metastatic disease either with regional lymph node colonization or distant organs colonization. Metastatic breast cancers are treated by chemotherapy or targeted therapy, according to histological results of primary site. However, 20 to 45 % of metastases have a different phenotype from the primary tumor. Getting access to metastases phenotype would therefore allow treating patients more accurately, in accordance with molecular characteristics of these lesions. Because metastases are not always accessible to biopsy, the use of molecular imaging could be of great interest. Nuclear medicine is the only molecular imaging technic available in clinical practice. The objective of this thesis was to perform the phenotypic imaging of metastatic breast cancer by targeting mesothelin and VCAM-1. The first part of this work was dedicated to the preclinical evaluation of mesothelin-targeting nanobodies. Mesothelin is a GPI-anchored membran protein. While its expression is restricted to a mesothelial cells in normal conditions, mesothelin is overexpressed in several cancers, including breast cancer. Several mesothelin-targeting therapies are currently ongoing clinical transfer. Identifying mesothelin-expressing metastases would allow to select patients who could benefit from those therapies. During this thesis, the nanobody-derived radiotracer 99mTc-A1 has been fully validated for the imaging of mesothelin expressing tumors. The second part of this work was dedicated to the nuclear imaging of VCAM-1 expressing breast cancer lesions. VCAM-1 is a membrane-associated protein involved in the metastatic spread of breast tumor cells. An imaging agent targeting at VCAM-1 could be a suitable tool to evaluate the role of VCAM-1 as a marker of tumor aggressiveness. In the present study, the nanobody 99mTc-cAbVCAM1-5 has been validated for the imaging of VCAM-1 expression in breast cancer.

Le mélanome cutané est un cancer très invasif, dont l'évolution est rapidement fatale au stade métastatique du fait d'une absence de thérapies réellement efficaces. Face à ce constat, une stratégie de multimodalité a été évaluée au moyen d'un vecteur spécifique des cellules de mélanome et présentant la double potentialité diagnostique (imagerie TEP) et thérapeutique (radiothérapie interne vectorisée (RIV)) en fonction du radioélément introduit. Dans ce but, des analogues iodés et fluorés d'ICF01012, un vecteur ciblant la mélanine surexprimée dans un grand nombre de mélanomes, ont été synthétisés puis radiomarqués (iode-125 d'une part et fluor-18 d'autre part). Les profils pharmacocinétiques des radiotraceurs ont par la suite été étudiés in vivo sur modèle murin de mélanome, par imagerie scintigraphique γ (125I) et par imagerie TEP (18F). A l'issue de ces études, le traceur 4 a été sélectionné comme molécule leader de cette série, en raison d'un tropisme tumoral spécifique, élevé et durable, associé à élimination rapide des tissus non-cibles. Ce composé a ensuite été radiomarqué à l'iode-131 pour une évaluation en RIV sur le même modèle murin. Le traitement avec [131I]4 a induit une inhibition significative de la croissance tumorale et une augmentation significative de la médiane de survie. Au vu des résultats prometteurs obtenus avec le traceur 4, des études de métabolisme sur le même modèle murin ont été effectuées. En conclusion, en termes de chimie, radiochimie, stabilités in vitro et in vivo, TEP et RIV, le traceur 4 a validé notre concept de multimodalité. A terme, ce composé pourrait être transféré pour des études cliniques afin : de sélectionner les patients présentant des lésions de mélanome pigmentées (18F/TEP) et donc susceptibles de répondre au protocole de RIV ; de traiter ces patients (131I/RIV) ; de suivre la réponse au traitement (18F/TEP). En parallèle a été développé le premier groupement prosthétique iodé et fluoré multimodal, le 4-fluoro-3-iodobenzoate de tétrafluorophényle 108, pour le marquage de vecteurs d'intérêt (peptides, protéines, nanoparticules…). Le composé 108 et les précurseurs de radiomarquages correspondants ont été synthétisés en peu d'étapes, avec de bons rendements. Les radiomarquages ont ensuite été mis au point, et ont permis d'obtenir [125I]108 et [18F]108 en des temps relativement courts, avec d'excellents rendements et puretés radiochimiques. Le groupement prosthétique a ensuite été couplé avec succès à un ligand organique et deux peptides. En conclusion, nous avons démontré que le composé multimodal 108 peut être utilisé pour la radiofluoration et la radioiodation de vecteurs d'intérêt, autorisant des applications à la fois diagnostiques (TEP/18F) et thérapeutiques (RIV/131I) pour la prise en charge de nombreux cancers. / Melanoma is the most serious form of skin cancer with a poor prognosis for patients with metastatic disease. Our project deals with a multimodal approach, using a single fluorinated and iodinated melanintargeting compound, and offering both imaging (PET/18F) and therapeutic (targeted radionuclide therapy (TRT)/131I) applications, depending on the radioisotope introduced. Furthermore, using PET imaging, our strategy allows a selection of TRT-responded patients (i.e. bearing pigmented metastases) as well as a monitoring of treatment response. In previous works, the iodinated quinoxaline-carboxamide compound ICF01012 was evaluated in a TRT protocol, using melanoma-bearing mice models. It demonstrated efficacy, with significant inhibition of tumoural growth and improvement of the median survival. Based on these results, iodinated and fluorinated analogs of ICF01012 were synthesized, for multimodality purposes. All new compounds were then radiolabelled with iodine-125 and fluorine-18 (fully automated radiosyntheses), with good radiochemical yields and excellent radiochemical purities. For pharmacokinetic profile studies on melanoma-bearing mice, [125I]radiotracers were evaluated by γ-scintigraphy and [18F]radiotracers by PET. Compound 4 emerged as the lead tracer, with a specific and long-lasting tumoural uptake and a fast clearance from non-specific tissues, leading to highly contrasted images. The tracer 4 was then radiolabelled with iodine-131, with excellent radiochemical yield and purity, to perform a TRT assay on the same melanoma model. Treatment with [131I]4 significantly inhibited tumoural growth and lung metastasis occurrence. Moreover, it significantly improved the median survival. As tracer 4 demonstrated promising results in PET imaging and TRT of melanoma, its metabolism was investigated with [125I]4 and [18F]4: radiotracers were found unchanged in melanin-containing tissues (tumour and eyes), while a fast breakdown was observed in excretion organs and fluids (four metabolites were identified). In conclusion, in terms of chemistry, radiochemistry, in vitro and in vivo stability, PET imaging and TRT, compound 4 validated our multimodality concept. We also developed the first bimodal fluorinated and iodinated prosthetic group, the 2,3,5,6-tetrafluorophenyl 4-fluoro-3-iodobenzoate (108), as a suitable acylating agent for the labelling of a large variety of compounds. In this approach, this new compound allows applications in diagnosis (PET imaging/18F) and therapy (TRT/131I). Compound 108 and its corresponding precursors for radiolabelling were synthesized in very few steps, with good yields. [125I]108 was then prepared in one-step starting from a perfluorostannane precursor, and purified by F-SPE cartridge to avoid time-consuming HPLC. As for [18F]108, it was produced by a fully automated three steps, two-pots radiosynthesis process. [125I]108 and [18F]108 were both obtained in a short time, with excellent radiochemical yields and purities. These prosthetic groups were then successfully used to radiolabel small organic ligand N,N-diethylethylenediamine and peptides NDP-MSH and PEG3[c(RGDyK)]2, in mild conditions, with good yields. In conclusion, we demonstrated that compound 108 could be a promising acylating bimodal prosthetic group for radiofluorination and radioiodination of small organic molecules, peptides, proteins, antibodies as well as nanoparticles.

La connaissance des poisons est fort ancienne. Si les premières intoxications observées ont eu pour origine la consommation, par ignorance ou par méprise de végétaux vénéneux, il semble que les premiers toxiques utilisés aient servi à empoisonner des flèches destinées à la chasse ou à la guerre. Le terme de toxique dérive d'ailleurs du mot grec "toxon" qui signifie "arc". L'utilisation durant la première Guerre Mondiale du fameux "gaz moutarde", jusqu'aux "Nerve Gases" et aux défoliants confirment que l'humanité s'est toujours préoccupée de trouver des moyens de tuer. De l'exécution de Socrate à la ciguë, à la Reine Catherine de Médicis qui fabriquait elle-même ses poisons dans son cabinet secret de Blois, on peut dire que la toxicologie classique a conduit aux premières études des inhibiteurs enzymatiques. La cinétique d'inhibition produite par une substance se liant réversiblement avec une enzyme fut développée dans une publication originale de MICHAELIS et MENTEN en 1913, mais il fallut attendre un certain nombre d'années avant que ce type d'inhibition fut caractérisé. L'isolement et la purification partielle de la première enzyme l'Uréase en 1926 par SUMMER fut l'étape déterminante pour la suite, car les études de l'inhibition de l'enzyme en solution devenaient alors possible. En 1930 alors que COOK démontrait expérimentalement le mécanisme de l'inhibition compétitive énoncée 17 ans plus tôt par MICHAELIS et MENTEN, à la même époque HALDANE établissait un autre type d'inhibition qu'il nommait "non compétitif ". Depuis SUMMER les études portant sur l'inhibition de l'enzyme en solution ou de suspension de cellules sont considérables et de grands noms restent attachés (WILSON, ALDRIDGE, NACHMANSON, MONOD), C'est sur ces travaux fondamentaux que reposent encore aujourd'hui les bases de l'enzymologie classique.

Les mécanismes physiopathologiques liés aux maladies neurodégénératives restent encore largement méconnus. Deux processus semblent être particulièrement en cause dans les phénomènes de neurodégénérescence : la neurotoxicité par afflux massif de calcium due à une activation excessive des récepteurs NMDA (GluN) et la neurotoxicité par déstabilisation du cytosquelette du neurone par le biais de la phosphorylation anormale de la protéine tau. L'imagerie moléculaire par le biais de la tomographie par émission de positons (TEP) et de radiotraceurs, en étudiant les mécanismes moléculaires in vivo, permet de détecter et quantifier ces phénomènes. Ce travail a eu pour objet d'étudier un dérivé de la mémantine, un antagoniste des GluN se fixant sur un site intra-canal accessible uniquement lorsque ces récepteurs sont activés ce qui en fait donc un vecteur d'imagerie intéressant pour étudier leur activation. Nous avons mis au point la synthèse d'un nouveau radiotraceur dérivé de la mémantine : la [18F]-FNM (Fluoroéthylnormémantine). Il s'agit d'une synthèse par substitution nucléophile d'un groupement tosylate par du [18F], suivie d'une hydrolyse acide. Cette synthèse est reproductible avec un rendement de 10%, son activité spécifique est > 355 GBq/µmol. Chez le rat, le traceur passe la barrière hémato-encéphalique et sa distribution cérébrale est bien corrélée avec la localisation des GluN (r=0.622, p<0.0001). Sa cinétique de fixation (40 minutes) est compatible avec son utilisation en TEP. En ce qui concerne les tauopathies, la protéine tau stabilise l'organisation microtubulaire. Lors d'une phosphorylation anormale, l'interaction avec les microtubules diminue et les protéines tau vont s'accumuler en formant des Paires de Filaments en Hélice (PHF). Nous avons optimisé la radiosynthèse de l' [18F]-AV1451 ciblant les PHF. Notre rendement de synthèse est de 30% et l'activité spécifique du traceur > 10 GBq/µmol. Nous avons réalisé des autoradiographies sur des coupes de cerveaux atteints de tauopathie et nous avons constaté la capacité du traceur à différencier les coupes saines des coupes malades. La production de cet outil dans notre centre va nous permettre d'étudier la présence de PHF chez le marmouset, un primate particulièrement intéressant dans l'étude du vieillissement. Nous avons donc réalisé la synthèse de deux radiotraceurs innovants : la [18F]-FNM et le [18F]-AV1451, les synthèses sont reproductibles et les rendements compatibles avec des productions de doses en recherche pré-clinique et clinique. / The pathophysiological mechanisms associated with neurodegenerative diseases remain largely unknown. Two processes appear to be particularly involved in the phenomena of neurodegeneration: neurotoxicity induced by massive influx of calcium caused by excessive activation of NMDA receptors (GluN) and neurotoxicity by destabilization of neuron cytoskeleton through abnormal protein tau phosphorylation. Molecular imaging through positron emission tomography (PET) and radiotracers, by studying the molecular mechanisms in vivo, allows to detect and quantify these phenomena. This work was intended to study a memantine derivative, a GluN antagonist. We chose to develop a ligand that selectively binds to the ion channel in the open and active state which therefore makes it an interesting vector to study their overactivation. We have developed the synthesis of a new memantine analogue radiotracer: the [18F]-FNM (Fluoroéthylnormémantine). This is a synthesis by nucleophilic substitution of a tosylate with [18F], followed by acid hydrolysis. This synthesis is reproducible with a yield of 10%, its specific activity was> 355 GBq / µmol. In rats, the tracer cross the blood-brain barrier and brain distribution correlates well with the location of GluN (r = 0.622, p <0.0001). The binding kinetics (40 minutes) is compatible with its use in PET. Regarding tauopathies, the tau protein stabilizes microtubule organization. During abnormal phosphorylation, interaction with microtubules and tau proteins decreases and tau will accumulate to form Paired helical Filament (PHF). We optimized the radiosynthesis of [18F] AV1451 targeting 3 tau PHF. Our yield of synthesis is 30% and the specific activity of the tracer> 10 GBq / µmol. We made autoradiography on brains sections and have shown tracer ability to differentiate healthy and pathological slices. This tool will allow us to study the presence of PHF in marmosets, a particularly interesting primate in the study of aging. So we performed the synthesis of two innovative radiotracers: the [18F]-FNM and [18F]-AV1451, syntheses are reproducible and yields compatible with doses manufacturing in pre-clinical and clinical research.

Au printemps, la seiche commune Sepia officinalis effectue des migrations du large vers la côte pour se reproduire et mourir. La ponte a lieu en zone côtière, sujette à la contamination métallique d'origine anthropique, ce qui pose la question de la toxicité des éléments traces sur le développement embryonnaire. Dans ce travail, l'exposition à neuf radiotraceurs (110mAg, 241Am, 109Cd, 57Co, 134Cs, 203Hg, 54Mn, 210Pb et 65Zn) durant toute la durée du développement révèle que l'œuf de seiche possède de grandes capacités de bioaccumulation des éléments traces. Dans ce contexte, la capsule glycoprotéique de l'œuf joue un rôle majeur en fixant la plus grande proportion de ces éléments. La distribution des radiotraceurs dans l'œuf montre que cette capsule constitue une barrière protectrice contre la pénétration des métaux depuis la ponte jusqu'à la fin de l'organogenèse. Cependant, lorsque la phase de croissance de l'embryon et de l'œuf commence, la capsule montre progressivement une perméabilité sélective aux éléments traces jusqu'à l'éclosion. La disposition des composants de la capsule à les laisser diffuser à travers les différentes enveloppes qui la composent semble dépendante des propriétés chimiques des éléments traces mais aussi des processus biologiques liés à l'embryogenèse. Ainsi, certains éléments pénètrent dans l'œuf et s'accumulent dans l'embryon avec une affinité variable (i.e. Ag >> Zn > Hg > Mn > Co ≈ Cd > 134Cs ≠ 241Am, Pb).<br />Des expositions sur le long terme à l'Ag, au Cd et au Cu dissous (1, 0,5 et 250 µg.l-1, respectivement) en condition expérimentale, n'ont aucun effet sur la croissance de l'œuf et n'induisent ni malformation, ni mortalité des embryons, confirmant l'effet protecteur de la capsule pendant les stades sensibles de l'embryogenèse. Néanmoins, pendant la période de croissance de l'embryon, l'Ag et le Cd semblent ralentir l'augmentation de l'activité des phosphatases acides, impliquée dans les processus digestifs alors que le Cu révèle un effet stimulateur. De même, l'activité de type phénoloxydase, impliquée dans les fonctions immunitaires des Invertébrés, décrite pour la première fois dans l'embryon de seiche, est modulée par l'Ag et le Cu, lors de la phase post-organogenèse. <br />Malgré le rôle protecteur de la capsule durant l'organogenèse, les éléments traces peuvent s'accumuler dans les embryons dès les premiers stades de développement du fait de leur apport par transfert maternel. Dans ce contexte, l'utilisation des radiotraceurs montre que le transfert de la mère à l'œuf est sélectif, 1) seuls l'Ag, le Se et le Zn étant transférés suite à une exposition de la mère par de la nourriture marquée au 110mAg, à l'241Am, au 109Cd, au 60Co, au 134Cs, au 54Mn, au 75Se et au 65Zn et 2) le Se et du Zn étant stockés dans le vitellus de l'œuf alors que l'Ag se retrouve à la fois dans le vitellus et la capsule.

Le diabète est une maladie chronique qui concerne plus de 380 millions de personnes dans le monde. Le diabète de type 1, qui représente 10 à 15% des cas, et le diabète de type 2, qui représente 85 à 90% des formes de diabète, ont pour caractéristique commune une diminution anatomique et/ou fonctionnelle de la masse de cellules bêta (MCB). L’estimation de la MCB des patients diabétiques présente un intérêt majeur pour l’amélioration du suivi de leur pathologie et une meilleure adaptation des traitements. Les tests métaboliques, qui sont actuellement les seuls outils disponibles pour évaluer la fonctionnalité des cellules β, présentent l’inconvénient d’être souvent lourds à mettre en place, et de ce fait, sont non utilisables en routine ou peu informatifs. L’imagerie, plus simple et plus sensible, représente une alternative attractive pour la mesure non invasive de la MCB d’autant plus qu’elle pourrait permettre à la fois une évaluation anatomique et fonctionnelle. Les outils actuellement en cours de développement visent principalement une imagerie anatomique de la MCB et s’orientent d’avantage vers le suivi longitudinal des patients que vers une quantification précise de la MCB dans un but purement diagnostique compte tenu des contraintes de sensibilité et de résolution nécessaires pour imager les cellules β. A l’heure actuelle, il n’existe pas encore d’outil idéal. Dans ce contexte, l’objectif de mon travail de thèse était le développement de fragments d’anticorps ciblant ZnT8 pour l’imagerie fonctionnelle des cellules β pancréatiques en imagerie nucléaire. Le transporteur du zinc ZnT8 est une cible intéressante pour l’imagerie des cellules β dans la mesure où il est exprimé presque exclusivement par ces dernières. De plus, ZnT8 étant situé à la surface des vésicules de sécrétion et à la surface de la cellule lors de l’exocytose de l’insuline, son ciblage devrait donc permettre de rendre compte de la fonctionnalité des cellules β. Deux F(ab’)2, puis un Fab, radiomarqués ont d’abord été évalués in vivo chez la souris. Leurs poids moléculaire élevés ne permettaient pas une cinétique sanguine favorable et ralentissaient probablement leur passage à travers un endothélium vasculaire sain les empêchant ainsi d’accéder rapidement à leur cible. Des sdAbs, qui constituent une alternative intéressante aux F(ab’)2 et aux Fab compte tenu de leur poids moléculaire plus faible, ont ensuite été sélectionnés par phage display. Pour l’instant, seule une partie de ces sdAbs a pu être produite et le meilleur candidat n’a pas pu être suffisamment purifié pour permettre son radiomarquage. / Diabetes is a chronic disease that affects 380 million people worldwide. Anatomical and/or functional diminution of beta-cell mass (BCM) is a common feature of type 1 diabetes which represents 10 to 15% of cases and type 2 diabetes which accounts for 80 to 90% of cases. Patients’ BCM estimation is of great interest for patients’ follow-up improvement and therapy adjustment. Metabolic tests which are actually the only tools available for beta cells function evaluation have the disadvantage to be cumbersome processes inapplicable for clinical routine or uninformative. Imaging, which is easier and more sensitive, is an attractive alternative for non-invasive BCM measurement since it could allow anatomical and functional evaluation. Tools currently under development mainly focused on anatomical imaging and are directed toward longitudinal follow-up of patients rather than exact BCM quantification for a merely diagnostic purpose because of sensitivity and resolution constraints necessary for beta cells imaging. Currently, there is no existing ideal tool. In this context, my PhD research was to develop antibody fragments targeting ZnT8 for pancreatic beta cells functional nuclear imaging. Zinc transporter ZnT8 is an attractive target for beta cells imaging since it is expressed almost exclusively by these cells. Moreover, ZnT8 is located on insulin containing vesicles surface and on cell surface when insulin secretion is stimulated. Its targeting should reflect beta cells functionality. Two radiolabeled F(ab’)2 then a Fab were first tested in vivo in mice. Their high molecular weight did not allow a suitable blood kinetic and probably slowed down their passage across healthy vascular endothelium preventing them from reaching quickly their target. SdAbs, which are an attractive alternative to F(ab’)2 and Fab because of their low molecular weight, were then selected by phage display. At the moment, only a part of these sdAbs have been produced and the best candidate could not be purified enough to allow its radiolabeling.

Les poissons téléostéens accumulent les métaux au travers de différentes voies et il est actuellement bien établi que la nourriture joue un rôle majeur sur cette accumulation. Néanmoins de nombreuses lacunes persistent sur la variabilité du transfert trophique des métaux chez les poissons en fonction de leur contexte de vie. La présente recherche doctorale vise à caractériser l’influence de facteurs biologiques et environnementaux sur l’efficacité d’assimilation (AE) de métaux essentiels et non-essentiels chez les poissons. La détermination des AEs lors d’une série d’expériences en milieu contrôlé révèle que les facteurs biologiques, et notamment le type de nourriture ingéré, jouent un rôle prépondérant sur l’AE des métaux chez les poissons alors que les facteurs environnementaux (pH, température, salinité…) semblent n’avoir qu’une influence plus limitée. L’ensemble des travaux réalisés lors de cette thèse permet une meilleure compréhension du transfert trophique des métaux chez les poissons, et apporte ainsi de nouvelles connaissances dans les domaines de la nutrition et de l’écotoxicologie. / Teleost fish accumulate metals through different pathways and It is now well established that food plays a major role in this accumulation. Nevertheless, there is still lack of knowledge on the variability of metal trophic transfer in fish in connection with their life context. The present doctoral research aims at characterizing the influence of biological and environmental factors on the assimilation efficiency (AE) of essential and non-essential metals in fish. AE determination during a series of experiment under controlled condition reveals that biological factors, in particular the type of food ingested, play a predominant role in metal AE in fish while environmental factors (pH, temperature, salinity ...) seem to have a limited influence. All the work carried out during this thesis allows a better understanding of the trophic transfer of metals in fish and, thus bring new knowledge in the field of fish nutrition and ecotoxicology.

La synthèse de nouveaux radiotraceurs permettant un diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer par imagerie par tomographie de Positron (TEP) est en plein essor. Des dérivés d'inositols, ayant montré des propriétés d'agrégation vis-à-vis des plaques amyloïdes, ont été choisis comme plateforme, afin de concevoir et de synthétiser de nouveaux traceurs pour cette maladie. Quatre générations de radiotraceurs ont été conçues. La première génération est le scyllo-inisitol dont un des hydroxyles est remplacé par un fluor-18. Les secondes et troisièmes générations correspondent à des inositols de configuration myo et scyllo sur lesquels est accroché un bras-espaceur carboné de 1 à 3 atomes de carbone portant le fluor-18. Ceci permettra de conserver la structure de l'inositol. La dernière génération correspond à un inositol sur lequel le bras carboné portant le fluor est additionné par création d'un lien de type éther. La synthèse de cette famille de molécules permet ainsi d'obtenir un bras plus long. / The synthesis of new radiotracers to diagnose earlier Alzheimer's disease by Positron Emission Tomography (PET) is a rapidly growing field. Inisitol derivatives, which show aggregative properties to amyloid plaques, have been chosen as scaffold to create and synthesize new radiolabelled compounds for a early diagnostic. Four types of radiotracers have been designed. The first one is the scyllo-inositol in which one hydroxyl group is replaced by a fluorine-18. The second and third generations are inositols in myo and scyllo configurations where the fluorine-18 atom is carried by an alkyl chain. The structure of inositols is then preserved. Finally for the last generation, the alkyl chain bearing the fluorine-18 is introduced via an ether linkage. The synthesis of this type of molecules allows the incorporation of a longer spacer.

Les récepteurs de l’ocytocine (OTR) et de la vasopressine (AVPR) sont connus pour être impliqués dans la modulation d’effets centraux complexes. Récemment l’OTR a été proposé comme une cible thérapeutique pour le traitement des troubles du spectre autistique (TSA).Afin de mieux comprendre le rôle de l’OTR et des AVPR dans les TSA, d’éclaircir des nouveaux traits de sa pharmacologie et d’établir des méthodes du criblage sur les récepteurs sauvages, nous avons développé des traceurs pour la tomographie par émission des positons ainsi que des sondes fluorescentes pour la famille OT/AVP des RCPG. Les ligands fluorescents ont été utilisés pour établir un test de liaison TR-FRET pour l’OTR et pour initier le développement du test alternatif sur les récepteurs sauvages. Les radiotraceurs TEP seront bientôt testés chez la souris et chez le singe pour évaluer leurs performances pour la détection des récepteurs de l’ocytocine centraux avant d’envisager des études chez l’Homme. / In order to better understand the role of OTR and AVPR in ASD, to reveal new features in its pharmacology and signaling and to establish high-throughput screening method on wild-type G protein-coupled receptors, we developed imaging probes for the oxytocin-vasopressin receptors family, namely radiotracers for positron emission tomography and optical probes for fluorescence detection and imaging. The fluorescent ligands have been used to establish TR-FRET binding assay for OTR and to initiate the development the screening assay for the wild-type oxytocin receptor. The PET radiotracers will be shortly tested in mice and monkeys to evaluate their potency in detecting the central oxytocin receptors.