O cloridrato de raloxifeno é um fármaco utilizado para o tratamento e prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa e foi aprovado pelo FDA para prevenção de câncer de mama invasivo. Pertence à classe de moduladores seletivos de receptor estrogênico. Foi desenvolvido pela Ely Lilly Company e é comercializado como Evista® na forma de comprimidos na dosagem de 60mg. Devido à importância do fármaco e interesse do Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia – Inovações Farmacêuticas no desenvolvimento métodos de síntese e de controle de qualidade, o presente trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de métodos analíticos para assegurar a qualidade tanto da matéria-prima quanto do produto acabado. A matéria-prima foi analisada quanto às suas características físico-químicas através da determinação da solubilidade, do ponto de fusão e da calorimetria exploratória diferencial. A caracterização e identificação da matéria-prima foram realizadas identificando grupos característicos como o cloreto e grupo fenol e também por espectrofotometria na região do infravermelho e do ultravioleta e por cromatografia líquida de alta eficiência. A forma farmacêutica comprimidos também foi caracterizada e identificada através dos mesmos métodos que a matéria-prima e adicionalmente através de cromatografia em camada delgada e eletroforese capilar. Os métodos desenvolvidos e validados para quantificação da matéria-prima foram volumetria em meio não-aquoso e cromatografia líquida. Para os comprimidos, foram desenvolvidos métodos por espectrofotometria na região do ultravioleta, cromatografia líquida e eletroforese capilar. Os resultados de todos os métodos foram analisados estatisticamente para verificar equivalência nas determinações. / Raloxifene hydrochloride is used for the treatment and prevention of osteoporosis in post-menopausal women. It was approved by FDA for the prevention of invasive breast cancer. It was developed by Ely Lilly Company and marketed as Evista® in form of tablets of 60mg. Due to the importance of this substance and the interest of INCT-IF in its synthesis and quality control, the present work developed analytical methods to assure the quality of the raw substance and the pharmaceutical form. Qualitative and quantitative methods were developed for the analysis of raloxifene hydrochloride as raw substance and tablets. The raw substance was characterized by its physical and chemical characteristics by solubility, melting point and differencial scaning calorimetry. It was also identified by the analysis of characteristic groups such as chloride and phenol, and by infrared and ultraviolet spectrophotometry; also by high performance liquid chromatography. The tablets were also characterized and identified by the same methods as for the raw substance, but in addition by thin layer chromatography and capillary electrophoresis. The developed and validated methods for the assay of the raw substance were: non-aqueous titration and liquid chromatography. For the tablets, the assays were: ultraviolet spectrophotometry, liquid chromatography and capillary electrophoresis. The results of all methods were analyzed statistically to verify the equivalence of the determinations.

Submitted by Ana Carolina da Silva (aninha_010@hotmail.com) on 2018-07-03T00:00:59Z No. of bitstreams: 1 Dissertação_AnaCarolinaSilva.pdf: 2472051 bytes, checksum: 6b85b8c0d79a2746f5c893ab3a192b5e (MD5) / Approved for entry into archive by Lucilene Cordeiro da Silva Messias null (lubiblio@bauru.unesp.br) on 2018-07-03T12:37:12Z (GMT) No. of bitstreams: 1 silva_ac_me_bauru.pdf: 2472051 bytes, checksum: 6b85b8c0d79a2746f5c893ab3a192b5e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-03T12:37:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 silva_ac_me_bauru.pdf: 2472051 bytes, checksum: 6b85b8c0d79a2746f5c893ab3a192b5e (MD5) Previous issue date: 2018-05-04 / Pesquisas científicas associadas à osseointegração promoveram grande avanço no tratamento para a reabilitação bucal com um prognóstico de sucesso superior a 90%. O fenômeno da osseointegração corresponde à conexão direta estrutural e funcional entre o tecido ósseo e o material do implante odontológico. O sucesso da osseointegração está associado primordialmente com a estabilidade primária durante o procedimento de instalação do implante e posteriormente com a estabilidade secundária após o procedimento. Altos índices de fracasso e perda de implantes têm sido atribuídos a implantes em osso de qualidade baixa e consequentemente com estabilidade diminuída, fato este recorrente em especial à pacientes com densidade mineral óssea (BMD) reduzida. Uma opção utilizada pela Implantologia é o uso materiais para enxerto ósseo, associado eventualmente à ingestão oral de fármacos que induzam a regeneração óssea. Os biovidros ativos são comumente utilizados como opção para enxertos, pois alegadamente promovem o crescimento ósseo. Dentre as opções de fármacos disponíveis no mercado farmacêutico, o Cloridato de Raloxifeno tem apresentado resultados satisfatórios quando comparado com a reposição hormonal à base de estrógeno ou ao uso de bifosfonatos de primeira geração. Este projeto tem como motivação o desenvolvimento de um material híbrido a base do biovidro ativo comercial BioGran® (enxerto ósseo) e o fármaco comercial Raloxifeno®, sintetizado pela técnica sonoquímica estudados os efeitos de indução ao crescimento ósseo do tempo de sonicação do biovidro e também de diferentes concentrações em massa do fármaco em relação à massa do biovidro. Os resultados mostraram que a variável tempo de sonicação não resultou em diferenças significativas da diminuição do tamanho das partículas do biovidro. Também, os resultados indicaram que o grupo com 20% em massa de raloxifeno apresentou os melhores resultados de regeneração óssea. / Scientific research associated to osseointegration promoted a great advance in the treatment for oral rehabilitation with a success prediction of over 90%. The phenomenon of osseointegration corresponds to the direct structural and functional connection between the bone tissue and the material of the dental implant, and a determinant concept in osseointegration is the primary stability, sought after the implant installation procedure. High failure rates and implant loss have been attributed to poor quality bone implants and consequently decreased primary stability, especially in patients with reduced bone mineral density (BMD). One of the options used in the filed of Implantology is the use of materials for bone grafting, associated with oral intake of drugs that induce bone regeneration. Active bio-biopsies are commonly used as an option for grafts because they allegedly promote bone growth. Among the drug options available in the pharmaceutical market, Raloxifene hydrochloride has shown satisfactory results when compared with estrogen-based hormone replacement or the use of first-generation bisphosphonates. This project has as a motivation in the development of a hybrid material based on BioGran® commercial active bioglass (bone graft) and the commercial drug Raloxifeno®, synthesized by the sonochemical technique studied the effects of induction to the bone growth of the sonication time of the bioglass and also of different concentrations of the drug in relation to the mass of the bioglass. The results showed that the sonication time variable did not result in significant differences in the decrease of the bioglass particle size. Also, the results indicated that the group with 20% in mass of raloxifene presented the best results of bone regeneration.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:26:18Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-12-04Bitstream added on 2014-06-13T20:15:06Z : No. of bitstreams: 1 silverio_cd_me_botfm.pdf: 801515 bytes, checksum: 800c80178c3cab3d5fa837f2a33aa7e4 (MD5) / Fundação para o Desenvolvimento Médico e Hospitalar (Famesp) / Avaliar a densidade mamográfica de mulheres na pós-menopausa submetidas ao tratamento com Raloxifeno. Resultados: Na comparação estatística inicial os grupos foram considerados homogêneos para as variáveis idade, idade da menopausa, tempo de menopausa, paridade, amamentação, índice de massa corpórea. Correlacionando a densidade mamográfica inicial por ambos os métodos qualitativo e quantitativo houve correlação negativa com a idade nas duas classificações em ambos os grupos (p < 0,05) e no índice de massa corpórea inicial somente na avaliação quantitativa e nas pacientes pertencentes ao grupo controle (p < 0,05). Quanto as demais variáveis no grupo controle que foram tempo de menopausa, paridade e amamentação não obtivemos correlação. Após seis meses não foi observado alterações na densidade mamográfica das mulheres estudadas em ambos os grupos e métodos qualitativo e quantitativo. Analisando concordância entre a classificação da densidade mamográfica segundo os métodos qualitativo e quantitativo, obteve-se concordância em ambas classificações. Conclusão: Em mulheres na pós-menopausa com osteoporose, submetidas ao tratamento com Raloxifeno por seis meses, não se observou alterações dos padrões de densidade mamográfica. / Assessing the mamographic density of post-menopause women submitted to Raloxifen treatment. Results: On the initial statistical comparison, the groups were considered homogenous for the analysed variables: age, menopause age, menopause period, parity, breast feeding and body mass index (BMI). Correlating the initial mammographic density by both methods, qualitative and quantitative, there was a negative correlation with the age in both groups (p < 0,05). The quantitative initial assessment correlated only to the BMI of the control group patients (p < 0,05). Concerning the other variables, there was no correlation. After six months, no alteration was observed in the mammographic density of women studied in both groups and methods, qualitative (BI-RADS) and quantitative (image digitalization). It was observed an agreement between the mammographic density classifications according to the methods employed. Conclusion: In post-menopause women with osteoporosis, submitted to raloxifen treatment for six months, no alterations were observed on the mammographic density patterns.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:45Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-12-18Bitstream added on 2014-06-13T18:51:19Z : No. of bitstreams: 1 luvizuto_er_me_araca.pdf: 1006198 bytes, checksum: 7f15315191ddd77cc08393427bd6824f (MD5) / Objetivos: Avaliar a interferência da ovariectomia (OVX) e seu tratamento com estrógeno (E2) ou com raloxifeno (RLX) no balanço entre RANKL/OPG na cronologia do processo de reparo alveolar em diferentes períodos (7, 14, 21 e 42 dias) através da imunofluorescência por co-localização e análise histomorfométrica. Materiais e Métodos: Os grupos estudados foram: sham, OVX, OVX+E2, OVX+RLX. Após obtenção dos cortes histológicos corados em hematoxilina e eosina e as reações de co-localização por imunofluorescência de RANKL/OPG, os resultados foram avaliados quantitativamente. Resultados:Aos 7 dias: menor neoformação de trabéculas ósseas,o grupo OVX+RLX apresentou menor valor médio. O grupo OVX apresentou o maior turnover ósseo representado pelas co-localizações de OPG e RANKL. Aos 14 dias o grupo OVX+RLX apresentou menor formação óssea. O grupo sham apresentou intensa atividade celular representada pela alta imunorreatividade à OPG e RANKL observada nas células. Aos 21 dias os grupos experimentais apresentaram maiores níveis de ossificação; não apresentaram diferença estatística. O grupo OVX apresentou o menor turnover ósseo. Aos 42 dias houve diferença estatística na quantidade de formação óssea entre o grupo sham comparado aos demais grupos (p<0,05) e o grupo OVX apresentou o maior turnover ósseo. Conclusão: A ovariectomia atrasou o processo de reparo alveolar e alterou o turnover ósseo. A reposição do estrógeno e o tratamento com raloxifeno melhoraram as respostas, mas não restabeleceram completamente os valores da histometria e da colocalização do grupo sham. / Objectives: To evaluate the influence of the ovariectomy (OVX), and its treatments with estrogen (E2) or with raloxifene (RLX) on the RANKL/OPG balance during the periods in the chronology of the alveolar wound healing process (7, 14, 21 end 42 pos operative days) in female rats by means of immunocolocalization and histomorphometric analysis. Methods: The studied groups were: sham, OVX, OVX with E2 replacement, OVX with (RLX) treatment. After obtaining the histological tissue pieces colored in hematoxilin and eosin and the immunocolocalization reaction for RANKL and OPG, the results were quantitatively evaluated. Results: At 7 days, was observed lesser neoformed trabeculae bone, the smaller medium value was observed to the OVX+RLX group. The OPG and RANKL immunocolocalization showed larger bone tunover to OVX group. At 14 days there was a larger quantity of neoformed trabeculae bone, the smaller medium value was observed to the OVX+RLX group, the sham group presented an intense cellular activity. At 21 days the experimental groups had a greater ossification levels; no statistical significance was observed. The OVX group had the lowest bone turnover. At 42 days there were statistically differences on the quantity of ossification within sham group compared to the other groups (p<0.05). The OVX group showed the largest bone turnover. Conclusions: Ovariectomy delays the alveolar wound healing process and interferes with the bone turnover. The E2 replacement and the RLX treatment improved the healing but not enough to reach histomorphometric and immunocolocalization valours of the sham group.

Submitted by CAMILA TAMI STRINGHETTA GARCIA null (camilatami@foa.unesp.br) on 2017-06-21T17:28:24Z No. of bitstreams: 1 ok_Tese Final.doc: 6545920 bytes, checksum: 51d301193ed9d2b145e9b2c113762000 (MD5) / Rejected by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo a orientação abaixo: O arquivo submetido está sem a ficha catalográfica. A versão submetida por você é considerada a versão final da dissertação/tese, portanto não poderá ocorrer qualquer alteração em seu conteúdo após a aprovação. Corrija esta informação e realize uma nova submissão com o arquivo correto. Agradecemos a compreensão. on 2017-06-21T17:35:29Z (GMT) / Submitted by CAMILA TAMI STRINGHETTA GARCIA null (camilatami@foa.unesp.br) on 2017-06-21T17:47:05Z No. of bitstreams: 2 tese repositório.pdf: 1861224 bytes, checksum: e17a22f7d33f2afe16fcac0d6dca069c (MD5) Doutorado Camila Tami Stringhetta Garcia Ciências Fisiológicas.docx: 15609 bytes, checksum: 1a9fbbec0628b5693a09bbde2e6ed1d2 (MD5) / Rejected by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo a orientação abaixo: A ficha catalográfica deve ser inserida na página subsequente à folha de rosto, de acordo com as normas de sua unidade. Corrija esta informação e realize uma nova submissão com o arquivo correto. Agradecemos a compreensão. on 2017-06-21T17:51:49Z (GMT) / Submitted by CAMILA TAMI STRINGHETTA GARCIA null (camilatami@foa.unesp.br) on 2017-06-21T18:26:14Z No. of bitstreams: 1 Tese repositório.pdf: 1864307 bytes, checksum: 332fcd04d3149c9d08b518d67f80556d (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-06-21T18:38:07Z (GMT) No. of bitstreams: 1 stringhettagarcia_ct_dr_araca.pdf: 1864307 bytes, checksum: 332fcd04d3149c9d08b518d67f80556d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-21T18:38:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 stringhettagarcia_ct_dr_araca.pdf: 1864307 bytes, checksum: 332fcd04d3149c9d08b518d67f80556d (MD5) Previous issue date: 2017-05-04 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A ocorrência de doenças crônicas e degenerativas é significativamente maior nos organismos durante o envelhecimento, dentre elas, a osteoporose, que resulta em aumento no número de fraturas. As fraturas são as consequências mais dramáticas da osteoporose, sendo que do colo do fêmur é a mais severa, com maior incidência de morbidades e mortalidade. A menor concentração plasmática de estrogênio nas mulheres menopausadas, exerce ação primordial no desenvolvimento desta doença. Desta maneira, o objetivo deste estudo foi estudar a prevenção da osteoporose em decorrência do envelhecimento reprodutivo feminino, especificamente no período de periestropausa, utilizando treinamento de força (TF), raloxifeno (Ral) ou combinação de TF e Ral. Durante 120 dias, ratas Wistar no período do envelhecimento (18 a 21 meses) realizaram TF em escada três vezes por semana, receberam Ral (1mg/Kg/dia) por gavagem, ou realizaram TF associado ao tratamento com Ral. Microarquitetura óssea cortical e trabecular, densidade mineral óssea areal (DMOa), força óssea, imunoistoquímica (OCN, TRAP e SOST) e superfície de osteoclastos do colo do fêmur foram avaliadas, além de PCR (Runx2, Sp7, Alp, Bsp, Ocn, Rank, Rankl, Opg, Trap e Ctsk) e Western Blot (p-ERα e TRAP) do tecido ósseo de todo o fêmur. Os resultados demonstram que os tratamentos modularam o ciclo de remodelamento ósseo de maneiras diferentes: TF estimulou RNAm de marcadores osteoblásticos e osteoclásticos, enquanto Ral diminuiu marcadores osteoclásticos e TF associado a Ral aumentou marcadores osteoblásticos e diminuiu osteoclásticos. Ambos tratamentos resultaram em melhora da microarquitetura trabecular do colo do fêmur de ratas na periestropausa, todavia, apenas o TF foi capaz de melhorar além da microarquitetura trabecular, a cortical e força óssea. Desta maneira, sugerimos que a realização de TF, utilização de Ral ou a associação de TF e Ral durante a periestropausa são intervenções válidas na prevenção de osteoporose em decorrência do envelhecimento reprodutivo feminino, porém os efeitos do TF parecem ser superiores. Levando em consideração que a carga mecânica gerada pelo TF age também em tecidos não esqueléticos, concluímos que TF pode ser intervenção sistêmica para osteoporose. Esses resultados adicionam novas informações à literatura sobre terapêuticas preventivas para osteoporose e fornecem informações relevantes para estudos pré-clínicos. / The association of aging with osteoporosis results in an increased number of fractures. In these fractures, the femoral neck is involved in 75% of affected women and is one of the most dramatic possible consequences. The aim of this study was to prevent female osteoporosis using strength training (ST), raloxifene (Ral) or a combination of ST plus Ral during the natural female aging process, specifically in the periestropause period. For 120 total days, aging female Wistar rats at 18-21 months of age performed ST on three times per week, and Ral was administered daily by gavage (1mg/kg/day). Bone microarchitecture, areal bone mineral density (aBMD), bone strength of the femoral neck, immunohistochemistry, western blotting (p-ERα and TRAP) and RT-PCR were assessed. We found that the treatments modulate the bone remodeling cycle in different ways. Both ST and Ral treatment resulted in improved bone microarchitecture in the femoral neck of rats in late periestropause. However, only ST improved cortical microarchitecture and bone strength in the femoral neck. In addition, ST stimulated mRNA levels of osteoclastic and osteoblastic markers, while Ral decreased mRNA levels of osteoclastic markers. The combined ST plus Ral therapy increased osteoblastic markers and decreased osteoclast markers. In this way, we suggest that SF, the use of Ral or the association of ST and Ral during periestropause are valid interventions in the prevention of osteoporosis due to female reproductive aging, but the effects of ST seem to be superior, taking into account that the mechanical load generated by ST also acts on nonskeletal tissues, we conclude that ST can be a systemic intervention for osteoporosis. These results add new information to the literature on preventive therapies for osteoporosis and provide relevant information for preclinical studies.

O câncer de mama é a neoplasia mais comum na população feminina, representando até um terço dos novos diagnósticos de neoplasia nessa população em algumas regiões do mundo. A prevenção primária ou secundária constitui a pedra fundamental no controle do câncer de mama; depende da identificação dos determinantes da doença, em termos de iniciação e promoção. Aproximadamente, 48.930 novos casos de câncer de mama são detectados anualmente no Brasil, tornando-se um sério problema de saúde pública. O objetivo primário deste estudo foi avaliar a ação e diferenças de dois SERMs, tamoxifeno (TAM) e raloxifeno (RAL), na quimioprevenção de tumores mamários quimicamente induzidos em ratas. Foram estudados três grupos homogêneos (DMBA ou 7,12-Dimetilbenzantraceno, TAM e RAL) compostos de 20 ratas adultas da raça Sprague-Dawley com tumores induzidos quimicamente pelo carcinógeno DMBA. As ratas, com 40 a 50 dias de vida, receberam a substância em dose única, por gavagem. Nos grupos TAM e RAL, os animais receberam os SERMs, diariamente, por via oral, 10 dias antes e por mais 80 dias após a indução química com o DMBA. A ação destes SERMs na quimioprevenção de tumores mamários, como também as características morfológicas e histopatológicas dos tumores induzidos, a porcentagem de receptores de estrogênio e a atividade proliferativa da célula tumoral pelo Ki67 foram analisadas. A expressão angiogênica em cada grupo e suas diferenças foram avaliadas com o método qRT-PCR. Após a análise estatística dos resultados observou-se, em relação aos três grupos, que não houve diferenças significantes quanto ao peso, tipo histológico do tumor formado, porcentagem dos receptores de estrogênio e a média do tamanho tumoral. Houve diferenças estatísticas quanto a: 1) número de ratas que desenvolveram tumores (DMBA 100%, tamoxifeno 35% e raloxifeno 15%) ; 2) indução do aparecimento do tumor (DMBA = 32 dias, TAM=46 dias e RAL=57 dias); 3) média, por rata, de tumores formados em cada grupo (DMBA=4,5 tumores, TAM=1,33 tumores e RAL=1,28 tumores); 4) porcentagem de células Ki-67 positivas nos tumores: DMBA 85% dos casos Ki67= 75% a 80%, 15% dos casos Ki67=50%; TAM 43% dos casos Ki57=50% e 57% dos casos Ki67=75% ,e RAL 100% dos casos Ki67=50%; 5) grau histológico tumoral: DMBA 100% grau 3; TAM 71% grau 2 e 29% grau 3 , RAL 100% grau 2; 6) a avaliação da expressão de fatores angiogênicos: nos grupos TAM vs DMBA apresentou maior expressão nos genes Angpt1, Angpt2, Hqf, Hif1a, Itgab3, Lep, Mapk14,Mmp19 predicted, Nrp1, Pgf, Plau, Serpinf1, Tgfb1, Tgfb2, Tek, Timp3, TNF, Vegfa e Vegfc. No grupo RAL vs DMBA, apresentaram maior expressão os genes Hif1a, Itgab3 , Pgf, Plau, Tek e Vegfc. Este grupo mostrou, ainda, menor expressão dos genes Fgf6 e Pecam. Neste modelo experimental, houve maior eficácia do raloxifeno em relação ao tamoxifeno na quimioprevenção mamária; possivelmente, esta maior proteção esteja relacionada com os diferentes fatores angiogênicos expressos nos dois grupos. / Breast cancer is the most common neoplastic disease in the female population, accounting for up to one third of new cancer cases in women in some regions of the world. Prevention, either primary or secondary, is essential for breast cancer control, which depends on identification of the determining factor of the disease, both for initiation and promotion. About 48,930 new cases of breast cancer are detected annually in Brazil, creating a serious Public Health problem. The primary objective of the present study was to determine the action of two SERMs (tamoxifen and raloxifene) as chemopreventive agents and to check the differences between them. The secondary objectives were to evaluate morphological and histological aspects, the percentage of estrogen receptor and proliferative mammary activity (Ki67), and expression of 84 genes involved in modulating the biological process of angiogenesis by qRT-PCR array. Young female Sprague-Dawley rats had chemically-induced tumors by DMBA (7,12Dimethylbenzanthracene) administered by gavage between the ages of 40 to 50 days old. They were divided into three groups: DMBA, TAM and RAL; the two latter groups received SERMs 10 days before DMBA and for 80 days after it. Data analyses showed: 1) the number of rats that developed tumors in each group (DMBA = 20 rats - 100%; TAM = 7 rats - 35%; RAL = 3 rats -15%); 2) induction of tumor onset (DMBA = 32 days, TAM = 46 days, RAL = 57 days); 3) number of tumors formed in each group by individual rat (DMBA = 4.5; TAM = 1.33, and RAL = 1.28); 4) the percentage of Ki67 positive cells in tumors (DMBA = 50 to 80%, TAM = 50 to 75%, and RAL = 50%); 5) histological grade of mammary tumor (DMBA = 100% grade 3, TAM = 71% grade 2 and 29% grade 3, and RAL = 100% grade 2); 6) assessment of expression of angiogenic factors. TAM group compared to DMBA group showed greater expression of the following genes: Angpt2, Hqf, Hif1a, Itgab3, Lep, Mapk14, mmp19 predicted, Nrp1, Pgf, Plau, Serpinf1, Tgfb1, Tgfb2, Tek, Timp3, TNF, Vegfa and Vegfc. RAL group compared to DMBA group showed greater expression of genes Hif1a, Itgab3, Pgf, Plau, Tek and Vegfc; in addition, in this group, genes Fgf6 and Pecam had less expression. In conclusion, in this experimental model, the raloxifene group proved to be more efficient than the tamoxifen group in mammary chemoprevention. The results can be possibly associated with different expressions of angiogenic factors in both groups

O câncer de mama é a neoplasia mais comum na população feminina, representando até um terço dos novos diagnósticos de neoplasia nessa população em algumas regiões do mundo. A prevenção primária ou secundária constitui a pedra fundamental no controle do câncer de mama; depende da identificação dos determinantes da doença, em termos de iniciação e promoção. Aproximadamente, 48.930 novos casos de câncer de mama são detectados anualmente no Brasil, tornando-se um sério problema de saúde pública. O objetivo primário deste estudo foi avaliar a ação e diferenças de dois SERMs, tamoxifeno (TAM) e raloxifeno (RAL), na quimioprevenção de tumores mamários quimicamente induzidos em ratas. Foram estudados três grupos homogêneos (DMBA ou 7,12-Dimetilbenzantraceno, TAM e RAL) compostos de 20 ratas adultas da raça Sprague-Dawley com tumores induzidos quimicamente pelo carcinógeno DMBA. As ratas, com 40 a 50 dias de vida, receberam a substância em dose única, por gavagem. Nos grupos TAM e RAL, os animais receberam os SERMs, diariamente, por via oral, 10 dias antes e por mais 80 dias após a indução química com o DMBA. A ação destes SERMs na quimioprevenção de tumores mamários, como também as características morfológicas e histopatológicas dos tumores induzidos, a porcentagem de receptores de estrogênio e a atividade proliferativa da célula tumoral pelo Ki67 foram analisadas. A expressão angiogênica em cada grupo e suas diferenças foram avaliadas com o método qRT-PCR. Após a análise estatística dos resultados observou-se, em relação aos três grupos, que não houve diferenças significantes quanto ao peso, tipo histológico do tumor formado, porcentagem dos receptores de estrogênio e a média do tamanho tumoral. Houve diferenças estatísticas quanto a: 1) número de ratas que desenvolveram tumores (DMBA 100%, tamoxifeno 35% e raloxifeno 15%) ; 2) indução do aparecimento do tumor (DMBA = 32 dias, TAM=46 dias e RAL=57 dias); 3) média, por rata, de tumores formados em cada grupo (DMBA=4,5 tumores, TAM=1,33 tumores e RAL=1,28 tumores); 4) porcentagem de células Ki-67 positivas nos tumores: DMBA 85% dos casos Ki67= 75% a 80%, 15% dos casos Ki67=50%; TAM 43% dos casos Ki57=50% e 57% dos casos Ki67=75% ,e RAL 100% dos casos Ki67=50%; 5) grau histológico tumoral: DMBA 100% grau 3; TAM 71% grau 2 e 29% grau 3 , RAL 100% grau 2; 6) a avaliação da expressão de fatores angiogênicos: nos grupos TAM vs DMBA apresentou maior expressão nos genes Angpt1, Angpt2, Hqf, Hif1a, Itgab3, Lep, Mapk14,Mmp19 predicted, Nrp1, Pgf, Plau, Serpinf1, Tgfb1, Tgfb2, Tek, Timp3, TNF, Vegfa e Vegfc. No grupo RAL vs DMBA, apresentaram maior expressão os genes Hif1a, Itgab3 , Pgf, Plau, Tek e Vegfc. Este grupo mostrou, ainda, menor expressão dos genes Fgf6 e Pecam. Neste modelo experimental, houve maior eficácia do raloxifeno em relação ao tamoxifeno na quimioprevenção mamária; possivelmente, esta maior proteção esteja relacionada com os diferentes fatores angiogênicos expressos nos dois grupos. / Breast cancer is the most common neoplastic disease in the female population, accounting for up to one third of new cancer cases in women in some regions of the world. Prevention, either primary or secondary, is essential for breast cancer control, which depends on identification of the determining factor of the disease, both for initiation and promotion. About 48,930 new cases of breast cancer are detected annually in Brazil, creating a serious Public Health problem. The primary objective of the present study was to determine the action of two SERMs (tamoxifen and raloxifene) as chemopreventive agents and to check the differences between them. The secondary objectives were to evaluate morphological and histological aspects, the percentage of estrogen receptor and proliferative mammary activity (Ki67), and expression of 84 genes involved in modulating the biological process of angiogenesis by qRT-PCR array. Young female Sprague-Dawley rats had chemically-induced tumors by DMBA (7,12Dimethylbenzanthracene) administered by gavage between the ages of 40 to 50 days old. They were divided into three groups: DMBA, TAM and RAL; the two latter groups received SERMs 10 days before DMBA and for 80 days after it. Data analyses showed: 1) the number of rats that developed tumors in each group (DMBA = 20 rats - 100%; TAM = 7 rats - 35%; RAL = 3 rats -15%); 2) induction of tumor onset (DMBA = 32 days, TAM = 46 days, RAL = 57 days); 3) number of tumors formed in each group by individual rat (DMBA = 4.5; TAM = 1.33, and RAL = 1.28); 4) the percentage of Ki67 positive cells in tumors (DMBA = 50 to 80%, TAM = 50 to 75%, and RAL = 50%); 5) histological grade of mammary tumor (DMBA = 100% grade 3, TAM = 71% grade 2 and 29% grade 3, and RAL = 100% grade 2); 6) assessment of expression of angiogenic factors. TAM group compared to DMBA group showed greater expression of the following genes: Angpt2, Hqf, Hif1a, Itgab3, Lep, Mapk14, mmp19 predicted, Nrp1, Pgf, Plau, Serpinf1, Tgfb1, Tgfb2, Tek, Timp3, TNF, Vegfa and Vegfc. RAL group compared to DMBA group showed greater expression of genes Hif1a, Itgab3, Pgf, Plau, Tek and Vegfc; in addition, in this group, genes Fgf6 and Pecam had less expression. In conclusion, in this experimental model, the raloxifene group proved to be more efficient than the tamoxifen group in mammary chemoprevention. The results can be possibly associated with different expressions of angiogenic factors in both groups

INTRODUÇÃO: O hipoestrogenismo pode determinar perda da massa mineral óssea, diminuindo a qualidade do osso. Assim, vários fármacos são ministrados para evitar esta perda, porém, podem determinar efeitos colaterais importantes. Portanto, questiona-se se o emprego do estrogênio associado a estas substâncias poderia minimizar os efeitos adversos e manteria a massa mineral óssea. Contudo, há poucas informações sobre os efeitos destas combinações. Esta pesquisa tem como objetivo avaliar a ação do estrogênio, raloxifeno e do extrato de soja rico em gensteína, isolado ou combinado no osso de ratas ovariectomizadas. MATERIAIS E MÉTODOS: No nono dia de nascimento, todas as ratas receberam propionato de testosterona (0,1 g/g). No sexto mês de idade, os animais do controle fisiológico foram identificados como GI e receberam apenas o veículo (propilenoglicol em 0,5 ml/dia) durante o experimento e os outros que receberam testosterona foram ovariectomizados e divididos aleatoriamente em seis grupos: GII veículo (controle castrado, n=6); GIII - estrogênio conjugados eqüinos (ECE, (50 g/Kg/dia, n=8); GIV raloxifeno (RAL, 0,75 mg/kg/dia, n=8); GV extrato de soja enriquecido com genisteína (ESG, 300 mg/kg/dia, n=7); GVI ECE + ESG (50 g/Kg/dia + 300 mg/kg/dia, n=7); GVII - ECE+RAL (50 g/Kg/dia + 0,75mg/kg/dia, n=6). Após três meses da cirurgia, os fármacos foram ministrados por 120 dias consecutivos. Posteriormente, os animais foram sacrificados sob anestesia, sendo retirada a tíbia esquerda para rotina histológica. Os cortes histológicos foram corados pela hematoxilina-eosina para avaliar a microarquitetura óssea. Foram feitos procedimentos imunoistoquímicos, de imunofluorescência e PCR para quantificar as principais proteínas ósseas estruturais (colágeno tipo I, osteocalcina, osteopontina e osteoprotegerina), bem como de seus respectivos RNA mensageiros. Os dados foram analisados pelos testes de ANOVA e Tukey. RESULTADOS: Todos os tratamentos determinaram aumento da quantidade de osso trabecular (p<0,05). As fibras totais de colágeno apresentaram-se aumentadas em todos os grupos tratados, exceto com o raloxifeno. Já as fibras finas de colágeno diminuíram apenas no grupo tratado com estrogênio. As frações de colágeno tipo I, mostraram-se aumentadas nos grupos tratados com estrogênio e sua asssociação com o raloxifeno. O colágeno tipo III esteve aumentado no grupo tratado com estrogênio em associação com extrato de soja rico em genisteína. Em relação às proteínas não colagenosas, a osteoprotegerina apresentou-se aumentada nos grupos tratados com estrogênio, suas associações e com o extrato de soja rico em genisteína. A osteopontina esteve diminuída em todos os grupos tratados e a osteocalcina mostrou-se aumentada apenas no grupo tratado com ralolxifeno, em comparação ao grupo castrado (p<0,05). Não houve diferença estatística significante do PCR em tempo real na análise dos transcritos entre os grupos estudados. CONCLUSÃO: A combinação de estrogênio com raloxifeno ou extrato de soja rico em genisteína não trouxe benefícios adicionais na qualidade do tecido ósseo, como ocorreu com esses fármacos isoladamente / INTRODUCTION: Hypoestrogenism can determine bone mineral loss, resulting in decreased bone quality. To prevent that process, several drugs are administered, which can lead, however, to important side effects. Therefore, it is questionable whether the use of estrogen associated with those substances could minimize the adverse effects and maintain bone mineral mass. There is little information on the effects of those compounds. This research aims to evaluate the action of unopposed estrogen or combined with raloxifene and genistein-rich soy extract on ovariectomized adult female rats. MATERIALS AND METHODS: On the ninth day of birth, rats received, testosterone propionate (0.1 mg / g). On the sixth month, animals in the physiological control were identified as GI and received only the vehicle (propylene glycol at 0.5 ml / day) during the experiment and the other which was administered testosterone underwent ovariectomy and divided randomly into six groups: GII - vehicle (control castrated, n = 6); GIII - conjugated equine estrogen (CEE, 50 mg / kg / day, n = 8); GIV - raloxifene (RAL, 0.75 mg / kg / day, n = 8) ; GV - soy extract enriched with genistein (ESG, 300 mg / kg / day, n = 7), GVI - ECE + ESG (50 mg / kg / day + 300 mg / kg / day, n = 7); GVII - ECE + RAL (50 mg / kg / day + 0.75mg/kg/day, n = 6).Three months after the surgery, drugs were consecutively administered for 120 days. Subsequently, the animals were sacrificed on anesthesia and their left tibiae were removed for routine histology. The histological sections were stained by hematoxylin-eosin to evaluate bone microarchitecture. Immunohistochemical, immunofluorescence and PCR procedures were performed to quantify the main structural bone proteins (type I collagen, osteocalcin, osteopontin, and osteoprotegerin) as well as their mRNA. The data were analyzed by ANOVA and Tukey test. RESULTS: All treatments led to increased amounts of trabecular bone (p <0.05). The total collagen fibers had to be enlarged in all treated groups, except with raloxifene. Already thin collagen fibers decreased only in the group treated with estrogen. The fractions of type I collagen, were increased in groups treated with estrogen and its asssociação with raloxifene. Type III collagen was increased in the group treated with estrogen in combination with soybean extract rich in genistein. Regarding the non-collagenous proteins, the increased osteoprotegerin presented in groups treated with estrogen, and their associations with soy extract rich in genistein. The osteopontin was decreased in all treated groups and osteocalcin was increased only in the treated group ralolxifeno, compared to the castrated group (p <0.05). There was no statistically significant difference from the real-time PCR analysis of transcribed between the groups. CONCLUSION: The combination of estrogen with raloxifene or genistein-rich soy extract was uncapable of bringing additional benefits to the quality of bone tissue as observed with those drugs alone

INTRODUÇÃO: A rigidez arterial é fator de risco cardiovascular pouco estudado e importante determinante de sobrecarga cardiovascular, estando associada ao envelhecimento. Analisou-se a ação das terapêuticas com estrogênios eqüinos conjugados (EEC) ou raloxifeno sobre os índices de rigidez, com o intuito de se observar a influência destas medicações na rigidez arterial, bem como se as mesmas são capazes de influenciar o envelhecimento vascular bem sucedido. MÉTODOS: Realizou-se estudo duplo cego, randomizado, placebo-controlado, que envolveu sessenta e sete mulheres saudáveis, normotensas e com 1 a 10 anos de menopausa, divididas em três grupos de 24, 25 e 18 mulheres. Estas receberam placebo, 0,625 mg EEC ou 60 mg de raloxifeno, respectivamente, 1 comprimido por dia, por 4 meses consecutivos. Analisou-se a rigidez arterial, através da avaliação das velocidades de onda de pulso carótida-femoral (VOP CF), fêmoro-pediosa (VOP FP), e do índice de amplificação (IA) da pressão sistólica na artéria carótida. RESULTADOS: Não se observou qualquer alteração dos índices de rigidez arterial associada às intervenções farmacológicas no grupo placebo (VOP CF pré x pós: 644 x 626 cm/s, p= 0,09; VOP FP pré x pós: 1006 x 1012 cm/s, p= 0,77; IA pré x pós = 30 x 29%, p= 0,55), no grupo EEC (VOP CF pré x pós: 642 x 600 cm/s, p= 0,11; VOP FP pré x pós: 952 x 971 cm/s, p= 0,66; IA pré x pós: 25 x 32%, p= 0,82) e no grupo raloxifeno (VOP CF pré x pós: 636 x 601 cm/s, p= 0,12; VOP FP pré x pós: 964 x 941 cm/s, p= 0,62; IA pré x pós:25 x 25%, p= 0,65). Apesar da ausência de ação das drogas sobre a rigidez arterial, houve uma correlação significativa entre o grau de rigidez arterial basal e a resposta à intervenção farmacológica, particularmente no grupo EEC, de tal maneira que a redução dos índices de rigidez neste grupo foi proporcional ao nível de rigidez basal, apresentando as seguintes relações: VOP CF (r= -0,602, p= 0,001); VOP FP (r= -0,455, p= 0,022); IA (r= -0,410, p= 0,042). CONCLUSÃO: EEC e raloxifeno não parecem afetar a rigidez arterial de mulheres sadias e normotensas com menos de 10 anos de menopausa / INTRODUCTION: Arterial stiffness has been recognized as a cardiovascular risk factor, an important determinant of the left ventricular overload and a marker of cardiovascular aging. However, the clinical impact of arterial stiffness and how it is affected by hormone therapy has not been fully investigated. This study analyzed the influence of conjugated equine estrogens (CEE) or raloxifene on arterial stiffness and how the may influence successful cardiovascular aging. METHODS: Sixty-seven healthy and normotensive women with 1 to 10 years of menopause were randomly assigned to one of three groups, with 24, 25, and 18 participants. They were given oral placebo, 0,625 mg of conjugated equine estrogen, or 60 mg of raloxifene, respectively, for 4 consecutive months. Arterial stiffness was evaluated by measurement of the carotid-femoral pulse wave velocity (PWV CF) and femoral-dorsalis pedis pulse wave velocity (PWV FP), and the systolic pressure augmentation index (AI) at the carotid artery obtained by applanation tonometry. RESULTS: None of the treatment regimens affected arterial stiffness: placebo (PWV CF before x after: 644 x 626 cm/s, p= 0.09; PWV FP before x after : 1006 x 1012 cm/s, p= 0.77; AI before x after = 30 x 29%, p= 0.55), CEE (PWV CF before x after: 642 x 600 cm/s, p= 0.11; PWV FP before x after: 952 x 971 cm/s, p= 0.66; AI before x after: 25 x 32%, p= 0.82) and raloxifene (PWV CF before x after: 636 x 601 cm/s, p= 0.12; PWV FP before x after: 964 x 941 cm/s, p= 0.62; AI before x afer:25 x 25%, p= 0.65). Despite the absence of statistically significant reduction in arterial stiffness with treatment, there was a significant correlation between basal stiffness and the degree of reduction in the indexes measured, indicating that the higher the basal stiffness, the greater the degree of reduction, particularly in the CEE group: PWV CF (r= -0.602, p= 0.001); PWV FP (r= -0.455, p= 0.022); AI (r= -0.410, p= 0.042). CONCLUSIONS: Conjugated equine estrogen and raloxifene do not seem to affect arterial stiffness of healthy normotensive women with less than 10 years of menopause

INTRODUÇÃO: A rigidez arterial é fator de risco cardiovascular pouco estudado e importante determinante de sobrecarga cardiovascular, estando associada ao envelhecimento. Analisou-se a ação das terapêuticas com estrogênios eqüinos conjugados (EEC) ou raloxifeno sobre os índices de rigidez, com o intuito de se observar a influência destas medicações na rigidez arterial, bem como se as mesmas são capazes de influenciar o envelhecimento vascular bem sucedido. MÉTODOS: Realizou-se estudo duplo cego, randomizado, placebo-controlado, que envolveu sessenta e sete mulheres saudáveis, normotensas e com 1 a 10 anos de menopausa, divididas em três grupos de 24, 25 e 18 mulheres. Estas receberam placebo, 0,625 mg EEC ou 60 mg de raloxifeno, respectivamente, 1 comprimido por dia, por 4 meses consecutivos. Analisou-se a rigidez arterial, através da avaliação das velocidades de onda de pulso carótida-femoral (VOP CF), fêmoro-pediosa (VOP FP), e do índice de amplificação (IA) da pressão sistólica na artéria carótida. RESULTADOS: Não se observou qualquer alteração dos índices de rigidez arterial associada às intervenções farmacológicas no grupo placebo (VOP CF pré x pós: 644 x 626 cm/s, p= 0,09; VOP FP pré x pós: 1006 x 1012 cm/s, p= 0,77; IA pré x pós = 30 x 29%, p= 0,55), no grupo EEC (VOP CF pré x pós: 642 x 600 cm/s, p= 0,11; VOP FP pré x pós: 952 x 971 cm/s, p= 0,66; IA pré x pós: 25 x 32%, p= 0,82) e no grupo raloxifeno (VOP CF pré x pós: 636 x 601 cm/s, p= 0,12; VOP FP pré x pós: 964 x 941 cm/s, p= 0,62; IA pré x pós:25 x 25%, p= 0,65). Apesar da ausência de ação das drogas sobre a rigidez arterial, houve uma correlação significativa entre o grau de rigidez arterial basal e a resposta à intervenção farmacológica, particularmente no grupo EEC, de tal maneira que a redução dos índices de rigidez neste grupo foi proporcional ao nível de rigidez basal, apresentando as seguintes relações: VOP CF (r= -0,602, p= 0,001); VOP FP (r= -0,455, p= 0,022); IA (r= -0,410, p= 0,042). CONCLUSÃO: EEC e raloxifeno não parecem afetar a rigidez arterial de mulheres sadias e normotensas com menos de 10 anos de menopausa / INTRODUCTION: Arterial stiffness has been recognized as a cardiovascular risk factor, an important determinant of the left ventricular overload and a marker of cardiovascular aging. However, the clinical impact of arterial stiffness and how it is affected by hormone therapy has not been fully investigated. This study analyzed the influence of conjugated equine estrogens (CEE) or raloxifene on arterial stiffness and how the may influence successful cardiovascular aging. METHODS: Sixty-seven healthy and normotensive women with 1 to 10 years of menopause were randomly assigned to one of three groups, with 24, 25, and 18 participants. They were given oral placebo, 0,625 mg of conjugated equine estrogen, or 60 mg of raloxifene, respectively, for 4 consecutive months. Arterial stiffness was evaluated by measurement of the carotid-femoral pulse wave velocity (PWV CF) and femoral-dorsalis pedis pulse wave velocity (PWV FP), and the systolic pressure augmentation index (AI) at the carotid artery obtained by applanation tonometry. RESULTS: None of the treatment regimens affected arterial stiffness: placebo (PWV CF before x after: 644 x 626 cm/s, p= 0.09; PWV FP before x after : 1006 x 1012 cm/s, p= 0.77; AI before x after = 30 x 29%, p= 0.55), CEE (PWV CF before x after: 642 x 600 cm/s, p= 0.11; PWV FP before x after: 952 x 971 cm/s, p= 0.66; AI before x after: 25 x 32%, p= 0.82) and raloxifene (PWV CF before x after: 636 x 601 cm/s, p= 0.12; PWV FP before x after: 964 x 941 cm/s, p= 0.62; AI before x afer:25 x 25%, p= 0.65). Despite the absence of statistically significant reduction in arterial stiffness with treatment, there was a significant correlation between basal stiffness and the degree of reduction in the indexes measured, indicating that the higher the basal stiffness, the greater the degree of reduction, particularly in the CEE group: PWV CF (r= -0.602, p= 0.001); PWV FP (r= -0.455, p= 0.022); AI (r= -0.410, p= 0.042). CONCLUSIONS: Conjugated equine estrogen and raloxifene do not seem to affect arterial stiffness of healthy normotensive women with less than 10 years of menopause