Determina si existe uso inadecuado del bloqueador H2 histamina ranitidina en las salas de observación del Servicio de Emergencia Adultos del Hospital E.Rebagliati EsSalud 2011. Realiza un estudio de tipo cuantitativo, descriptivo, retrospectivo y correlacional con diseño observacional, obteniéndose las variables de 422 historias clínicas de pacientes ingresados a las salas de observación de emergencia del Hospital E. Rebagliati EsSalud, entre los meses de enero a marzo del 2011. Los diagnósticos obtenidos fueron confrontados con la pertinencia del uso de la ranitidina según las guías clínicas, en relación fundamentalmente a la profilaxis de ulcera de estrés. Encuentra que los pacientes fueron varones en un 49.8%(326) y mujeres en 50.2%(334) con una edad promedio de 62.2 años. Del total de antecedentes, el más frecuente fue la hipertensión arterial con 24,93% y por sistemas lo fueron el cardiovascular con el 32.54% de todos los antecedentes, endocrinológico con el 13.8%, oncológico con 8.6%, quirúrgico con 8.45% y respiratorio con 7.32%. Los diagnósticos más frecuentes de ingreso fueron el síndrome doloroso abdominal con 13.3%, insuficiencia respiratoria aguda (5.5%), enfermedad cerebrovascular (5.2%), síndrome de dolor torácico (5.0%) y la arritmia cardiaca (4.0%). El sistema Cardiovascular fue el 18.58% del total de diagnósticos por sistema siguiendo el sistema Digestivo (17.99%), Neurológico (11.85), Respiratorio (8.06%) y Endocrinológico (7.83) Del total de pacientes ingresados, el 78.91% no tenían recomendación de prescripción de ranitidina según los diagnósticos consignados. El sexo femenino tuvo una mayor prescripción de manera significativa (p=0.004). La ranitidina se administró al 63.5% (268) de los pacientes ingresados a las salas de observación de emergencia. El 72.01% (193) de prescripciones de ranitidina no eran recomendadas según las guías clínicas actuales con una medida de concordancia índice de kappa de 0,151 o grado de acuerdo insignificante entre lo que dicen las recomendaciones plasmadas en las guías y las prescripciones administradas. Del total de pacientes ingresados que no tenían recomendación de administración de ranitidina, el 59.85% recibió prescripción de ranitidina por las especialidades de medicina. Asimismo, Cirugía prescribió ranitidina el 63.82% y Traumatología en el 11.76% de manera inadecuada. Concluye que no existe un uso inadecuado de la prescripción de ranitidina en las salas de observación de emergencia del Hospitak Rebagliati EsSalud el 2011, administradas tanto por los médicos asistentes como por los médicos residentes en las especialidades de Medicina de emergencia, cirugía y traumatología. / Tesis

O nitrito pode ser reduzido a NO de forma dependente do pH ácido do estômago ou por enzimas com atividade nitrito-redutase. O tratamento com omeprazol, previne parte dos efeitos anti-hipertensivos do nitrito administrado por via oral por aumentar o pH gástrico. Contudo, nenhum estudo até o momento avaliou se, assim como o omeprazol, a ranitidina também é capaz de atenuar os efeitos anti-hipertensivos do nitrito de sódio por aumentar o pH gástrico. Nesse estudo, examinamos se a administração oral de ranitidina poderia prejudicar os efeitos anti-hipertensivos do nitrito de sódio administrados por via oral, por interferir na formação de NO e espécies nitrosiladas a partir do nitrito. A fim de verificar a influência da ranitidina no efeito hipotensor do nitrito de sódio, utilizamos animais tratados agudamente com LNAME pré-tratados com ranitidina, omeprazol e veículo e, posteriormente, com nitrito de sódio 15mg/kg. Como esperado, o tratamento com L-NAME resultou em aumento na pressão arterial média (PAM). O pH gástrico foi diferente entre os grupos, tendo um aumento no pH dos animais tratados com ranitidina e omeprazol, quando comparado ao veículo, e os tampões tinham o mesmo pH do veículo e das drogas. O nitrito de sódio exerceu efeitos anti-hipertensivos significativos nos grupos estudados. No entanto, foram observadas menores diminuições na PAM em ratos tratados com omeprazol e ranitidina em comparação aos ratos que receberam veículo. Esses achados foram associados a diminuições nas concentrações gástricas de NO e diminuições nos níveis plasmáticos de espécies nitrosiladas. Além disso, houve aumento nas concentrações de nitrito no estômago. Não foram observadas diferenças nas concentrações de nitrito no plasma. Além disso, não foram observadas diferenças nos níveis de NOx no plasma e estômago entre os grupos do estudo. Os animais tratados com tampão apresentaram resultados similares aos tratados com as drogas. Nossos resultados sugerem que a ranitidina, ao aumentar o pH gástrico, afeta as respostas anti-hipertensivas ao nitrito de sódio oral por diminuir a formação de NO e espécies nitrosiladas. Este fato é reforçado pelo aumento do nitrito no estômago, sugerindo uma diminuição na conversão de nitrito a NO e espécies nitrosiladas no ambiente gástrico. / Nitrite can be reduced to NO depending on acidic pH of the stomach or by enzymes with nitrite reductase activity. Treatment with omeprazole attenuates the antihypertensive effects of oral nitrite by increasing of gastric pH. However, studies are still necessary to further evaluate wheter ranitidine is also able to attenuate the antihypertensive effects of sodium nitrite by increasing gastric pH. In this study, we examined whether oral administration of ranitidine could impair oral antihypertensive effects of sodium nitrite by interfering with the formation of NO and nitrosylated species from nitrite. In order to analyze the influence of ranitidine under hypotensive effect of sodium nitrite, rats were treated with L-NAME and pretreated with ranitidine, omeprazole, vehicle or buffer, subsequently all the groups were treated with sodium nitrite 15 mg/kg. The L-NAME treatment increase mean arterial pressure (MAP). The gastric pH was different among the groups, there was an increased in rats gastric pH treated with ranitidine and omeprazole compared to the vehicle. The buffer group had the same pH of vehicle and drugs treatment. Sodium nitrite exerted significant antihypertensive effects in the groups studied. However, lesser decreases in MAP were observed in rats treated with omeprazole and ranitidine compared to rats that received vehicle. These findings were associated with a lower NO gastric concentrations as well as nitrosylated species plasma levels. In addition, there was an increased in nitrite concentrations in the stomach. No differences were observed in plasma nitrite levels. Moreover, there was not any significant difference in plasma and stomach NOx levels among the studied groups. The rats treated with buffer showed similar results to those treated with the drugs. Together these data demonstrated that ranitidine, through increased gastric pH, affects antihypertensive responses to oral sodium nitrite by reducing the formation of NO and nitrosylated species. This fact is reinforced by higher levels in nitrite concentrations in the stomach, thereby it suggests a lower conversion of nitrite to NO and nitrosylated species in the gastric environment.

O nitrito pode ser reduzido a NO de forma dependente do pH ácido do estômago ou por enzimas com atividade nitrito-redutase. O tratamento com omeprazol, previne parte dos efeitos anti-hipertensivos do nitrito administrado por via oral por aumentar o pH gástrico. Contudo, nenhum estudo até o momento avaliou se, assim como o omeprazol, a ranitidina também é capaz de atenuar os efeitos anti-hipertensivos do nitrito de sódio por aumentar o pH gástrico. Nesse estudo, examinamos se a administração oral de ranitidina poderia prejudicar os efeitos anti-hipertensivos do nitrito de sódio administrados por via oral, por interferir na formação de NO e espécies nitrosiladas a partir do nitrito. A fim de verificar a influência da ranitidina no efeito hipotensor do nitrito de sódio, utilizamos animais tratados agudamente com LNAME pré-tratados com ranitidina, omeprazol e veículo e, posteriormente, com nitrito de sódio 15mg/kg. Como esperado, o tratamento com L-NAME resultou em aumento na pressão arterial média (PAM). O pH gástrico foi diferente entre os grupos, tendo um aumento no pH dos animais tratados com ranitidina e omeprazol, quando comparado ao veículo, e os tampões tinham o mesmo pH do veículo e das drogas. O nitrito de sódio exerceu efeitos anti-hipertensivos significativos nos grupos estudados. No entanto, foram observadas menores diminuições na PAM em ratos tratados com omeprazol e ranitidina em comparação aos ratos que receberam veículo. Esses achados foram associados a diminuições nas concentrações gástricas de NO e diminuições nos níveis plasmáticos de espécies nitrosiladas. Além disso, houve aumento nas concentrações de nitrito no estômago. Não foram observadas diferenças nas concentrações de nitrito no plasma. Além disso, não foram observadas diferenças nos níveis de NOx no plasma e estômago entre os grupos do estudo. Os animais tratados com tampão apresentaram resultados similares aos tratados com as drogas. Nossos resultados sugerem que a ranitidina, ao aumentar o pH gástrico, afeta as respostas anti-hipertensivas ao nitrito de sódio oral por diminuir a formação de NO e espécies nitrosiladas. Este fato é reforçado pelo aumento do nitrito no estômago, sugerindo uma diminuição na conversão de nitrito a NO e espécies nitrosiladas no ambiente gástrico. / Nitrite can be reduced to NO depending on acidic pH of the stomach or by enzymes with nitrite reductase activity. Treatment with omeprazole attenuates the antihypertensive effects of oral nitrite by increasing of gastric pH. However, studies are still necessary to further evaluate wheter ranitidine is also able to attenuate the antihypertensive effects of sodium nitrite by increasing gastric pH. In this study, we examined whether oral administration of ranitidine could impair oral antihypertensive effects of sodium nitrite by interfering with the formation of NO and nitrosylated species from nitrite. In order to analyze the influence of ranitidine under hypotensive effect of sodium nitrite, rats were treated with L-NAME and pretreated with ranitidine, omeprazole, vehicle or buffer, subsequently all the groups were treated with sodium nitrite 15 mg/kg. The L-NAME treatment increase mean arterial pressure (MAP). The gastric pH was different among the groups, there was an increased in rats gastric pH treated with ranitidine and omeprazole compared to the vehicle. The buffer group had the same pH of vehicle and drugs treatment. Sodium nitrite exerted significant antihypertensive effects in the groups studied. However, lesser decreases in MAP were observed in rats treated with omeprazole and ranitidine compared to rats that received vehicle. These findings were associated with a lower NO gastric concentrations as well as nitrosylated species plasma levels. In addition, there was an increased in nitrite concentrations in the stomach. No differences were observed in plasma nitrite levels. Moreover, there was not any significant difference in plasma and stomach NOx levels among the studied groups. The rats treated with buffer showed similar results to those treated with the drugs. Together these data demonstrated that ranitidine, through increased gastric pH, affects antihypertensive responses to oral sodium nitrite by reducing the formation of NO and nitrosylated species. This fact is reinforced by higher levels in nitrite concentrations in the stomach, thereby it suggests a lower conversion of nitrite to NO and nitrosylated species in the gastric environment.

Made available in DSpace on 2015-03-26T13:46:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 310325 bytes, checksum: 8f99831e111c9711f091abefd7495890 (MD5) Previous issue date: 2011-03-11 / The antisecretory gastric acid drugs are widely used in veterinary medicine, however there are few studies on these drugs in dogs being that many of these data are taken from human medicine. Among these drugs, one of the most used is the omeprazole due to its bigger potency by blocking the hydrochloric acid production in the stomach. This study aimed to measure the gastric pH in healthy dogs after administration of two different doses of omeprazole at different times of evaluation. Six clinically healthy adult female dogs were selected weighing between 10 and 15 kg. All animals received a percutaneous gastrostomy tube (PEG) first placed with endoscopic assistance and the gastric content was collected for measurement of pH (pH meter), performed using a portable digital pH meter. Before omeprazole administration, the gastric pHs of all animals in the study were measured every two hours for seven days in order to elaborate a control pH curve. Thereupon this period, the dogs were submitted to daily administration of omeprazole orally at a dose of 1.5mg/kg SID for seven days and had their measurements taken every two hours during those days. Five days after the end of the last measurement, a new week experiment was also performed by changing the dosage of the omeprazole to 3.0mg/kg. The week control revealed that the measured pH values were variable throughout the day, although very acidic in most of the time. With the use of omeprazole at a dosage of 1,5mg/kg, gastric pH values showed lower acidity (average pH value = 3.260) compared to control weeks (average pH value = 2.487) and evidenced less variation during the day. At a dose of 3,0mg/kg the pH was even less acidic, presented more stable values than previous weeks, and got closer to the required standards of acid suppression for treatment of gastritis and gastroduodenal ulcers in humans. It follows that the omeprazole dosage of 3,0mg/kg was the most appropriate for achieving the desired acid suppression in the treatment of stomach diseases. / Fármacos antissecretores de ácido gástrico são comumente utilizados na medicina veterinária, entretanto existem poucos estudos com esses medicamentos em cães, sendo que muitos desses dados são obtidos da medicina humana. Dentre estes fármacos um dos mais utilizados é o omeprazol, devido sua maior potência na redução da produção de ácido clorídrico no estômago. O presente estudo teve por objetivo mensurar o pH gástrico de cães sadios após a administração de duas doses diferentes de omeprazol em tempos distintos de avaliação. Foram selecionados seis cães, adultos, fêmeas, com peso entre 10 e 15 Kg e clinicamente saudáveis. Todos os animais receberam uma sonda de gastrostomia percutâneo (PEG) colocado previamente com auxílio endoscópico e o conteúdo gástrico foi coletado para mensuração do pH (phmetria), realizada com o uso de um pHmetro portátil digital. Antes da administração do omeprazol, o pH gástrico de todos os animais envolvidos no estudo foi mensurado, a cada duas horas, durante sete dias, visando a confecção de uma curva controle de pH. Logo após esse período os cães foram submetidos a administração diária de omeprazol, por via oral, na dose de 1,5 mg/kg/SID, durante sete dias e tiveram suas mensurações realizadas a cada duas horas durante estes sete dias. Após cinco dias do término da última mensuração, uma nova semana experimental foi igualmente realizada alterandose a dosagem do omeprazol para 3,0 mg/Kg. Na semana controle observou-se que os valores mensurados de pH eram variáveis ao longo do dia, entretanto se mostraram muito ácidos na maior parte do tempo. Com o uso do omeprazol na dosagem de 1,5mg/kg os valores do pH gástrico apresentaram menor acidez (valor médio de pH=3,260) em relação a semana controle (valor médio de pH=2,487) e menos variações durante o dia. Na dosagem de 3,0 mg/Kg o pH mostrou-se ainda menos ácido (valor médio de pH=4,087), aproximando-se dos padrões requeridos de supressão ácida para tratamento de gastrites e úlceras gastroduodenais em seres humanos, além de apresentar valores mais estáveis do que nas semanas anteriores. Conclui-se que a dosagem de omeprazol de 3,0 mg/Kg foi a mais adequada para alcançar a supressão ácida desejada no tratamento das gastropatias.

Úlceras abomasais acarretam diminuição do bem-estar e da produção de leite e carne, porém informações quanto a sua etiopatogenia, diagnóstico, prevenção e tratamento ainda são insuficientes, em especial quando acometem ruminantes adultos. Os protocolos utilizados para prevenção e tratamento desta enfermidade são extrapolados dos determinados para a lesão estomacal em monogástricos, havendo ainda incertezas sobre o efeito dos princípios ativos, doses e vias de administração mais adequados para ruminantes. Com o intuito de testar a capacidade da ranitidina e do omeprazol prevenirem o aparecimento de úlcera abomasal realizou-se administração dos antiácidos concomitantemente ao uso de fenilbutazona por sete dias (4,4 mg/kg, duas vezes ao dia, pela via intravenosa). Oito ovinos hígidos e canulados em abomaso foram distribuídos em dois quadrados latinos 4x4 e tratados com 2 mg de ranitidina/kg de peso vivo, pela via intravenosa, a cada doze horas; 0,4 mg/kg de omeprazol, pela via intravenosa, uma vez ao dia; 4 mg/kg de omeprazol em pasta, via oral, uma vez ao dia; ou nenhum medicamento antiácido (controle). Omeprazol administrado pela via intravenosa desencadeou flebite e maior número de animais apresentou lesões na mucosa abomasal. Omeprazol em pasta não foi eficaz na prevenção de úlcera do tipo 1a. Embora sem diferença entre os grupos, a ranitidina revelou o menor número de animais com lesões confirmadas pelo exame histológico; no entanto, este antagonista H2 ocasionou aumento da frequência cardíaca. O pH e a acidez do conteúdo abomasal, as concentrações séricas do pepsinogênio e da lisozima, bem como a pesquisa de sangue oculto fecal não se mostraram válidos para o diagnóstico da úlcera de abomaso do tipo 1a em ovinos adultos. / Abomasal ulcers reduce welfare and production of milk and meat, but information about their etiopathogenesis, diagnosis, prevention and treatment is still insufficient, especially for adult ruminants. Protocols used for prevention and treatment of this disease are extrapolated from those determined for gastric lesions in monogastric animals. However, there are still uncertainties about the preventive effect of these drugs, the used doses and best route of administration to ruminants. The preventive action of ranitidine and omeprazole on the development of abomasal ulcers was tested. The antacid drugs were administered concomitantly to phenylbutazone over seven days (4.4 mg/kg twice a day, intravenously). Eight healthy sheep, cannulated in abomasum, were distributed in two 4x4 Latin squares and treated with 2 mg/kg of ranitidine every 12 hours; 0.4 mg/kg of omeprazole, administered intravenously once a day; 4 mg/kg of omeprazole paste, administered orally once a day; or no antacid drug (control). Intravenously administered omeprazole caused phlebitis and a higher number of animals had lesions in the abomasal mucosa. Omeprazole paste was not effective in the prevention of type 1a ulcer. Although there was no difference between groups, ranitidine showed the lowest number of animals with lesions diagnosed by histological examination; however, this H2 antagonist caused an increase in heart rate. Measurements of pH and acidity of abomasal contents, serum pepsinogen and lysozyme concentrations, as well as fecal occult blood screening were concluded not to be valid biomarkers for type 1a abomasal ulcers in adult sheep.

Úlceras abomasais acarretam diminuição do bem-estar e da produção de leite e carne, porém informações quanto a sua etiopatogenia, diagnóstico, prevenção e tratamento ainda são insuficientes, em especial quando acometem ruminantes adultos. Os protocolos utilizados para prevenção e tratamento desta enfermidade são extrapolados dos determinados para a lesão estomacal em monogástricos, havendo ainda incertezas sobre o efeito dos princípios ativos, doses e vias de administração mais adequados para ruminantes. Com o intuito de testar a capacidade da ranitidina e do omeprazol prevenirem o aparecimento de úlcera abomasal realizou-se administração dos antiácidos concomitantemente ao uso de fenilbutazona por sete dias (4,4 mg/kg, duas vezes ao dia, pela via intravenosa). Oito ovinos hígidos e canulados em abomaso foram distribuídos em dois quadrados latinos 4x4 e tratados com 2 mg de ranitidina/kg de peso vivo, pela via intravenosa, a cada doze horas; 0,4 mg/kg de omeprazol, pela via intravenosa, uma vez ao dia; 4 mg/kg de omeprazol em pasta, via oral, uma vez ao dia; ou nenhum medicamento antiácido (controle). Omeprazol administrado pela via intravenosa desencadeou flebite e maior número de animais apresentou lesões na mucosa abomasal. Omeprazol em pasta não foi eficaz na prevenção de úlcera do tipo 1a. Embora sem diferença entre os grupos, a ranitidina revelou o menor número de animais com lesões confirmadas pelo exame histológico; no entanto, este antagonista H2 ocasionou aumento da frequência cardíaca. O pH e a acidez do conteúdo abomasal, as concentrações séricas do pepsinogênio e da lisozima, bem como a pesquisa de sangue oculto fecal não se mostraram válidos para o diagnóstico da úlcera de abomaso do tipo 1a em ovinos adultos. / Abomasal ulcers reduce welfare and production of milk and meat, but information about their etiopathogenesis, diagnosis, prevention and treatment is still insufficient, especially for adult ruminants. Protocols used for prevention and treatment of this disease are extrapolated from those determined for gastric lesions in monogastric animals. However, there are still uncertainties about the preventive effect of these drugs, the used doses and best route of administration to ruminants. The preventive action of ranitidine and omeprazole on the development of abomasal ulcers was tested. The antacid drugs were administered concomitantly to phenylbutazone over seven days (4.4 mg/kg twice a day, intravenously). Eight healthy sheep, cannulated in abomasum, were distributed in two 4x4 Latin squares and treated with 2 mg/kg of ranitidine every 12 hours; 0.4 mg/kg of omeprazole, administered intravenously once a day; 4 mg/kg of omeprazole paste, administered orally once a day; or no antacid drug (control). Intravenously administered omeprazole caused phlebitis and a higher number of animals had lesions in the abomasal mucosa. Omeprazole paste was not effective in the prevention of type 1a ulcer. Although there was no difference between groups, ranitidine showed the lowest number of animals with lesions diagnosed by histological examination; however, this H2 antagonist caused an increase in heart rate. Measurements of pH and acidity of abomasal contents, serum pepsinogen and lysozyme concentrations, as well as fecal occult blood screening were concluded not to be valid biomarkers for type 1a abomasal ulcers in adult sheep.

INTRODUÇÃO: Os Inibidores de Bombas de Prótons (IBP´s) são comumente prescritos a pacientes em uso de dupla antiagregação plaquetária (DAP) com ácido acetilsalicílico (AAS) e clopidogrel. Entretanto, esta classe de medicamentos, especialmente o omeprazol, tem sido associada à redução da potência antiplaquetária do clopidogrel, levando em muitos casos ao uso de ranitidina como alternativa. MÉTODOS: Foram analisados pacientes com doença arterial coronária (DAC) estável em uso de AAS 100 mg uma vez ao dia. A agregabilidade plaquetária foi medida no momento basal e após uma semana de terapia com clopidogrel na dose de 75 mg uma vez ao dia. Após essa fase inicial, os participantes foram randomizados de modo duplo-cego e duplo-mascarado para omeprazol 20 mg duas vezes dia ou ranitidina 150 mg duas vezes ao dia, sendo os testes de agregação plaquetária novamente repetidos após uma semana. A agregabilidade foi avaliada com a utilização dos seguintes métodos: VerifyNow P2Y12® (Accumetrics - San Diego, CA, EUA, meta principal do estudo), utilizando-se Unidades de Reatividade ao P2Y12 (\"P2Y12 Reactivity Units\" - PRU) e Inibição Percentual da Agregabilidade (IPA) na descrição da agregabilidade; agregometria de sangue total (AST) por bioimpedância utilizando os reagentes ADP e colágeno, sendo a agregabilidade medida em Ohms; \"Platelet Function Analyser\" 100® (Siemens Healthcare Diagnostics®, Newark, Delaware, EUA) utilizando o cartucho de colágeno/ADP, com a agregabilidade avaliada pelo tempo de fechamento do orifício em segundos. Além disso, foi feita dosagem de tromboxano B2 (TXB2) sérico na última visita a fim de se avaliar o efeito do AAS. RESULTADOS: Oitenta e cinco pacientes foram incluídos na análise final, sendo 41 no grupo omeprazol e 44 no grupo ranitidina. Houve redução significativa da IPA após o acréscimo de omeprazol (de 26,3 ± 32,9% para 17,4 ± 33,1%; P = 0,025), enquanto o grupo ranitidina não demonstrou modificação significativa (de 32,6 ± 28,9% para 30,1 ± 31,3%; P = 0,310). Levando-se em conta o valor em PRU, houve um aumento numérico porém não significativo estatisticamente no grupo omeprazol (de 159,73 ± 83,06 para 173,54 ± 72,29; P = 0,116) enquanto no grupo ranitidina houve uma diferença muito pequena (de 153,61 ± 70,12 to 158,77 ± 76,37; P = 0,440). Em relação aos demais testes de agregabilidade e à dosagem de TXB2 sérico, não houve alterações significativas em qualquer um dos grupos. CONCLUSÃO: A ranitidina não influenciou o efeito antiplaquetário do clopidogrel, ao contrário do omeprazol, que reduziu a atividade antiplaquetária do medicamento. Esses achados podem ter um importante impacto na tomada de decisão quanto ao protetor gástrico a ser utilizado em pacientes submetidos a DAP com AAS e clopidogrel. / BACKGROUND: Proton-pump inhibitors (PPIs) are often prescribed to patients taking dual antiplatelet therapy (DAPT) with acetylsalicylic acid (ASA) and clopidogrel. However, this class of medication, especially omeprazole, has been associated with a reduction of clopidogrel efficacy, leading many to substitute omeprazole with ranitidine. METHODS: The present study analyzed patients with stable coronary artery disease (CAD) in use of ASA 100 mg daily. Platelet aggregability was measured at baseline and after one week of clopidogrel 75 mg daily. Then, the subjects were randomized, in a double-blinded, doubledummy fashion, to omeprazole 20 mg twice a day or ranitidine 150 mg twice a day. After one more week, aggregability tests were repeated. Platelet aggregability was evaluated by the following methods: VerifyNow P2Y12TM (Accumetrics - San Diego, California, USA, main endpoint of the study), with aggregability depicted as percent Inhibition of Platelet Aggregation (IPA) and as P2Y12 Reactivity Units (PRU); whole blood aggregometry by bioimpendance using ADP and collagen with aggregability measured in Ohms; and Platelet Function Analyser 100TM (Siemens Healthcare Diagnostics, Newark, Delaware, USA) using collagen/ADP cartridge with aggregability measured in time to closure in seconds. Besides that, serum thromboxane B2 dosage was done on the last visit to evaluate ASA effect. RESULTS: Eighty-five patients were included in final analysis (41 in the omeprazole group and 44 in the ranitidine group). IPA was significantly decreased after addition of omeprazole (from 26.3% ± 32.9 to 17.4% ± 33,1; P = 0.025), with no significant changes being observed in the ranitidine group (from 32.6% ± 28.9 to 30.1% ± 31.3; P = 0.310). When taking into account PRU values, there was a numerical, but statistically non-significant increase in the omeprazole group (from 159.73 ± 83.06 to 173.54 ± 72.29; P = 0.116), with a very slight difference in the ranitidine group (from 153.61 ± 70.12 to 158.77 ± 76.37; P = 0.44). There were no significant changes taking into account other aggregability tests and serum thromboxane B2 dosage. CONCLUSION: In patients with stable CAD, ranitidine did not influence clopidogrel antiplatelet activity, in contrast to omeprazole, which reduced antiplatelet drug effect. These findings may have a great impact in clinical decision making regarding gastrointestinal prophylaxis choice in patients taking DAPT with ASA and clopidogrel

Capítulo 1 O diclofenaco de sodio é um antiinflamatório não-esteroidal que, além de atividade antiinflamatória, apresenta também propriedades analgésica e antipirética. Seus efeitos farmacológicos estão relacionados à inibição da síntese de prostaglandinas. Vários métodos utilizando técnicas cromatográficas tem sido propostos para a determinação de diclofenaco em plasma, incluindo a cromatografia gás-líquido com detecção por captura de elétrons ou por ionização de chama, a cromatografia gás-líquido-espectrometria de massa e a cromatografia líquida de alta eficiência com detecção eletroquímica ou no ultravioleta. Descreve-se aqui um método rápido, sensível e específico para a determinação de diclofenaco em plasma usando apenas 200 &#181;l de amostra e envolvendo extração simples e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção no ultravioleta. Extraiu-se o diclofenaco adicionando-se 200 &#181;l de plasma a tubos contendo 500 ng de padrão interno (ácido 2-(p-ciclo-hexen- 1\'-il-fenil)propiônico e 100 &#181;l de ácido ortofosfórico 2,5 N. A seguir adicionaram-se 4 ml de diclorometano e extraiu-se a mistura em agitador de tubos durante 60 segundos. Após centrifugação a 3000 rpm por 20 minutos a fase aquosa foi desprezada e a fase orgânica foi filtrada em membrana Millipore&#174; FHLP 01300 de 0,4 &#181;m e evaporada em corrente de nitrogênio a 37°C. O resÍduo foi dissolvido em 100 a 1000 &#181;l de fase móvel para injeção em CLAE. Empregou-se para a separação coluna Novapak&#174; C18, 150 x 3,9 mm, 4 &#181;m e fase móvel constituída por mistura de tampão acetato 0,75 M, pH 5,O e acetonitrila (55:45, v/v). A detecção foi feita em &#955; = 282 nm. O diclofenaco e seu padrão interno foram eluidos respectivamente a 3,3 e 6,5 minutos em fluxo de 0,9 ml/min. Os limites de confiança do método foram: 10-10000 ng/ml. linearidade; 1 ng/ml, sensibilidade; 95 %, recuperação relativa e 3,5 e 5,7 %, precisão intra e interdias, respectivamente. Este micrométodo mostrou-se suficientemente sensível, preciso e exato para estudos de disposição cinética e bioequivalêneia de fomulações contendo diclofenaco. Capítulo 2 Estudou-se a biodisponibilidade do diclofenaco nos produtos Voltaren&#174; 50 (A), Voltaren Retard&#174; 100 (B) e Artren&#174; 100 (C) após administração de dose única peroral de um comprimido a oito voluntários de ambos os sexos, adultos e sadios. As formulações foram administradas seguindo protocolo de estudo estabelecido por sorteio. Os voluntários em jejum receberam os medicamentos em dose única pela manhã e as amostras de sangue foram colhidas 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após a administração. A concentração plasmática de diclofenaco foi determinada por técnica em cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) de fase reversa com detecção no ultravioleta em &#955; = 282 nm após extração com solvente orgânico em meio ácido. Com base nas curvas \"concentração plasmática (C) vs tempo\" e \"logC vs tempo\" foram detenninados os parâmetros da fase absortiva para os três produtos, em X-&#177; EPM: Cmax= 741 &#177; 137 ng/ml e tmax = 2,6 &#177; 0,4 h para o produto A, Cmax = 1399 &#177; 326 ng/ml e tmax = 2,4 &#177; 0,2 h para o produto B, Cmax = 192 &#177; 70 ng/ml e tmax = 2,3 &#177; 0,2 h para o produto C. Os valores de AUCT, calculados pelo método dos trapezóides e extrapolação a infinito, foram, em X- &#177; EPM: 1603 &#177; 253 ng.h/ml para o produto A, 3177 &#177; 606 ng.h/ml para o produto B, 2237 &#177; 529 ng.h/ml para o produto C. A extensão da biodisponibilidade (EBA) do diclofenaco nos produtos Voltaren&#174; 50 (A) e Artren&#174; 100 (C) foi calculada usando-se como referência o produto Voltaren Retard&#174; 100 (B). Foram obtidos os seguintes valores, em X- &#177; EPM (mediana): 138 &#177; 35 (123) % para o produto A, 102 &#177; 35 (68) % para o produto C. A partir dos resultados obtidos sugere-se que o produto B, citado como de liberação prolongada e usado como referência neste trabalho, apresentou características de rápida liberação, semelhantes às do produto A, sugerindo possível falha de impermeabilização no revestimento dos núcleos contendo diclofenaco de sódio durante o processamento industrial do lote do qual provieram os comprimidos aqui avaliados. Capítulo 3 O diclofenaco é um antiinflamatório não-esteroidal indicado para o tratamento de pacientes portadores de inflamações dolorosas de origem reumática ou não. É biotransformado por reações de oxidação seguidas de conjugação glicurônica. Uma pequena porcentagem do fármaco original sofre glicuronização direta. Vários métodos têm sido propostos para a determinação de diclofenaco e seus produtos de biotransformação em fluidos biológicos, incluindo cromatografia a gás com detecção por captura de elétrons e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção eletroquímica ou no ultravioleta. Entretanto, nenhum dos métodos utilizando CLAE mostrou-se suficientemente seletivo para o uso em estudos de disposição cinética. Descreve-se aqui um método sensível e específico para a determinação de diclofenaco e seus produtos de biotransformação hidroxilados em urina por CLAE com detecção no ultravioleta precedida de hidrólise enzimática nas amostras e extração com solvente orgânico em meio ácido. Adicionaram-se 500 &#181;l de urina a tubos contendo 10 mg de mistura de &#946;-glicuronidase e aril-sulfatase e 500 &#181;l de tampão acetato 0,75 M. A mistura foi incubada a 37°C por uma hora e, em seguida, transferiram-se 800 &#181;l do hidrolisado para tubos contendo 3,3 &#181; de padrão interno para diclofenaco (ácido 2-(p-ciclo-hexen-1\'-fenil)propiônico) e 1,0 &#181; de padrão interno para produtos de biotransformação (fenacetina). Procedeu-se à extração com 2 ml de mistura de diclorometano e álcool isopropílico (9:1, v/v) e agitação seguida por centrifugação a 3000 rpm durante 30 minutos. Desprezou-se a fase aquosa e filtrou-se a fase orgânica em sistema Millipore&#174; com membrana FHLP 01300 0,4 &#181;m. O extrato orgânico foi evaporado em corrente de nitrogênio a 37°C e o resíduo, dissolvido em volumes de 500-2000 &#181;l de fase móvel e injetado em CLAE. Usaram-se dois sistemas cromatográficos independentes e consecutivos para a separação do diclofenaco e seus metabólitos hidroxilados. Inicialmente utilizou-se coluna de fase reversa ODS-Shimadzu, 150 x 6,0 mm, 5 &#181;m e fase móvel constituída por tampão acetato 0,01 M, pH 5,0, metanol e acetonitrila (50:40:5) a um fluxo de 1,0 ml/min para eluição do padrão interno (fenacetina) a 10 minutos, 4\',5-di-hidroxidiclofenaco a 12 minutos, 3\'-hidroxidiclofenaco a 34 minutos, 4\'-hidroxidiclofenaco a 40 minutos e 5-hidroxidiclofenaco a 44 minutos. Em seguida utilizou-se a coluna Novapak&#174; C18, 150 x 3,9 mm, 4 &#181;m e fase móvel constituída por tampão acetato 0,75 M, pH 5,0 e acetonitrila (55:45, v/v) e um fluxo de 0,9 ml/min para eluição do diclofenaco a 3,3 minutos e padrão interno (ácido 2-(p-ciclo-hexen-l\'-il-fenil)propiônico, a 6,5 minutos. Os limites de confiança do método foram: 0,4-10,0 &#181;g/ml, linearidade; 0,1 &#181;/ml, sensibilidade, 75 %, recuperação relativa média da extração e precisão intra e interdias variando de 1,3 a 2,2 % e de 3,3 a 5,7 %, respectivamente. O método mostrou-se suficientemente sensível, preciso, exato e específico para o uso em estudos de excreção urinária de diclofenaco e seus produtos de biotransformação hidroxilados. Capítulo 4 Avaliou-se a existência ou não de interação farmacocinética entre a ranitidina e o diclofenaco em voluntários sadios após administração de dose peroral de Voltaren&#174; 50. Selecionaram-se 15 e avaliaram-se oito voluntários adultos, de ambos os sexos, sadios, em estudo constituído por duas fases. Dos oito voluntários, um foi excluído do estudo. Na Fase I o diclofenaco foi administrado isoladamente aos voluntários em jejum pela manhã. Na Fase II, os voluntários foram submetidos a um tratamento de sete dias com ranitidina, depois do qual receberam nova dose de diclofenaco. A administração de ranitidina continuou por mais três dias. Foram colhidas amostras de sangue e urina no intervalo de 0-72 horas após a administração de diclofenaco nas duas fases do estudo. Determinou-se a concentração plasmática e urinária de diclofenaco e a concentração urinária de seus produtos de biotransformação hidroxilados por técnica de cromatografia líquida de alta eficiência, em dois perfis independentes e consecutivos para diclofenaco e produtos de biotransformação, precedida por extração com solvente orgânico em meio ácido e, no caso das amostras de urina, precedida também por hidrólise enzimática. Os valores de \"clearance\" de formação (Clf) dos produtos de biotransformação hidroxilados foram, em X &#177; EPM (mediana): 15,9 &#177; 2,9 (15,2) ml/min para o 4\',5-hidroxidiclofenaco, 3,3 &#177; 0,9 (2,6) ml/min para o 3\'-hidroxidiclofenaco, 22,1 &#177; 5,9 (23,5) ml/min para o 4\'-hidroxidiclofenaco e 8,74 &#177; 1,43 (7,4) ml/min para o 5-hidroxidiclofenaco quando se administrou diclofenaco isoladamente. Não houve alteração significativa destes valores pela associação com a ranitidina. Da mesma forma, o \"clearance\" renal (Clr) do diclofenaco, de 7,1 &#177; 2,8 (5,1) ml/min após administração de diclofenaco isolado, não sofreu alteração significativa pela associação com a ranitidina. A associação com a ranitidina provocou um aumento significativo de cerca de 43 % na meia-vida de eliminação do diclofenaco em plasma, que passou de 1,01 &#177; 0,13 h (X &#177; EPM) na Fase I (fármaco isolado) para 1,44 &#177; 0,34 h na Fase II (fármaco associado), além de causar redução da excreção urinária do produto de biotransformação 4\'-hidroxidiclofenaco, que teve sua fração eliminada total (FelT) reduzida de 5,85 &#177; 1,12 (5,06) % (X &#177; EPM (med)) na Fase I para 4,39 &#177; 0,75 (3,73) % na Fase II. Com base nestes resultados sugere-se que a ranitidina reduza a biotransformação do diclofenaco pela diminuição da excreção renal de seu principal produto de biotransformação hidroxilado (4\'-hidroxidiclofenaco) com conseqüente aumento da meia-vida de eliminação plasmática do diclofenaco. Apesar da interação farmacocinética aqui registrada, a associação diclofenaco-ranitidina é vantajosa para pacientes com história de úlcera péptica, suscetíveis a ulceração recorrente. / Capítulo 1 Diclofenac sodium is a non-steroid anti-inflammatory agent which shows a high degree of anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity . It inhibits prostaglandin biosynthesis in vitro and in vivo, and this inhibitory effect at least partly explains the mechanism of action of the drug. Several methods have been described for the determination of diclofenac in human plasma or serum, including gas chromatography with electron-capture or flame ionization detection, gas-chromatography-mass spectrometry, and high-performance liquid chromatography with UV-detection. We describe a rapid, sensitive and specific procedure for the determination of diclofenac in plasma, using only 200 &#181;l of biological sample, involving single extraction and high-performance liquid chromatography (HPLC) with UV-detection. An extraction with dichlormethane was performed by adding 200 &#181;l of plasma to a test tube containing 500 ng internal standard (2-(p-ciclohexen-1\'-fenil)propionic acid) and 100 &#181;l 2,5 N phosphoric acid. HPLC grade dichlormethane (4 ml) was added and the mixture was agitated with a vortex mixer and eentrifuged at 3000 rpm for 20 minutes. The aqueous phase was discarded and the organic phase filtered through a 0,4 &#181;m FHLP 01300 Millipore&#174; filter and evaporated in a stream of nitrogen at 37°C. The residue was dissolved in 100-1000 &#181;l mobile phase and injected into the liquid chromatograph. Analytical separation was performed in an isocratic system on a reverse-phase column (Novapk&#174; C18, 150 x 3,9 mm, 4 &#181;m). The mobile phase was 0,75 M acetate buffer, pH 5,0 and acetonitrile (55:45, v/v). Peaks were monitored at 955; = 282 nm. Diclofenac and its internal standard were eluted at 3,3 and 6,5 minutes, respeCtively, at a flow rate of 0,9 ml/min. Confidence limits for diclofenac measurements in plasma were: 10-10000 ng/ml, linearity; 1 ng/ml, sensitivity; 95 %, relative recovery, and intra and interassay precision of 3,5 and 5,7%, respectively. This micromethod proved to be sufficiently sensible, precise and accurate for kinetic disposition or bioequivalence studies. Capítulo 2 Bioavailability of diclofenac in two test formulations was compared to a reference after single oral dose to healthy adult volunteers of both sex. Formulations were administered after a fasting night following a randomized study protocol. Blood samples were collected at 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 and 24 hours after dose administration. Diclofenac plasma levels were measured by HPLC technique using a reversed phase system after single extraction with organic solvent in acidic medium.. Peaks were monitored at UV-282 nm. Based on \"plasma concentration vs time\" curves, parameters were determined,expressed as X-&#177; SEM: Cmax = 741 &#177; 137 ng/ml and tmaxm = 2,6 &#177; 0,4 h, product A, Cmax = 1399 &#177; 326 ng/ml and tmax = 2,4 &#177; 0,2 h, product B and Cmax = 192 &#177; 70 ng/ml and tmax = 2,3 &#177; 0,2 h, product C AUCT values, determined by trapezoidal rule and integration to infinity, were, expressed as X- &#177; SEM: 1603 &#177; 253 ng.h/ml, product A, 3177 &#177; 606 ng.h/ml, product B and 2237 &#177; 529 ng.h/ml, product C. Bioavailability (EBA) of diclofenac in test products (A, B) was calculated against reference (B). EBA, expressed as X- &#177; SEM (median), were: 138 &#177;35(123) %, product A and 102 &#177;35 (68) %, product C. Based on this data formulation A and B are bioequivalents while C and B are not bioequivalents. There is a strong evidence that product B, slow-release formulations, as described by the manufacturer, presented fast-release properties. Capítulo 3 Diclofenac is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) advocated for use in painful and inflammatory rheumatic diseases and certain non-rheumatic conditions. Diclofenac is extensively metabolized mainly by oxidative pathways followed by glucuronide conjugation. A small percentage of the original drug is glucuronidated directly. Many methods have been described for the determination of diclofenac and its metabolites in biological fluids, including gas-chromatography with electron-capture detection and high-performance liquid chromatography (HPLC) with UV or electrochemical detection. However, none of the HPLC methods was sufficiently specific for use in kinetic disposition studies. We describe a sensitive and specific procedure for the determination of diclofenac and its hydroxy metabolites in urine, involving single extraction after enzymic hydrolysis of the glucuronic conjugates and HPLC with UV detection. The enzymic hydrolysis was performed by adding 500 &#181;l of urine to test tubes containing 10 mg of a mixture of &#946;-glucuronidase and aril-sulphatase and 500 &#181;l of acetate buffer 0,75 M, pH 5,0. This mixture was incubated at 37°C for one hour. Then, 800 &#181;l of the mixture were transferred to test tubes containing 3,3 &#181;g internal standard for diclofenac (2-(p-ciclohexen-l\'-il-phenyl)propionic acid) and 1 &#181;g internal standard for metabolites (phenacetine). Dichlormethane and isopropyl alcohol (9:1, v/v) (2 ml) was added and the mixture was agitated with a vortex mixer and centrifuged at 3000 rpm for 30 minutes. The aqueous phase was discarded and the organic phase filtered through a 0,4 &#181;m FHLP 01300 Millipore&#174; filter and evaporated in a stream of nitrogen at 37°C. The residue was dissolved in 500-2000 &#181;l mobile phase and injected in the liquid chromatograph. Analytical separation was performed in two independent consecutives isocratic systems on reverse-phase column. In the first HPLC profile an ODS-Shimadzu column, 150 x 6,0 mm, 5 &#181;m and a mobile phase constituted of acetate buffer 0,01 M, pH 5,0, methanol and acetonitrile (50:40:5, v/v) at a flow rate of 1,0 <l/min were used for the elution of internal standard (phenacetine) at 10 minutes, 4\',5-dihydroxydiclofenac at 12 minutes, 3\'-hydroxydiclofenac at 34 minutes, 4\'-hydroxydiclofenac at 40 minutes and 5-hydroxydiclofenac at 44 minutes. In the secondonea Novapak&#174; C18 column, 150x 3,9 mm, 4 &#181;m and a mobile phase constituted of acetate buffer 0,75 M, pH 5,0 and acetonitrile (55:45, v/v) at a flow rate of 0,9 ml/min were used for the elution of diclofenac at 3,3 minutes and internal standard (2-(p-cyclohexen-1\'-phenyl)propionic acid) at 6,5 minutes. Confidence limits for diclofenac an its hydroxy metabolites were: 0,4-10,0 &#181;g/ml, linearity; 0.1 &#181;g/ml, sensitivity, 75 %, mean extraction recovery, and intra and interassay precision ranging from 1,3 to 2,2 % and 3,3 to 5,7 %, respectively. This method proved to be sufficiently sensitive, precise, accurate and specific for urinary excretin studies involving diclofenac and its hydroxy metabolites. Capítulo 4 The pharmacokinetic interaction between diclofenac and ranitidine was evaluated in 8 healthy volunteers after peroral single administration of Voltaren&#174; 50 in a two-phase study protocol. On phase I, diclofenac was administered alone, while on Phase II the volunteers were submitted to a chronic treatment with ranitidine for seven days; then a dose of diclofenac was administered and ranitidine continued for three days afterwards. Blood and urine samples were collected at time intervals 0-72 hours after diclofenac administration. Diclofenac and its hydroxylated metabolites in biological fluids were determined by two independent profiles using HPLC technique after a single extraction with organic solvent in acidic medium. Enzymic hydrolysis was necessary for the cleavage of conjugates in urine. Diclofenac elimination half-life was increased by 43 % ranging from 1,01&#177; 0,13 h to 1,44 &#177; 0,34 h (X &#177; SEM) when ranitidine was coadministered. Significant decrease on FelT of 4\'-OH-D ranging from 5,85 &#177; 1,12 (5,06) % to 4,89 &#177; 0,75 (3,73) % (X &#177; SEM (med)) was obtained by ranitidine association. Clf of metabolites expressed as X &#177; SEM (med) were, in ml/min: 15,9 &#177; 2,9 (15,2) for 4\',5-0H-D, 3,3 &#177; 0,9 (2,6) for 3\'-OH-D, 22,1 &#177; 5,9 (23,5) for 4\'-OH-D and 8,7&#177; 1,4 (7,4) for 5-0H-D after peroral single dose of diclofenac alone. These data showed no significant difference when ranitidine was administered. Diclofenac renal clearance (Clr), expressed as X &#177; SEM (med), was 7,1 &#177; 2,8 (5,1) ml/min after diclofenac and 5,4 &#177; 1,9 (3,5) ml/min, ranitidine. Based on these data, ranitidine decreases the biotransformation of diclofenac by inhibition of hydroxylation affecting urinary excretion of its main hydroxy metabolite, 4\'-hydroxydiclofenac. In spite of this pharmacokinetic interaction, without clinical relevance, patients with a history of peptic ulcer and more susceptible to recurrent ulceration, could benefit from the association diclofenac-ranitidine.

INTRODUÇÃO: Os Inibidores de Bombas de Prótons (IBP´s) são comumente prescritos a pacientes em uso de dupla antiagregação plaquetária (DAP) com ácido acetilsalicílico (AAS) e clopidogrel. Entretanto, esta classe de medicamentos, especialmente o omeprazol, tem sido associada à redução da potência antiplaquetária do clopidogrel, levando em muitos casos ao uso de ranitidina como alternativa. MÉTODOS: Foram analisados pacientes com doença arterial coronária (DAC) estável em uso de AAS 100 mg uma vez ao dia. A agregabilidade plaquetária foi medida no momento basal e após uma semana de terapia com clopidogrel na dose de 75 mg uma vez ao dia. Após essa fase inicial, os participantes foram randomizados de modo duplo-cego e duplo-mascarado para omeprazol 20 mg duas vezes dia ou ranitidina 150 mg duas vezes ao dia, sendo os testes de agregação plaquetária novamente repetidos após uma semana. A agregabilidade foi avaliada com a utilização dos seguintes métodos: VerifyNow P2Y12® (Accumetrics - San Diego, CA, EUA, meta principal do estudo), utilizando-se Unidades de Reatividade ao P2Y12 (\"P2Y12 Reactivity Units\" - PRU) e Inibição Percentual da Agregabilidade (IPA) na descrição da agregabilidade; agregometria de sangue total (AST) por bioimpedância utilizando os reagentes ADP e colágeno, sendo a agregabilidade medida em Ohms; \"Platelet Function Analyser\" 100® (Siemens Healthcare Diagnostics®, Newark, Delaware, EUA) utilizando o cartucho de colágeno/ADP, com a agregabilidade avaliada pelo tempo de fechamento do orifício em segundos. Além disso, foi feita dosagem de tromboxano B2 (TXB2) sérico na última visita a fim de se avaliar o efeito do AAS. RESULTADOS: Oitenta e cinco pacientes foram incluídos na análise final, sendo 41 no grupo omeprazol e 44 no grupo ranitidina. Houve redução significativa da IPA após o acréscimo de omeprazol (de 26,3 ± 32,9% para 17,4 ± 33,1%; P = 0,025), enquanto o grupo ranitidina não demonstrou modificação significativa (de 32,6 ± 28,9% para 30,1 ± 31,3%; P = 0,310). Levando-se em conta o valor em PRU, houve um aumento numérico porém não significativo estatisticamente no grupo omeprazol (de 159,73 ± 83,06 para 173,54 ± 72,29; P = 0,116) enquanto no grupo ranitidina houve uma diferença muito pequena (de 153,61 ± 70,12 to 158,77 ± 76,37; P = 0,440). Em relação aos demais testes de agregabilidade e à dosagem de TXB2 sérico, não houve alterações significativas em qualquer um dos grupos. CONCLUSÃO: A ranitidina não influenciou o efeito antiplaquetário do clopidogrel, ao contrário do omeprazol, que reduziu a atividade antiplaquetária do medicamento. Esses achados podem ter um importante impacto na tomada de decisão quanto ao protetor gástrico a ser utilizado em pacientes submetidos a DAP com AAS e clopidogrel. / BACKGROUND: Proton-pump inhibitors (PPIs) are often prescribed to patients taking dual antiplatelet therapy (DAPT) with acetylsalicylic acid (ASA) and clopidogrel. However, this class of medication, especially omeprazole, has been associated with a reduction of clopidogrel efficacy, leading many to substitute omeprazole with ranitidine. METHODS: The present study analyzed patients with stable coronary artery disease (CAD) in use of ASA 100 mg daily. Platelet aggregability was measured at baseline and after one week of clopidogrel 75 mg daily. Then, the subjects were randomized, in a double-blinded, doubledummy fashion, to omeprazole 20 mg twice a day or ranitidine 150 mg twice a day. After one more week, aggregability tests were repeated. Platelet aggregability was evaluated by the following methods: VerifyNow P2Y12TM (Accumetrics - San Diego, California, USA, main endpoint of the study), with aggregability depicted as percent Inhibition of Platelet Aggregation (IPA) and as P2Y12 Reactivity Units (PRU); whole blood aggregometry by bioimpendance using ADP and collagen with aggregability measured in Ohms; and Platelet Function Analyser 100TM (Siemens Healthcare Diagnostics, Newark, Delaware, USA) using collagen/ADP cartridge with aggregability measured in time to closure in seconds. Besides that, serum thromboxane B2 dosage was done on the last visit to evaluate ASA effect. RESULTS: Eighty-five patients were included in final analysis (41 in the omeprazole group and 44 in the ranitidine group). IPA was significantly decreased after addition of omeprazole (from 26.3% ± 32.9 to 17.4% ± 33,1; P = 0.025), with no significant changes being observed in the ranitidine group (from 32.6% ± 28.9 to 30.1% ± 31.3; P = 0.310). When taking into account PRU values, there was a numerical, but statistically non-significant increase in the omeprazole group (from 159.73 ± 83.06 to 173.54 ± 72.29; P = 0.116), with a very slight difference in the ranitidine group (from 153.61 ± 70.12 to 158.77 ± 76.37; P = 0.44). There were no significant changes taking into account other aggregability tests and serum thromboxane B2 dosage. CONCLUSION: In patients with stable CAD, ranitidine did not influence clopidogrel antiplatelet activity, in contrast to omeprazole, which reduced antiplatelet drug effect. These findings may have a great impact in clinical decision making regarding gastrointestinal prophylaxis choice in patients taking DAPT with ASA and clopidogrel

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No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Annelise_Fran?a_Ara?jo.pdf: 2722328 bytes, checksum: 24fe96c2c5e7a6dd79e50d8862a82e63 (MD5) Previous issue date: 2016 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior (CAPES) / Funda??o de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG) / RESUMO Nanopart?culas bimet?licas de Fe-Ni estabilizadas com carboximetilcelulose (CMC-bNP-Fe-Ni) foram sintetizadas, caracterizadas e aplicadas na remo??o dos f?rmacos nimesulida (NMS) e ranitidina (RNTD) em ?gua. Para os ensaios em batelada em solu??es aquosas fatores que afetam a remo??o dos f?rmacos tais como a sua concentra??o e a dosagem de CMC-bNP-Fe-Ni foram investigados sistematicamente. Os resultados experimentais revelaram uma remo??o completa de NMS e de 84% de remo??o de RNTD. Como esperado para uma rea??o heterog?nea realizada em batelada, sob vigorosa agita??o, foi verificado que a taxa de remo??o aumentou com o aumento da dosagem de CMC-bNP-Fe-Ni e a concentra??o dos f?rmacos. Foi realizado um estudo do efeito da velocidade de agita??o do sistema, verificando que este ? um fator que influencia diretamente a taxa de remo??o. O estudo de remo??o na presen?a e na aus?ncia de oxig?nio dissolvido revelou que a presen?a deste exerceu uma pequena influ?ncia no processo de remo??o. Um estudo comparativo utilizando a CMC-bNP-Fe-Ni e a carboximetilcelulose (CMC) como estabilizante de nanopart?culas de ferro de val?ncia zero (CMC-nFZV) foi realizado nas mesmas propor??es, sendo verificado que os n?veis de remo??o foram superiores para o sistema CMC-bNP-Fe-Ni. A an?lise do subproduto formado da NMS mostrou que este ? menos t?xico que o composto original. O presente trabalho demonstra que o processo de tratamento redutivo alternativo fazendo uso de nanopart?culas bimet?licas contendo Fe e Ni ? muito promissor para a elimina??o de f?rmacos, como ? o caso de NMS e RNTD. / Disserta??o (Mestrado) ? Programa de P?s-Gradua??o em Qu?mica, Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri, 2016. / ABSTRACT Fe-Ni bimetallic nanoparticles stabilized with carboxymethylcellulose (CMC-bNP-Fe-Ni) were synthesized, characterized and applied to remove nimesulide drugs (NMS), and ranitidine (RNTD) drugs in water. For the test batch in aqueous solutions, factors affecting the removal of drugs such as the dosage of CMC-bNP-Fe-Ni and the concentration of NMS and RNTD were investigated systematically. The experimental results showed a complete removal of NMS and 84% for the RNTD at concentrations ranging up to 60 mg L-1 and at a dosage of CMC-bNP-Fe-Ni 0.2 and 0.4 g L-1, respectively. As expected for a heterogeneous reaction carried out in batch, under vigorous stirring, it was found that the removal rate increased with the increase of the dosage of CMC-bNP-Fe-Ni and concentration of the drugs. A study of the effect of system stirring speed was carried out by checking that this is a factor that directly influence the removal rate. The removal of the presence and in the absence of dissolved oxygen showed that the presence of the latter exerts a small influence on the removal process. A comparison of removal using CMC-bNP-Fe-Ni and carboxymethylcellulose (CMC) as a stabilizer of zero-valent iron nanoparticles (CMC-nFZV) was performed in the same proportions, and found that the removal rates were higher for system CMC-bNP-Fe-Ni. The analysis of the byproduct formed from the NMS showed that it is less toxic than the parent compound. The present work demonstrates that the reductive treatment process alternative making use of bimetallic nanoparticles containing Fe and Ni is very promising for the elimination of drugs, such as NMS and RNTD.