Orientador: Marcos Roberto de Vasconcelos Lanza / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Mecanica / Made available in DSpace on 2018-08-10T23:05:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Beati_AndreAugustoGutierrezFernandes_M.pdf: 1480867 bytes, checksum: 2bac10db0f64269546e73f22539b4fe8 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: O estudo da degradação eletroquímica da ranitidina, um fármaco utilizado na terapia de úlceras gástricas, foi desenvolvimento em duas etapas. Inicialmente, realizou-se um estudo do comportamento redox da ranitidina sobre a superfície de eletrodos platina (Pt) e de carbono vítreo (CV), utilizando-se da voltametria cíclica em eletrólito aquoso (K2SO4 0,1 M) e não-aquoso (NaClO4 0,1 M em DMF). A análise voltamétrica no eletrodo de Pt em meio aquoso, a 20 mV s-1, indicou que o fármaco apresenta reações de oxi-redução dentro da faixa de potencial estudada (-0,85 V a +1,2 V vs. Ag/AgCl), com a presença de um par redox, possivelmente devido à presença do grupo -NO2 na molécula, em -0,37 V vs. Ag/AgCl (oxidação) e -0,48 V vs. Ag/AgCl (redução). Na mesma análise, utilizando-se o eletrodo de CV, não se observaram picos bem definidos. A análise voltamétrica no eletrodo de CV em meio não-aquoso apresentou um par tênue de picos -0,63 V vs. Ag/AgCl (O) e -0,73 V vs. Ag/AgCl (R). Em uma segunda etapa foi construído um reator eletroquímico de bancada, utilizando eletrodos de difusão gasosa (EDG) e eletrodos de óxidos de titânio e rutênio suportados em titânio metálico (DSACl2 ®) , no qual foram feitos ensaios de eletrólise a corrente constante entre 1 A = i = 10 A, a uma vazão de 200 L h-1 e uma pressão de O2 no catodo de 0,2 bar. Nos estudos com o reator, inicialmente avaliou-se a eficiência para a produção de H2O2 in situ, a partir da reação de redução do O2 insuflado no EDG, e a influência deste no processo de degradação do fármaco, via química/eletroquímica e via eletro-Fenton. O reator eletroquímico utilizado para degradação eletroquímica da Ranitidina operou em uma condição de fluxo laminar e apresentou as melhores eficiências na degradação, tanto via química/eletroquímica quanto via eletro-Fenton, em valores de correntes superiores a 4 A. O reator eletroquímico atingiu uma produção de 630 mg L-1 de H2O2 a 7 A.Quanto à redução das concentrações iniciais, a degradação via H2O2 reduziu em 98% a concentração inicial da Ranitidina (CLAE) e alcançou uma taxa de mineralização de 61,3% do total da carga orgânica (DQO). Com relação à degradação via eletro-Fenton, a redução do teor de Ranitidina chegou a 99,9% da concentração inicial (CLAE), enquanto que a mineralização atingiu um valor de 86,7% da carga orgânica total (DQO) / Abstract: The study of the electrochemical degradation of the ranitidine, a drug used in the therapy of gastric ulcers was development in two steps. In the first step was studied the electrochemical behavior of the ranitidine on platinum (Pt) and glassy carbon (CV) electrodes, using cyclic voltammetry in aqueous (K2SO4 0.1 M) and non-aqueous (NaClO4 0.1 M in DMF) electrolytes. The voltammetric analysis on Pt electrode in aqueous solution, with scan rate at 20 mV s-1, showed that the drug presents redox reactions in a potential range from -0.85 V to +1.2 V vs Ag/AgCl. The oxidation peak was found at -0.37 V vs Ag/AgCl, which possibly corresponds to the presence of NO2 group and the reduction peak at -0.48 V vs Ag/AgCl. In the same analysis, but using the CV electrode, the voltammetry analysis not showed defined peaks. In non-aqueous medium, the voltammetric analysis on CV electrode presented a pair of peaks at -0.63 V vs Ag/AgCl (oxidation) and -0.73 V vs Ag/AgCl (reduction). In the second step, it was constructed an electrochemical reactor, using the gas diffusion electrode (GDE) as cathodes and dimensionally stable anode (DSA-Cl2 ®). The electrolysis experiments was performed at constant current (1 = A = 10), outflow of 200 L h-1 and O2 pressure of 0.2 bar on the cathode. In these studies, it was evaluated the efficiency for H2O2 production, from the reaction of reduction of O2 on GDE and the influence from this product in the ranitidine degradation. The process of drug degradation, chemical/electrochemical and electro-Fenton ways using electrochemical reactor operating at laminar flow, showed best efficiency at current values of = 4 A. The electrochemical reactor reached a production of 630 mg L-1 of the H2O2 at 7 A. The ranitidine concentrations was reduced in 98% (HPLC) and reached a tax of mineralization of 61.3% of the total organic matter (COD). With regard to the degradation electro-Fenton way, the ranitidine concentrations was reduced in 99.9% (HPLC) and reached a tax of mineralization of 86.7% of the total organic matter (COD) / Mestrado / Materiais e Processos de Fabricação / Mestre em Engenharia Mecânica

Capítulo 1 O diclofenaco de sodio é um antiinflamatório não-esteroidal que, além de atividade antiinflamatória, apresenta também propriedades analgésica e antipirética. Seus efeitos farmacológicos estão relacionados à inibição da síntese de prostaglandinas. Vários métodos utilizando técnicas cromatográficas tem sido propostos para a determinação de diclofenaco em plasma, incluindo a cromatografia gás-líquido com detecção por captura de elétrons ou por ionização de chama, a cromatografia gás-líquido-espectrometria de massa e a cromatografia líquida de alta eficiência com detecção eletroquímica ou no ultravioleta. Descreve-se aqui um método rápido, sensível e específico para a determinação de diclofenaco em plasma usando apenas 200 &#181;l de amostra e envolvendo extração simples e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção no ultravioleta. Extraiu-se o diclofenaco adicionando-se 200 &#181;l de plasma a tubos contendo 500 ng de padrão interno (ácido 2-(p-ciclo-hexen- 1\'-il-fenil)propiônico e 100 &#181;l de ácido ortofosfórico 2,5 N. A seguir adicionaram-se 4 ml de diclorometano e extraiu-se a mistura em agitador de tubos durante 60 segundos. Após centrifugação a 3000 rpm por 20 minutos a fase aquosa foi desprezada e a fase orgânica foi filtrada em membrana Millipore&#174; FHLP 01300 de 0,4 &#181;m e evaporada em corrente de nitrogênio a 37°C. O resÍduo foi dissolvido em 100 a 1000 &#181;l de fase móvel para injeção em CLAE. Empregou-se para a separação coluna Novapak&#174; C18, 150 x 3,9 mm, 4 &#181;m e fase móvel constituída por mistura de tampão acetato 0,75 M, pH 5,O e acetonitrila (55:45, v/v). A detecção foi feita em &#955; = 282 nm. O diclofenaco e seu padrão interno foram eluidos respectivamente a 3,3 e 6,5 minutos em fluxo de 0,9 ml/min. Os limites de confiança do método foram: 10-10000 ng/ml. linearidade; 1 ng/ml, sensibilidade; 95 %, recuperação relativa e 3,5 e 5,7 %, precisão intra e interdias, respectivamente. Este micrométodo mostrou-se suficientemente sensível, preciso e exato para estudos de disposição cinética e bioequivalêneia de fomulações contendo diclofenaco. Capítulo 2 Estudou-se a biodisponibilidade do diclofenaco nos produtos Voltaren&#174; 50 (A), Voltaren Retard&#174; 100 (B) e Artren&#174; 100 (C) após administração de dose única peroral de um comprimido a oito voluntários de ambos os sexos, adultos e sadios. As formulações foram administradas seguindo protocolo de estudo estabelecido por sorteio. Os voluntários em jejum receberam os medicamentos em dose única pela manhã e as amostras de sangue foram colhidas 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após a administração. A concentração plasmática de diclofenaco foi determinada por técnica em cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) de fase reversa com detecção no ultravioleta em &#955; = 282 nm após extração com solvente orgânico em meio ácido. Com base nas curvas \"concentração plasmática (C) vs tempo\" e \"logC vs tempo\" foram detenninados os parâmetros da fase absortiva para os três produtos, em X-&#177; EPM: Cmax= 741 &#177; 137 ng/ml e tmax = 2,6 &#177; 0,4 h para o produto A, Cmax = 1399 &#177; 326 ng/ml e tmax = 2,4 &#177; 0,2 h para o produto B, Cmax = 192 &#177; 70 ng/ml e tmax = 2,3 &#177; 0,2 h para o produto C. Os valores de AUCT, calculados pelo método dos trapezóides e extrapolação a infinito, foram, em X- &#177; EPM: 1603 &#177; 253 ng.h/ml para o produto A, 3177 &#177; 606 ng.h/ml para o produto B, 2237 &#177; 529 ng.h/ml para o produto C. A extensão da biodisponibilidade (EBA) do diclofenaco nos produtos Voltaren&#174; 50 (A) e Artren&#174; 100 (C) foi calculada usando-se como referência o produto Voltaren Retard&#174; 100 (B). Foram obtidos os seguintes valores, em X- &#177; EPM (mediana): 138 &#177; 35 (123) % para o produto A, 102 &#177; 35 (68) % para o produto C. A partir dos resultados obtidos sugere-se que o produto B, citado como de liberação prolongada e usado como referência neste trabalho, apresentou características de rápida liberação, semelhantes às do produto A, sugerindo possível falha de impermeabilização no revestimento dos núcleos contendo diclofenaco de sódio durante o processamento industrial do lote do qual provieram os comprimidos aqui avaliados. Capítulo 3 O diclofenaco é um antiinflamatório não-esteroidal indicado para o tratamento de pacientes portadores de inflamações dolorosas de origem reumática ou não. É biotransformado por reações de oxidação seguidas de conjugação glicurônica. Uma pequena porcentagem do fármaco original sofre glicuronização direta. Vários métodos têm sido propostos para a determinação de diclofenaco e seus produtos de biotransformação em fluidos biológicos, incluindo cromatografia a gás com detecção por captura de elétrons e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção eletroquímica ou no ultravioleta. Entretanto, nenhum dos métodos utilizando CLAE mostrou-se suficientemente seletivo para o uso em estudos de disposição cinética. Descreve-se aqui um método sensível e específico para a determinação de diclofenaco e seus produtos de biotransformação hidroxilados em urina por CLAE com detecção no ultravioleta precedida de hidrólise enzimática nas amostras e extração com solvente orgânico em meio ácido. Adicionaram-se 500 &#181;l de urina a tubos contendo 10 mg de mistura de &#946;-glicuronidase e aril-sulfatase e 500 &#181;l de tampão acetato 0,75 M. A mistura foi incubada a 37°C por uma hora e, em seguida, transferiram-se 800 &#181;l do hidrolisado para tubos contendo 3,3 &#181; de padrão interno para diclofenaco (ácido 2-(p-ciclo-hexen-1\'-fenil)propiônico) e 1,0 &#181; de padrão interno para produtos de biotransformação (fenacetina). Procedeu-se à extração com 2 ml de mistura de diclorometano e álcool isopropílico (9:1, v/v) e agitação seguida por centrifugação a 3000 rpm durante 30 minutos. Desprezou-se a fase aquosa e filtrou-se a fase orgânica em sistema Millipore&#174; com membrana FHLP 01300 0,4 &#181;m. O extrato orgânico foi evaporado em corrente de nitrogênio a 37°C e o resíduo, dissolvido em volumes de 500-2000 &#181;l de fase móvel e injetado em CLAE. Usaram-se dois sistemas cromatográficos independentes e consecutivos para a separação do diclofenaco e seus metabólitos hidroxilados. Inicialmente utilizou-se coluna de fase reversa ODS-Shimadzu, 150 x 6,0 mm, 5 &#181;m e fase móvel constituída por tampão acetato 0,01 M, pH 5,0, metanol e acetonitrila (50:40:5) a um fluxo de 1,0 ml/min para eluição do padrão interno (fenacetina) a 10 minutos, 4\',5-di-hidroxidiclofenaco a 12 minutos, 3\'-hidroxidiclofenaco a 34 minutos, 4\'-hidroxidiclofenaco a 40 minutos e 5-hidroxidiclofenaco a 44 minutos. Em seguida utilizou-se a coluna Novapak&#174; C18, 150 x 3,9 mm, 4 &#181;m e fase móvel constituída por tampão acetato 0,75 M, pH 5,0 e acetonitrila (55:45, v/v) e um fluxo de 0,9 ml/min para eluição do diclofenaco a 3,3 minutos e padrão interno (ácido 2-(p-ciclo-hexen-l\'-il-fenil)propiônico, a 6,5 minutos. Os limites de confiança do método foram: 0,4-10,0 &#181;g/ml, linearidade; 0,1 &#181;/ml, sensibilidade, 75 %, recuperação relativa média da extração e precisão intra e interdias variando de 1,3 a 2,2 % e de 3,3 a 5,7 %, respectivamente. O método mostrou-se suficientemente sensível, preciso, exato e específico para o uso em estudos de excreção urinária de diclofenaco e seus produtos de biotransformação hidroxilados. Capítulo 4 Avaliou-se a existência ou não de interação farmacocinética entre a ranitidina e o diclofenaco em voluntários sadios após administração de dose peroral de Voltaren&#174; 50. Selecionaram-se 15 e avaliaram-se oito voluntários adultos, de ambos os sexos, sadios, em estudo constituído por duas fases. Dos oito voluntários, um foi excluído do estudo. Na Fase I o diclofenaco foi administrado isoladamente aos voluntários em jejum pela manhã. Na Fase II, os voluntários foram submetidos a um tratamento de sete dias com ranitidina, depois do qual receberam nova dose de diclofenaco. A administração de ranitidina continuou por mais três dias. Foram colhidas amostras de sangue e urina no intervalo de 0-72 horas após a administração de diclofenaco nas duas fases do estudo. Determinou-se a concentração plasmática e urinária de diclofenaco e a concentração urinária de seus produtos de biotransformação hidroxilados por técnica de cromatografia líquida de alta eficiência, em dois perfis independentes e consecutivos para diclofenaco e produtos de biotransformação, precedida por extração com solvente orgânico em meio ácido e, no caso das amostras de urina, precedida também por hidrólise enzimática. Os valores de \"clearance\" de formação (Clf) dos produtos de biotransformação hidroxilados foram, em X &#177; EPM (mediana): 15,9 &#177; 2,9 (15,2) ml/min para o 4\',5-hidroxidiclofenaco, 3,3 &#177; 0,9 (2,6) ml/min para o 3\'-hidroxidiclofenaco, 22,1 &#177; 5,9 (23,5) ml/min para o 4\'-hidroxidiclofenaco e 8,74 &#177; 1,43 (7,4) ml/min para o 5-hidroxidiclofenaco quando se administrou diclofenaco isoladamente. Não houve alteração significativa destes valores pela associação com a ranitidina. Da mesma forma, o \"clearance\" renal (Clr) do diclofenaco, de 7,1 &#177; 2,8 (5,1) ml/min após administração de diclofenaco isolado, não sofreu alteração significativa pela associação com a ranitidina. A associação com a ranitidina provocou um aumento significativo de cerca de 43 % na meia-vida de eliminação do diclofenaco em plasma, que passou de 1,01 &#177; 0,13 h (X &#177; EPM) na Fase I (fármaco isolado) para 1,44 &#177; 0,34 h na Fase II (fármaco associado), além de causar redução da excreção urinária do produto de biotransformação 4\'-hidroxidiclofenaco, que teve sua fração eliminada total (FelT) reduzida de 5,85 &#177; 1,12 (5,06) % (X &#177; EPM (med)) na Fase I para 4,39 &#177; 0,75 (3,73) % na Fase II. Com base nestes resultados sugere-se que a ranitidina reduza a biotransformação do diclofenaco pela diminuição da excreção renal de seu principal produto de biotransformação hidroxilado (4\'-hidroxidiclofenaco) com conseqüente aumento da meia-vida de eliminação plasmática do diclofenaco. Apesar da interação farmacocinética aqui registrada, a associação diclofenaco-ranitidina é vantajosa para pacientes com história de úlcera péptica, suscetíveis a ulceração recorrente. / Capítulo 1 Diclofenac sodium is a non-steroid anti-inflammatory agent which shows a high degree of anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity . It inhibits prostaglandin biosynthesis in vitro and in vivo, and this inhibitory effect at least partly explains the mechanism of action of the drug. Several methods have been described for the determination of diclofenac in human plasma or serum, including gas chromatography with electron-capture or flame ionization detection, gas-chromatography-mass spectrometry, and high-performance liquid chromatography with UV-detection. We describe a rapid, sensitive and specific procedure for the determination of diclofenac in plasma, using only 200 &#181;l of biological sample, involving single extraction and high-performance liquid chromatography (HPLC) with UV-detection. An extraction with dichlormethane was performed by adding 200 &#181;l of plasma to a test tube containing 500 ng internal standard (2-(p-ciclohexen-1\'-fenil)propionic acid) and 100 &#181;l 2,5 N phosphoric acid. HPLC grade dichlormethane (4 ml) was added and the mixture was agitated with a vortex mixer and eentrifuged at 3000 rpm for 20 minutes. The aqueous phase was discarded and the organic phase filtered through a 0,4 &#181;m FHLP 01300 Millipore&#174; filter and evaporated in a stream of nitrogen at 37°C. The residue was dissolved in 100-1000 &#181;l mobile phase and injected into the liquid chromatograph. Analytical separation was performed in an isocratic system on a reverse-phase column (Novapk&#174; C18, 150 x 3,9 mm, 4 &#181;m). The mobile phase was 0,75 M acetate buffer, pH 5,0 and acetonitrile (55:45, v/v). Peaks were monitored at 955; = 282 nm. Diclofenac and its internal standard were eluted at 3,3 and 6,5 minutes, respeCtively, at a flow rate of 0,9 ml/min. Confidence limits for diclofenac measurements in plasma were: 10-10000 ng/ml, linearity; 1 ng/ml, sensitivity; 95 %, relative recovery, and intra and interassay precision of 3,5 and 5,7%, respectively. This micromethod proved to be sufficiently sensible, precise and accurate for kinetic disposition or bioequivalence studies. Capítulo 2 Bioavailability of diclofenac in two test formulations was compared to a reference after single oral dose to healthy adult volunteers of both sex. Formulations were administered after a fasting night following a randomized study protocol. Blood samples were collected at 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 and 24 hours after dose administration. Diclofenac plasma levels were measured by HPLC technique using a reversed phase system after single extraction with organic solvent in acidic medium.. Peaks were monitored at UV-282 nm. Based on \"plasma concentration vs time\" curves, parameters were determined,expressed as X-&#177; SEM: Cmax = 741 &#177; 137 ng/ml and tmaxm = 2,6 &#177; 0,4 h, product A, Cmax = 1399 &#177; 326 ng/ml and tmax = 2,4 &#177; 0,2 h, product B and Cmax = 192 &#177; 70 ng/ml and tmax = 2,3 &#177; 0,2 h, product C AUCT values, determined by trapezoidal rule and integration to infinity, were, expressed as X- &#177; SEM: 1603 &#177; 253 ng.h/ml, product A, 3177 &#177; 606 ng.h/ml, product B and 2237 &#177; 529 ng.h/ml, product C. Bioavailability (EBA) of diclofenac in test products (A, B) was calculated against reference (B). EBA, expressed as X- &#177; SEM (median), were: 138 &#177;35(123) %, product A and 102 &#177;35 (68) %, product C. Based on this data formulation A and B are bioequivalents while C and B are not bioequivalents. There is a strong evidence that product B, slow-release formulations, as described by the manufacturer, presented fast-release properties. Capítulo 3 Diclofenac is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) advocated for use in painful and inflammatory rheumatic diseases and certain non-rheumatic conditions. Diclofenac is extensively metabolized mainly by oxidative pathways followed by glucuronide conjugation. A small percentage of the original drug is glucuronidated directly. Many methods have been described for the determination of diclofenac and its metabolites in biological fluids, including gas-chromatography with electron-capture detection and high-performance liquid chromatography (HPLC) with UV or electrochemical detection. However, none of the HPLC methods was sufficiently specific for use in kinetic disposition studies. We describe a sensitive and specific procedure for the determination of diclofenac and its hydroxy metabolites in urine, involving single extraction after enzymic hydrolysis of the glucuronic conjugates and HPLC with UV detection. The enzymic hydrolysis was performed by adding 500 &#181;l of urine to test tubes containing 10 mg of a mixture of &#946;-glucuronidase and aril-sulphatase and 500 &#181;l of acetate buffer 0,75 M, pH 5,0. This mixture was incubated at 37°C for one hour. Then, 800 &#181;l of the mixture were transferred to test tubes containing 3,3 &#181;g internal standard for diclofenac (2-(p-ciclohexen-l\'-il-phenyl)propionic acid) and 1 &#181;g internal standard for metabolites (phenacetine). Dichlormethane and isopropyl alcohol (9:1, v/v) (2 ml) was added and the mixture was agitated with a vortex mixer and centrifuged at 3000 rpm for 30 minutes. The aqueous phase was discarded and the organic phase filtered through a 0,4 &#181;m FHLP 01300 Millipore&#174; filter and evaporated in a stream of nitrogen at 37°C. The residue was dissolved in 500-2000 &#181;l mobile phase and injected in the liquid chromatograph. Analytical separation was performed in two independent consecutives isocratic systems on reverse-phase column. In the first HPLC profile an ODS-Shimadzu column, 150 x 6,0 mm, 5 &#181;m and a mobile phase constituted of acetate buffer 0,01 M, pH 5,0, methanol and acetonitrile (50:40:5, v/v) at a flow rate of 1,0 <l/min were used for the elution of internal standard (phenacetine) at 10 minutes, 4\',5-dihydroxydiclofenac at 12 minutes, 3\'-hydroxydiclofenac at 34 minutes, 4\'-hydroxydiclofenac at 40 minutes and 5-hydroxydiclofenac at 44 minutes. In the secondonea Novapak&#174; C18 column, 150x 3,9 mm, 4 &#181;m and a mobile phase constituted of acetate buffer 0,75 M, pH 5,0 and acetonitrile (55:45, v/v) at a flow rate of 0,9 ml/min were used for the elution of diclofenac at 3,3 minutes and internal standard (2-(p-cyclohexen-1\'-phenyl)propionic acid) at 6,5 minutes. Confidence limits for diclofenac an its hydroxy metabolites were: 0,4-10,0 &#181;g/ml, linearity; 0.1 &#181;g/ml, sensitivity, 75 %, mean extraction recovery, and intra and interassay precision ranging from 1,3 to 2,2 % and 3,3 to 5,7 %, respectively. This method proved to be sufficiently sensitive, precise, accurate and specific for urinary excretin studies involving diclofenac and its hydroxy metabolites. Capítulo 4 The pharmacokinetic interaction between diclofenac and ranitidine was evaluated in 8 healthy volunteers after peroral single administration of Voltaren&#174; 50 in a two-phase study protocol. On phase I, diclofenac was administered alone, while on Phase II the volunteers were submitted to a chronic treatment with ranitidine for seven days; then a dose of diclofenac was administered and ranitidine continued for three days afterwards. Blood and urine samples were collected at time intervals 0-72 hours after diclofenac administration. Diclofenac and its hydroxylated metabolites in biological fluids were determined by two independent profiles using HPLC technique after a single extraction with organic solvent in acidic medium. Enzymic hydrolysis was necessary for the cleavage of conjugates in urine. Diclofenac elimination half-life was increased by 43 % ranging from 1,01&#177; 0,13 h to 1,44 &#177; 0,34 h (X &#177; SEM) when ranitidine was coadministered. Significant decrease on FelT of 4\'-OH-D ranging from 5,85 &#177; 1,12 (5,06) % to 4,89 &#177; 0,75 (3,73) % (X &#177; SEM (med)) was obtained by ranitidine association. Clf of metabolites expressed as X &#177; SEM (med) were, in ml/min: 15,9 &#177; 2,9 (15,2) for 4\',5-0H-D, 3,3 &#177; 0,9 (2,6) for 3\'-OH-D, 22,1 &#177; 5,9 (23,5) for 4\'-OH-D and 8,7&#177; 1,4 (7,4) for 5-0H-D after peroral single dose of diclofenac alone. These data showed no significant difference when ranitidine was administered. Diclofenac renal clearance (Clr), expressed as X &#177; SEM (med), was 7,1 &#177; 2,8 (5,1) ml/min after diclofenac and 5,4 &#177; 1,9 (3,5) ml/min, ranitidine. Based on these data, ranitidine decreases the biotransformation of diclofenac by inhibition of hydroxylation affecting urinary excretion of its main hydroxy metabolite, 4\'-hydroxydiclofenac. In spite of this pharmacokinetic interaction, without clinical relevance, patients with a history of peptic ulcer and more susceptible to recurrent ulceration, could benefit from the association diclofenac-ranitidine.

Submitted by Maike Costa (maiksebas@gmail.com) on 2017-06-06T14:13:28Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 5719464 bytes, checksum: d95ea796f3e4195aab70df7f60654647 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-06T14:13:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 5719464 bytes, checksum: d95ea796f3e4195aab70df7f60654647 (MD5) Previous issue date: 2017-02-09 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Magadiite (Na2Si14O29.xH2O, x = 5-10) is an alkaline layered silicate with unknown structure and reacts through intercalation with simple organic species and polymer resulting inorganic-organic hybrids, which can be applied as adsorbents for pollutants, catalytic support, cationic exchanger and others. In this work, sodium magadiite was obtained by hydrothermal synthesis and used as support to ion exchange to origin the acid, potassium, calcium and magnesium forms. The acid magadiite interacted with aliphatic diaminas, NH2(CH2)nNH2 where n = 8, 9, 10 e 12, in ethanolic medium, by using conventional and microwave heatings. The exchanged solids were evaluated for the ability to remove ranitidine in aqueous medium where contact time and initial drug concentration parameters were investigated. In vitro release tests were performed for sodium magadiite/ranitidine hybrid. The solids were characterized by X-Ray diffratometry (XRD), infrared spectroscopy (FIRT), CHN elemental analysis, thermogravimetry (TG/DTG) and UV-Vis molecular absorption spectroscopy in solid state before and after interaction with the diamines and drug. Hybrid materials formed between H-magadiite and diamines showed basal spacings between 0.200 to 0.286 nm resulting from the intercalation of both diamines and solvent molecules in the layered material, where the intercalated amount depended of size of organic chain, nature of solvent, temperature and type of heating. The Na-, H-, K-, Ca- and Mg exchanged magadiites removed ranitidine from aqueous solution, and the maximum capacities were 92.34 and 81.47 mg g-1 for sodium and potassium, respectively. The released tests of ranitidine was pH-dependent and presented the maximum released quantities of 76.4% in 48 h at SGF and 43.3% and 46.4% in 56 h in both SIF and SBF. Na- and K-magadiites showed potential adsorbents and drug vehicle for ranitidine while the H-magadiite/diamines intercalated hybrids had new organophilic properties, which result in new properties to interact with new organic species in solution. / A magadeíta (Na2Si14O29.xH2O, x = 5-10) é um silicato lamelar alcalino de estrutura ainda desconhecida que interage por intercalação com espécies orgânicas simples ou polímeros, originando híbridos inorgânico-orgânicos destinados a mais diversas aplicações como adsorventes, suporte para catalisadores, trocador catiônico, entre outras. Neste trabalho, a magadeíta sódica foi obtida por síntese hidrotérmica convencional e por troca iônica originou as suas formas ácida, potássica, cálcica e magnésica. A magadeíta ácida interagiu com diaminas alifáticas, NH2(CH2)nNH2 com n = 8, 9, 10 e 12, em meio etanólico, utilizando aquecimento convencional e por micro-ondas. Os sólidos trocados foram avaliados quanto à capacidade de remoção de ranitidina em meio aquoso, onde os parâmetros de tempo de contato e concentração inicial do fármaco foram investigados. Os ensaios de liberação in vitro foram realizados para o sistema magadeíta sódica/ranitidina. Os sólidos foram caracterizados por difratometria de raios X (DRX), espectroscopia na região do infravermelho (IV), análise elementar de CHN, termogravimetria (TG/DTG) e espectroscopia de absorção molecular UV-Vis no estado sólido antes e após a interação com as diaminas e com o fármaco. Os materiais híbridos formados entre a H-magadeíta e as diaminas mostraram variações no espaçamento basal de 0,200 a 0,286 nm, resultantes da intercalação tanto das diaminas como das moléculas do solvente na matriz lamelar, onde a quantidade intercalada foi dependente do tamanho da cadeia orgânica, temperatura e fonte de aquecimento. A magadeíta em suas formas trocadas com Na-, H-, K-, Ca- e Mg adsorveram ranitidina em meio aquoso cujas capacidades máximas de sorção foram de 92,34 e 81,47 mg g-1 para as formas sódica e potássica, respectivamente. A interação da ranitidina com os sólidos por intercalação também foi confirmada por DRX, IV, CHN e UV-Vis do estado sólido. Os ensaios emissão da ranitidina mostraram que a quantidade liberada foi dependente do pH dos fluidos, apresentando máximos de liberação de 76,4% em 48 h no fluido SGF e de 43,3% e 46,4% em 56 h nos fluidos SIF e SBF, respectivamente. As Na- e K-magadeítas mostraram bons adsorventes e veículo para ranitidina, enquanto os híbridos de intercalação magadeíta ácida/diaminas tiveram novas propriedades organofílicas, o que permite aplicações futuras para interação com diferentes espécies orgânicas em solução.

O cloridrato de ranitidina, um antagonista dos receptores H2 da histamina, foi determinado em comprimidos e injetáveis por espectrofotometria no ultravioleta, a 313nm, e por espectrofotometria no visível, a 615nm, utilizando o cloridrato da hidrazona da 3-metil-2-benzotiazolinona (MBTH) a 0,35% em HCl 0,M e cloreto férrico a 0,40% em HCl 0,1M, como reagentes de cor. Na espectrofotometria no ultravioleta a lei de Beer foi obedecida no intervalo de concentração de 5,0 a 18,0 &#181;g/mL. Quatro amostras comerciais foram analisadas. Os coeficientes de variação foram 0,36% e 0,71% para comprimidos, e 0,51% e 0,24% para injetáveis. A média de recuperação foi 99,88%. Na espectrofotometria no visível a lei de Beer foi obedecida no intervalo de concentração de 1,44 a 5,76 &#181;g/mL. Os coeficientes de variação foram 0,72% e 0,59% para comprimidos, e 0,53% e 0,61% para injetáveis. A média de recuperação foi 99,39%. Os resultados foram comparados estatisticamente e foram compatíveis para as amostras que se encontravam em bom estado de conservação. / Ranitidine hydrochloride, a histamine H2-receptor antagonist, was determined in tablets and injections by ultraviolet spectrophotometry at 313nm , and visible spectrophotometry using as color reagent 0,35% 3-methyl-2-benzothiazolinone hydrochloride in HCl 0,1M and 0,40% ferric chloride in HCl 0,1M. In ultraviolet spectrophotometry, Beer\'s law was obeyed in the range of concentration from 5,0 to 18,0 &#181;g/mL. Four commercially available were analyzed. The coefficients of variation were 0,36% and 0,71% for tablets, and 0,51% and 0,24% for injections. The recovery average was 99,88%. In visible spectrophotometry, Beer\'s law was obeyed in the range of concentration from 1,44 to 5,76 &#181;g/mL. The coefficients of variation were 0,72% and 0,59% for tablets, and 0,53% and 0,61% for injections. The recovery average was 99,39%. The results obtained by using the two methods were statistically compared and were compatible when samples were kept in good conditions of storage.

O cloridrato de ranitidina, um antagonista dos receptores H2 da histamina, foi determinado em comprimidos e injetáveis por espectrofotometria no ultravioleta, a 313nm, e por espectrofotometria no visível, a 615nm, utilizando o cloridrato da hidrazona da 3-metil-2-benzotiazolinona (MBTH) a 0,35% em HCl 0,M e cloreto férrico a 0,40% em HCl 0,1M, como reagentes de cor. Na espectrofotometria no ultravioleta a lei de Beer foi obedecida no intervalo de concentração de 5,0 a 18,0 &#181;g/mL. Quatro amostras comerciais foram analisadas. Os coeficientes de variação foram 0,36% e 0,71% para comprimidos, e 0,51% e 0,24% para injetáveis. A média de recuperação foi 99,88%. Na espectrofotometria no visível a lei de Beer foi obedecida no intervalo de concentração de 1,44 a 5,76 &#181;g/mL. Os coeficientes de variação foram 0,72% e 0,59% para comprimidos, e 0,53% e 0,61% para injetáveis. A média de recuperação foi 99,39%. Os resultados foram comparados estatisticamente e foram compatíveis para as amostras que se encontravam em bom estado de conservação. / Ranitidine hydrochloride, a histamine H2-receptor antagonist, was determined in tablets and injections by ultraviolet spectrophotometry at 313nm , and visible spectrophotometry using as color reagent 0,35% 3-methyl-2-benzothiazolinone hydrochloride in HCl 0,1M and 0,40% ferric chloride in HCl 0,1M. In ultraviolet spectrophotometry, Beer\'s law was obeyed in the range of concentration from 5,0 to 18,0 &#181;g/mL. Four commercially available were analyzed. The coefficients of variation were 0,36% and 0,71% for tablets, and 0,51% and 0,24% for injections. The recovery average was 99,88%. In visible spectrophotometry, Beer\'s law was obeyed in the range of concentration from 1,44 to 5,76 &#181;g/mL. The coefficients of variation were 0,72% and 0,59% for tablets, and 0,53% and 0,61% for injections. The recovery average was 99,39%. The results obtained by using the two methods were statistically compared and were compatible when samples were kept in good conditions of storage.