Orientador: Luis Cuadrado Martin / Resumo: Fundamento: A doença renal crônica (DRC) é um desafio ao sistema de saúde devido à prevalência crescente, aumento dos riscos de falência renal com dependência de diálise, bem como de doenças cardiovasculares e morte prematura. O sódio dietético atua diretamente na pressão arterial, além de atenuar os efeitos anti-hipertensivos e anti- proteinúricos dos medicamentos que atuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Entretanto, se a ingestão de sódio afeta a falência renal e óbito permanece incerta. Objetivo: Investigar a associação entre a excreção urinária de sódio, a ocorrência de falência renal e óbito em pacientes com DRC em tratamento não dialítico. Casuística e Métodos. Estudo de coorte retrospectivo com 205 pacientes renais crônicos em tratamento não dialítico acompanhados no ambulatório de DRC da Faculdade de Medicina de Botucatu- UNESP com idade superior a 18 anos, ambos os sexos, média de clearence de creatinina de 26 (19-41) ml/min por 1,73 m² e proteinúria de 0,3 (0,17-0,6) g/24 horas. Critério de inclusão foi definido como pacientes que apresentavam duas amostras de sódio urinário de 24 horas. Critérios de exclusão foram pacientes que receberam diálise previamente em um período de 01 mês antes da realização da coleta exames, em fase maligna de hipertensão, portadores de insuficiência hepática, alcoolistas, diagnosticados com neoplasias malignas e presença de exame bioquímico com valores discrepantes da média populacional. Para mensurar a ingestão de sód... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Background: Chronic kidney disease (CKD) is a challenge to the health system due to increasing prevalence, increased risks of kidney failure with dialysis dependence, as well as cardiovascular disease and premature death. Dietary sodium acts directly on blood pressure, in addition to attenuating the antihypertensive and anti-proteinuric effects of drugs that act on the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). However, if sodium intake affects renal failure and death remains uncertain. Objective: Investigate the association between urinary sodium excretion, the occurrence of renal failure and death in patients with CKD in non-dialytic treatment. Casuistry and Methods. A retrospective cohort study of 205 chronic non- dialytic renal patients attended at the DRC outpatient clinic of Botucatu Medical School, UNESP, aged 18 years and older, both sexes, creatinine clearance from 26 (19-41) ml / min per 1, 73 m² and proteinuria of 0.3 (0.17-0.6) g / 24 hours. Inclusion criteria were defined as patients who had two 24-hour urinary sodium samples. Exclusion criteria were patients who underwent dialysis previously in a period of 01 month prior to the collection of exams, in the malignant phase of hypertension, with hepatic insufficiency, alcoholics, diagnosed with malignant neoplasms and presence of biochemical examination with values that differ from the population mean. To measure sodium intake, two 24-hour urinary sodium samples were collected in the 49-month period (10 / 2006-11... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Submitted by Elizabete Silva (elizabete.silva@ufes.br) on 2015-10-19T20:14:55Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) CONCORDÂNCIA ENTRE MÉTODOS DE AVALIAÇÃO DE CONSUMO DE SÓDIO E POTÁSSIO EM PARTICIPANTES DO ESTUDO LONGITUDINAL DE SAÚDE DO ADULTO - ELSA-BRASIL.pdf: 2333462 bytes, checksum: 9779fdca79fc67782f8f11db4663638f (MD5) / Approved for entry into archive by Morgana Andrade (morgana.andrade@ufes.br) on 2015-11-25T20:26:41Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) CONCORDÂNCIA ENTRE MÉTODOS DE AVALIAÇÃO DE CONSUMO DE SÓDIO E POTÁSSIO EM PARTICIPANTES DO ESTUDO LONGITUDINAL DE SAÚDE DO ADULTO - ELSA-BRASIL.pdf: 2333462 bytes, checksum: 9779fdca79fc67782f8f11db4663638f (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-25T20:26:41Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) CONCORDÂNCIA ENTRE MÉTODOS DE AVALIAÇÃO DE CONSUMO DE SÓDIO E POTÁSSIO EM PARTICIPANTES DO ESTUDO LONGITUDINAL DE SAÚDE DO ADULTO - ELSA-BRASIL.pdf: 2333462 bytes, checksum: 9779fdca79fc67782f8f11db4663638f (MD5) Previous issue date: 2014 / FAPES / Trata-se de uma dissertação de mestrado sobre métodos de avaliação de consumo de sódio e potássio, estruturada em dois manuscritos. O primeiro manuscrito buscou validar o consumo de sódio e potássio estimado pelo Questionário de Frequência Alimentar (QFA), aplicando-se o método das tríades em subamostra de participantes do Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil). O consumo desses nutrientes foi estimado por um QFA semiquantitativo com 114 itens alimentares, pela excreção urinária de 12-h noturnas e por três registros alimentares de 24-h (RA). Os coeficientes de correlação foram obtidos entre cada um dos métodos. Foi calculado o coeficiente de validade (CV) e os intervalos de confiança de 95% foram estimados utilizando amostragem de bootstrap. Foram atendidos os pressupostos em relação às correlações de Pearson para utilização do método das tríades. Os coeficientes de validade para sódio foram considerados moderados QFA IR (0,37), RA IR (0,56) e B IR (0,21). Para potássio, os CV foram moderados (QFA IR: 0,60; B IR: 0,42) e alto (RA IR: 0,79). Conclui–se que o QFA-ELSA-Brasil apresentou validade relativa para estimar o consumo de potássio em estudos epidemiológicos, mas não para o sódio. O segundo manuscrito teve por objetivo avaliar a concordância do consumo de sódio e potássio estimado por dois métodos no ELSA-Brasil. Foram analisados dados de 12.593 participantes, obtidos por meio de questionário de frequência alimentar e excreção urinária de 12horas noturnas (ExUr). Médias e quintis de consumo foram comparados. Foram encontradas correlações fracas e diferenças significativas entre as médias de sódio (QFA: 4,5±1,7g; ExUr: 4,3±2,1g) e potássio (QFA: 4,8±1,8g; ExUr: 2,4±1,0g). Percentuais de discordância entre métodos variaram de 41,2 a 44,4% e concordâncias exatas de 22,6 a 23,7%. Não foi encontrada concordância entre os métodos avaliados. / This dissertation is about the evaluation methods for consumption of sodium and potassium. It is structured in two manuscripts. The first part aimed to validate the consumption of sodium and potassium evaluated by a food frequency questionnaire (FFQ) applying the triads method to a subsample of participants of the Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil). The consumption of those nutrients was estimated by a semi-quantitative FFQ with 114 food items, the urinary excretion of 12 hours during the night and three food records (FR) of 24 hours. Correlation coefficients were obtained between each of the methods. The coefficient of validity (CV) and the 95% confidence intervals were calculated using the sampling “bootstrap”. Pearson correlation was performed in order to corroborate the triads method’s assumptions. The coefficients of validity for sodium were considered moderate FFQ IR (0,37), FR IR (0,56) and B IR (0,21) whereas for potassium, they revealed both moderate (FFQ IR: 0,60; B IR: 0,42) and elevated (FR IR: 0,79). It has been concluded that the FFQ-ELSA-Brasil is relatively valid in order to estimate the intake of potassium, but it does not apply to sodium. The second manuscript aimed to evaluate the concordance of sodium and potassium consumption estimated by two methods in the Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil). Data from 12,593 participants obtained through food frequency questionnaire (FFQ) and urinary excretion 12 hours nightly (UrEx), was analyzed. Means and consumption quintiles were compared. Weak correlations and significant differences between means of sodium (FFQ: 4.5±1.7g; UrEx: 4.3±2.1g) and potassium (FFQ: 4.8±1.8g; UrEx: 2.4±1.0g) were found. Percentage of disagreement between methods ranged from 41.2 to 44.4% and exact concordance from 22.6 to 23.7%. No concordance was observed between methods.

Capítulo 1 O diclofenaco de sodio é um antiinflamatório não-esteroidal que, além de atividade antiinflamatória, apresenta também propriedades analgésica e antipirética. Seus efeitos farmacológicos estão relacionados à inibição da síntese de prostaglandinas. Vários métodos utilizando técnicas cromatográficas tem sido propostos para a determinação de diclofenaco em plasma, incluindo a cromatografia gás-líquido com detecção por captura de elétrons ou por ionização de chama, a cromatografia gás-líquido-espectrometria de massa e a cromatografia líquida de alta eficiência com detecção eletroquímica ou no ultravioleta. Descreve-se aqui um método rápido, sensível e específico para a determinação de diclofenaco em plasma usando apenas 200 &#181;l de amostra e envolvendo extração simples e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção no ultravioleta. Extraiu-se o diclofenaco adicionando-se 200 &#181;l de plasma a tubos contendo 500 ng de padrão interno (ácido 2-(p-ciclo-hexen- 1\'-il-fenil)propiônico e 100 &#181;l de ácido ortofosfórico 2,5 N. A seguir adicionaram-se 4 ml de diclorometano e extraiu-se a mistura em agitador de tubos durante 60 segundos. Após centrifugação a 3000 rpm por 20 minutos a fase aquosa foi desprezada e a fase orgânica foi filtrada em membrana Millipore&#174; FHLP 01300 de 0,4 &#181;m e evaporada em corrente de nitrogênio a 37°C. O resÍduo foi dissolvido em 100 a 1000 &#181;l de fase móvel para injeção em CLAE. Empregou-se para a separação coluna Novapak&#174; C18, 150 x 3,9 mm, 4 &#181;m e fase móvel constituída por mistura de tampão acetato 0,75 M, pH 5,O e acetonitrila (55:45, v/v). A detecção foi feita em &#955; = 282 nm. O diclofenaco e seu padrão interno foram eluidos respectivamente a 3,3 e 6,5 minutos em fluxo de 0,9 ml/min. Os limites de confiança do método foram: 10-10000 ng/ml. linearidade; 1 ng/ml, sensibilidade; 95 %, recuperação relativa e 3,5 e 5,7 %, precisão intra e interdias, respectivamente. Este micrométodo mostrou-se suficientemente sensível, preciso e exato para estudos de disposição cinética e bioequivalêneia de fomulações contendo diclofenaco. Capítulo 2 Estudou-se a biodisponibilidade do diclofenaco nos produtos Voltaren&#174; 50 (A), Voltaren Retard&#174; 100 (B) e Artren&#174; 100 (C) após administração de dose única peroral de um comprimido a oito voluntários de ambos os sexos, adultos e sadios. As formulações foram administradas seguindo protocolo de estudo estabelecido por sorteio. Os voluntários em jejum receberam os medicamentos em dose única pela manhã e as amostras de sangue foram colhidas 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após a administração. A concentração plasmática de diclofenaco foi determinada por técnica em cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) de fase reversa com detecção no ultravioleta em &#955; = 282 nm após extração com solvente orgânico em meio ácido. Com base nas curvas \"concentração plasmática (C) vs tempo\" e \"logC vs tempo\" foram detenninados os parâmetros da fase absortiva para os três produtos, em X-&#177; EPM: Cmax= 741 &#177; 137 ng/ml e tmax = 2,6 &#177; 0,4 h para o produto A, Cmax = 1399 &#177; 326 ng/ml e tmax = 2,4 &#177; 0,2 h para o produto B, Cmax = 192 &#177; 70 ng/ml e tmax = 2,3 &#177; 0,2 h para o produto C. Os valores de AUCT, calculados pelo método dos trapezóides e extrapolação a infinito, foram, em X- &#177; EPM: 1603 &#177; 253 ng.h/ml para o produto A, 3177 &#177; 606 ng.h/ml para o produto B, 2237 &#177; 529 ng.h/ml para o produto C. A extensão da biodisponibilidade (EBA) do diclofenaco nos produtos Voltaren&#174; 50 (A) e Artren&#174; 100 (C) foi calculada usando-se como referência o produto Voltaren Retard&#174; 100 (B). Foram obtidos os seguintes valores, em X- &#177; EPM (mediana): 138 &#177; 35 (123) % para o produto A, 102 &#177; 35 (68) % para o produto C. A partir dos resultados obtidos sugere-se que o produto B, citado como de liberação prolongada e usado como referência neste trabalho, apresentou características de rápida liberação, semelhantes às do produto A, sugerindo possível falha de impermeabilização no revestimento dos núcleos contendo diclofenaco de sódio durante o processamento industrial do lote do qual provieram os comprimidos aqui avaliados. Capítulo 3 O diclofenaco é um antiinflamatório não-esteroidal indicado para o tratamento de pacientes portadores de inflamações dolorosas de origem reumática ou não. É biotransformado por reações de oxidação seguidas de conjugação glicurônica. Uma pequena porcentagem do fármaco original sofre glicuronização direta. Vários métodos têm sido propostos para a determinação de diclofenaco e seus produtos de biotransformação em fluidos biológicos, incluindo cromatografia a gás com detecção por captura de elétrons e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção eletroquímica ou no ultravioleta. Entretanto, nenhum dos métodos utilizando CLAE mostrou-se suficientemente seletivo para o uso em estudos de disposição cinética. Descreve-se aqui um método sensível e específico para a determinação de diclofenaco e seus produtos de biotransformação hidroxilados em urina por CLAE com detecção no ultravioleta precedida de hidrólise enzimática nas amostras e extração com solvente orgânico em meio ácido. Adicionaram-se 500 &#181;l de urina a tubos contendo 10 mg de mistura de &#946;-glicuronidase e aril-sulfatase e 500 &#181;l de tampão acetato 0,75 M. A mistura foi incubada a 37°C por uma hora e, em seguida, transferiram-se 800 &#181;l do hidrolisado para tubos contendo 3,3 &#181; de padrão interno para diclofenaco (ácido 2-(p-ciclo-hexen-1\'-fenil)propiônico) e 1,0 &#181; de padrão interno para produtos de biotransformação (fenacetina). Procedeu-se à extração com 2 ml de mistura de diclorometano e álcool isopropílico (9:1, v/v) e agitação seguida por centrifugação a 3000 rpm durante 30 minutos. Desprezou-se a fase aquosa e filtrou-se a fase orgânica em sistema Millipore&#174; com membrana FHLP 01300 0,4 &#181;m. O extrato orgânico foi evaporado em corrente de nitrogênio a 37°C e o resíduo, dissolvido em volumes de 500-2000 &#181;l de fase móvel e injetado em CLAE. Usaram-se dois sistemas cromatográficos independentes e consecutivos para a separação do diclofenaco e seus metabólitos hidroxilados. Inicialmente utilizou-se coluna de fase reversa ODS-Shimadzu, 150 x 6,0 mm, 5 &#181;m e fase móvel constituída por tampão acetato 0,01 M, pH 5,0, metanol e acetonitrila (50:40:5) a um fluxo de 1,0 ml/min para eluição do padrão interno (fenacetina) a 10 minutos, 4\',5-di-hidroxidiclofenaco a 12 minutos, 3\'-hidroxidiclofenaco a 34 minutos, 4\'-hidroxidiclofenaco a 40 minutos e 5-hidroxidiclofenaco a 44 minutos. Em seguida utilizou-se a coluna Novapak&#174; C18, 150 x 3,9 mm, 4 &#181;m e fase móvel constituída por tampão acetato 0,75 M, pH 5,0 e acetonitrila (55:45, v/v) e um fluxo de 0,9 ml/min para eluição do diclofenaco a 3,3 minutos e padrão interno (ácido 2-(p-ciclo-hexen-l\'-il-fenil)propiônico, a 6,5 minutos. Os limites de confiança do método foram: 0,4-10,0 &#181;g/ml, linearidade; 0,1 &#181;/ml, sensibilidade, 75 %, recuperação relativa média da extração e precisão intra e interdias variando de 1,3 a 2,2 % e de 3,3 a 5,7 %, respectivamente. O método mostrou-se suficientemente sensível, preciso, exato e específico para o uso em estudos de excreção urinária de diclofenaco e seus produtos de biotransformação hidroxilados. Capítulo 4 Avaliou-se a existência ou não de interação farmacocinética entre a ranitidina e o diclofenaco em voluntários sadios após administração de dose peroral de Voltaren&#174; 50. Selecionaram-se 15 e avaliaram-se oito voluntários adultos, de ambos os sexos, sadios, em estudo constituído por duas fases. Dos oito voluntários, um foi excluído do estudo. Na Fase I o diclofenaco foi administrado isoladamente aos voluntários em jejum pela manhã. Na Fase II, os voluntários foram submetidos a um tratamento de sete dias com ranitidina, depois do qual receberam nova dose de diclofenaco. A administração de ranitidina continuou por mais três dias. Foram colhidas amostras de sangue e urina no intervalo de 0-72 horas após a administração de diclofenaco nas duas fases do estudo. Determinou-se a concentração plasmática e urinária de diclofenaco e a concentração urinária de seus produtos de biotransformação hidroxilados por técnica de cromatografia líquida de alta eficiência, em dois perfis independentes e consecutivos para diclofenaco e produtos de biotransformação, precedida por extração com solvente orgânico em meio ácido e, no caso das amostras de urina, precedida também por hidrólise enzimática. Os valores de \"clearance\" de formação (Clf) dos produtos de biotransformação hidroxilados foram, em X &#177; EPM (mediana): 15,9 &#177; 2,9 (15,2) ml/min para o 4\',5-hidroxidiclofenaco, 3,3 &#177; 0,9 (2,6) ml/min para o 3\'-hidroxidiclofenaco, 22,1 &#177; 5,9 (23,5) ml/min para o 4\'-hidroxidiclofenaco e 8,74 &#177; 1,43 (7,4) ml/min para o 5-hidroxidiclofenaco quando se administrou diclofenaco isoladamente. Não houve alteração significativa destes valores pela associação com a ranitidina. Da mesma forma, o \"clearance\" renal (Clr) do diclofenaco, de 7,1 &#177; 2,8 (5,1) ml/min após administração de diclofenaco isolado, não sofreu alteração significativa pela associação com a ranitidina. A associação com a ranitidina provocou um aumento significativo de cerca de 43 % na meia-vida de eliminação do diclofenaco em plasma, que passou de 1,01 &#177; 0,13 h (X &#177; EPM) na Fase I (fármaco isolado) para 1,44 &#177; 0,34 h na Fase II (fármaco associado), além de causar redução da excreção urinária do produto de biotransformação 4\'-hidroxidiclofenaco, que teve sua fração eliminada total (FelT) reduzida de 5,85 &#177; 1,12 (5,06) % (X &#177; EPM (med)) na Fase I para 4,39 &#177; 0,75 (3,73) % na Fase II. Com base nestes resultados sugere-se que a ranitidina reduza a biotransformação do diclofenaco pela diminuição da excreção renal de seu principal produto de biotransformação hidroxilado (4\'-hidroxidiclofenaco) com conseqüente aumento da meia-vida de eliminação plasmática do diclofenaco. Apesar da interação farmacocinética aqui registrada, a associação diclofenaco-ranitidina é vantajosa para pacientes com história de úlcera péptica, suscetíveis a ulceração recorrente. / Capítulo 1 Diclofenac sodium is a non-steroid anti-inflammatory agent which shows a high degree of anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity . It inhibits prostaglandin biosynthesis in vitro and in vivo, and this inhibitory effect at least partly explains the mechanism of action of the drug. Several methods have been described for the determination of diclofenac in human plasma or serum, including gas chromatography with electron-capture or flame ionization detection, gas-chromatography-mass spectrometry, and high-performance liquid chromatography with UV-detection. We describe a rapid, sensitive and specific procedure for the determination of diclofenac in plasma, using only 200 &#181;l of biological sample, involving single extraction and high-performance liquid chromatography (HPLC) with UV-detection. An extraction with dichlormethane was performed by adding 200 &#181;l of plasma to a test tube containing 500 ng internal standard (2-(p-ciclohexen-1\'-fenil)propionic acid) and 100 &#181;l 2,5 N phosphoric acid. HPLC grade dichlormethane (4 ml) was added and the mixture was agitated with a vortex mixer and eentrifuged at 3000 rpm for 20 minutes. The aqueous phase was discarded and the organic phase filtered through a 0,4 &#181;m FHLP 01300 Millipore&#174; filter and evaporated in a stream of nitrogen at 37°C. The residue was dissolved in 100-1000 &#181;l mobile phase and injected into the liquid chromatograph. Analytical separation was performed in an isocratic system on a reverse-phase column (Novapk&#174; C18, 150 x 3,9 mm, 4 &#181;m). The mobile phase was 0,75 M acetate buffer, pH 5,0 and acetonitrile (55:45, v/v). Peaks were monitored at 955; = 282 nm. Diclofenac and its internal standard were eluted at 3,3 and 6,5 minutes, respeCtively, at a flow rate of 0,9 ml/min. Confidence limits for diclofenac measurements in plasma were: 10-10000 ng/ml, linearity; 1 ng/ml, sensitivity; 95 %, relative recovery, and intra and interassay precision of 3,5 and 5,7%, respectively. This micromethod proved to be sufficiently sensible, precise and accurate for kinetic disposition or bioequivalence studies. Capítulo 2 Bioavailability of diclofenac in two test formulations was compared to a reference after single oral dose to healthy adult volunteers of both sex. Formulations were administered after a fasting night following a randomized study protocol. Blood samples were collected at 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 and 24 hours after dose administration. Diclofenac plasma levels were measured by HPLC technique using a reversed phase system after single extraction with organic solvent in acidic medium.. Peaks were monitored at UV-282 nm. Based on \"plasma concentration vs time\" curves, parameters were determined,expressed as X-&#177; SEM: Cmax = 741 &#177; 137 ng/ml and tmaxm = 2,6 &#177; 0,4 h, product A, Cmax = 1399 &#177; 326 ng/ml and tmax = 2,4 &#177; 0,2 h, product B and Cmax = 192 &#177; 70 ng/ml and tmax = 2,3 &#177; 0,2 h, product C AUCT values, determined by trapezoidal rule and integration to infinity, were, expressed as X- &#177; SEM: 1603 &#177; 253 ng.h/ml, product A, 3177 &#177; 606 ng.h/ml, product B and 2237 &#177; 529 ng.h/ml, product C. Bioavailability (EBA) of diclofenac in test products (A, B) was calculated against reference (B). EBA, expressed as X- &#177; SEM (median), were: 138 &#177;35(123) %, product A and 102 &#177;35 (68) %, product C. Based on this data formulation A and B are bioequivalents while C and B are not bioequivalents. There is a strong evidence that product B, slow-release formulations, as described by the manufacturer, presented fast-release properties. Capítulo 3 Diclofenac is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) advocated for use in painful and inflammatory rheumatic diseases and certain non-rheumatic conditions. Diclofenac is extensively metabolized mainly by oxidative pathways followed by glucuronide conjugation. A small percentage of the original drug is glucuronidated directly. Many methods have been described for the determination of diclofenac and its metabolites in biological fluids, including gas-chromatography with electron-capture detection and high-performance liquid chromatography (HPLC) with UV or electrochemical detection. However, none of the HPLC methods was sufficiently specific for use in kinetic disposition studies. We describe a sensitive and specific procedure for the determination of diclofenac and its hydroxy metabolites in urine, involving single extraction after enzymic hydrolysis of the glucuronic conjugates and HPLC with UV detection. The enzymic hydrolysis was performed by adding 500 &#181;l of urine to test tubes containing 10 mg of a mixture of &#946;-glucuronidase and aril-sulphatase and 500 &#181;l of acetate buffer 0,75 M, pH 5,0. This mixture was incubated at 37°C for one hour. Then, 800 &#181;l of the mixture were transferred to test tubes containing 3,3 &#181;g internal standard for diclofenac (2-(p-ciclohexen-l\'-il-phenyl)propionic acid) and 1 &#181;g internal standard for metabolites (phenacetine). Dichlormethane and isopropyl alcohol (9:1, v/v) (2 ml) was added and the mixture was agitated with a vortex mixer and centrifuged at 3000 rpm for 30 minutes. The aqueous phase was discarded and the organic phase filtered through a 0,4 &#181;m FHLP 01300 Millipore&#174; filter and evaporated in a stream of nitrogen at 37°C. The residue was dissolved in 500-2000 &#181;l mobile phase and injected in the liquid chromatograph. Analytical separation was performed in two independent consecutives isocratic systems on reverse-phase column. In the first HPLC profile an ODS-Shimadzu column, 150 x 6,0 mm, 5 &#181;m and a mobile phase constituted of acetate buffer 0,01 M, pH 5,0, methanol and acetonitrile (50:40:5, v/v) at a flow rate of 1,0 <l/min were used for the elution of internal standard (phenacetine) at 10 minutes, 4\',5-dihydroxydiclofenac at 12 minutes, 3\'-hydroxydiclofenac at 34 minutes, 4\'-hydroxydiclofenac at 40 minutes and 5-hydroxydiclofenac at 44 minutes. In the secondonea Novapak&#174; C18 column, 150x 3,9 mm, 4 &#181;m and a mobile phase constituted of acetate buffer 0,75 M, pH 5,0 and acetonitrile (55:45, v/v) at a flow rate of 0,9 ml/min were used for the elution of diclofenac at 3,3 minutes and internal standard (2-(p-cyclohexen-1\'-phenyl)propionic acid) at 6,5 minutes. Confidence limits for diclofenac an its hydroxy metabolites were: 0,4-10,0 &#181;g/ml, linearity; 0.1 &#181;g/ml, sensitivity, 75 %, mean extraction recovery, and intra and interassay precision ranging from 1,3 to 2,2 % and 3,3 to 5,7 %, respectively. This method proved to be sufficiently sensitive, precise, accurate and specific for urinary excretin studies involving diclofenac and its hydroxy metabolites. Capítulo 4 The pharmacokinetic interaction between diclofenac and ranitidine was evaluated in 8 healthy volunteers after peroral single administration of Voltaren&#174; 50 in a two-phase study protocol. On phase I, diclofenac was administered alone, while on Phase II the volunteers were submitted to a chronic treatment with ranitidine for seven days; then a dose of diclofenac was administered and ranitidine continued for three days afterwards. Blood and urine samples were collected at time intervals 0-72 hours after diclofenac administration. Diclofenac and its hydroxylated metabolites in biological fluids were determined by two independent profiles using HPLC technique after a single extraction with organic solvent in acidic medium. Enzymic hydrolysis was necessary for the cleavage of conjugates in urine. Diclofenac elimination half-life was increased by 43 % ranging from 1,01&#177; 0,13 h to 1,44 &#177; 0,34 h (X &#177; SEM) when ranitidine was coadministered. Significant decrease on FelT of 4\'-OH-D ranging from 5,85 &#177; 1,12 (5,06) % to 4,89 &#177; 0,75 (3,73) % (X &#177; SEM (med)) was obtained by ranitidine association. Clf of metabolites expressed as X &#177; SEM (med) were, in ml/min: 15,9 &#177; 2,9 (15,2) for 4\',5-0H-D, 3,3 &#177; 0,9 (2,6) for 3\'-OH-D, 22,1 &#177; 5,9 (23,5) for 4\'-OH-D and 8,7&#177; 1,4 (7,4) for 5-0H-D after peroral single dose of diclofenac alone. These data showed no significant difference when ranitidine was administered. Diclofenac renal clearance (Clr), expressed as X &#177; SEM (med), was 7,1 &#177; 2,8 (5,1) ml/min after diclofenac and 5,4 &#177; 1,9 (3,5) ml/min, ranitidine. Based on these data, ranitidine decreases the biotransformation of diclofenac by inhibition of hydroxylation affecting urinary excretion of its main hydroxy metabolite, 4\'-hydroxydiclofenac. In spite of this pharmacokinetic interaction, without clinical relevance, patients with a history of peptic ulcer and more susceptible to recurrent ulceration, could benefit from the association diclofenac-ranitidine.

Submitted by (edna.saturno@ufrpe.br) on 2017-04-24T16:29:16Z No. of bitstreams: 1 Keyla Laura de Lira dos Santos.pdf: 324786 bytes, checksum: f7645de7928408071c6637506e11d550 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-24T16:29:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Keyla Laura de Lira dos Santos.pdf: 324786 bytes, checksum: f7645de7928408071c6637506e11d550 (MD5) Previous issue date: 2006-07-29 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Objective of this work was to evaluate the minerals balance and kidney function the diets based on spineles cactus and different levels of soybean hulls in place of the hay tifton. It was used five goats, castrated, without racial pattern set, equipped with permanent rumen cannula, with average live weight of 40 kg. The experiment was to 5 x 5 latin square. The experimental treatments consisted of increasing levels of soybean hulls, in the proportions of 0, 6.25, 12.5, 18.75 and 25% of the diet. The inclusion of the soybean hulls increased the consumption of crude protein and boosted digestilidade of dry, organic matter, crude protein and carbohydrate not fibrous. The blood concentrations of calcium increased (P <0.05) linearly according to the inclusion of bark in the diet and magnesium, the response was quadratic (P<0.10).The urinary concentrations of potassium and chlorine decreased linearly (P<0.10) with the inclusion of the soybeans hulls. The intake of water has not increased (P>0.01) depending on the addition of bark, but urine volume, rate of formation of urine and excreta fractional rates of urea, calcium, potassium and chlorine increased linearly (P <0.10) with the levels of soybean hulls. The inclusion of the soybean hulls in the diet of goats provided no imbalance of macrominerals: calcium, phosphorus, chlorine and sodium, but led todecrease in urine volume and rate of formation of urine. / O objetivo desse trabalho foi avaliar o balanço de minerais e a função renal em dietas a base de palma forrageira e diferentes níveis de casca de soja em substituição ao feno de tifton. Foram utilizados cinco caprinos, castrados, sem padrão racial definido, equipados com cânulas ruminais permanentes, com peso vivo médio de 40 kg. O delineamento experimental utilizado foi quadrado latino 5 x 5. Os tratamentos experimentais consistiram de níveis crescentes de casca de soja, nas proporções de 0; 6,25; 12,5; 18,75 e 25% da dieta em substituição ao feno de tifton. A inclusão da casca de soja aumentou o consumo de proteína bruta e favoreceu a digestilidade da matéria seca, matéria orgânica, proteína bruta e carboidratos não fibrosos. As concentrações sangüíneas de cálcio aumentaram (P<0,05) linearmente em função da inclusão de casca na dieta e para magnésio, a resposta foi quadrática (P<010). As concentrações urinárias do potássio e cloro diminuíram linearmente (P<0,10) com a inclusão da casca de soja. A ingestão de água não aumentou (P>0,01) em função da adição de casca, mas volume urinário, taxa de formação de urina e as taxas de excreções fracionais de uréia, cálcio, potássio e cloro aumentaram linearmente (P<0,10) com os níveis de casca de soja. A inclusão da casca de soja na dieta de caprinos não proporcionou desbalanço dos macrominerais: cálcio, fósforo, cloro e sódio, mas levaram a diminuição do volume urinário e da taxa de formação de urina.

Capítulo 1 O diclofenaco de sodio é um antiinflamatório não-esteroidal que, além de atividade antiinflamatória, apresenta também propriedades analgésica e antipirética. Seus efeitos farmacológicos estão relacionados à inibição da síntese de prostaglandinas. Vários métodos utilizando técnicas cromatográficas tem sido propostos para a determinação de diclofenaco em plasma, incluindo a cromatografia gás-líquido com detecção por captura de elétrons ou por ionização de chama, a cromatografia gás-líquido-espectrometria de massa e a cromatografia líquida de alta eficiência com detecção eletroquímica ou no ultravioleta. Descreve-se aqui um método rápido, sensível e específico para a determinação de diclofenaco em plasma usando apenas 200 &#181;l de amostra e envolvendo extração simples e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção no ultravioleta. Extraiu-se o diclofenaco adicionando-se 200 &#181;l de plasma a tubos contendo 500 ng de padrão interno (ácido 2-(p-ciclo-hexen- 1\'-il-fenil)propiônico e 100 &#181;l de ácido ortofosfórico 2,5 N. A seguir adicionaram-se 4 ml de diclorometano e extraiu-se a mistura em agitador de tubos durante 60 segundos. Após centrifugação a 3000 rpm por 20 minutos a fase aquosa foi desprezada e a fase orgânica foi filtrada em membrana Millipore&#174; FHLP 01300 de 0,4 &#181;m e evaporada em corrente de nitrogênio a 37°C. O resÍduo foi dissolvido em 100 a 1000 &#181;l de fase móvel para injeção em CLAE. Empregou-se para a separação coluna Novapak&#174; C18, 150 x 3,9 mm, 4 &#181;m e fase móvel constituída por mistura de tampão acetato 0,75 M, pH 5,O e acetonitrila (55:45, v/v). A detecção foi feita em &#955; = 282 nm. O diclofenaco e seu padrão interno foram eluidos respectivamente a 3,3 e 6,5 minutos em fluxo de 0,9 ml/min. Os limites de confiança do método foram: 10-10000 ng/ml. linearidade; 1 ng/ml, sensibilidade; 95 %, recuperação relativa e 3,5 e 5,7 %, precisão intra e interdias, respectivamente. Este micrométodo mostrou-se suficientemente sensível, preciso e exato para estudos de disposição cinética e bioequivalêneia de fomulações contendo diclofenaco. Capítulo 2 Estudou-se a biodisponibilidade do diclofenaco nos produtos Voltaren&#174; 50 (A), Voltaren Retard&#174; 100 (B) e Artren&#174; 100 (C) após administração de dose única peroral de um comprimido a oito voluntários de ambos os sexos, adultos e sadios. As formulações foram administradas seguindo protocolo de estudo estabelecido por sorteio. Os voluntários em jejum receberam os medicamentos em dose única pela manhã e as amostras de sangue foram colhidas 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após a administração. A concentração plasmática de diclofenaco foi determinada por técnica em cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) de fase reversa com detecção no ultravioleta em &#955; = 282 nm após extração com solvente orgânico em meio ácido. Com base nas curvas \"concentração plasmática (C) vs tempo\" e \"logC vs tempo\" foram detenninados os parâmetros da fase absortiva para os três produtos, em X-&#177; EPM: Cmax= 741 &#177; 137 ng/ml e tmax = 2,6 &#177; 0,4 h para o produto A, Cmax = 1399 &#177; 326 ng/ml e tmax = 2,4 &#177; 0,2 h para o produto B, Cmax = 192 &#177; 70 ng/ml e tmax = 2,3 &#177; 0,2 h para o produto C. Os valores de AUCT, calculados pelo método dos trapezóides e extrapolação a infinito, foram, em X- &#177; EPM: 1603 &#177; 253 ng.h/ml para o produto A, 3177 &#177; 606 ng.h/ml para o produto B, 2237 &#177; 529 ng.h/ml para o produto C. A extensão da biodisponibilidade (EBA) do diclofenaco nos produtos Voltaren&#174; 50 (A) e Artren&#174; 100 (C) foi calculada usando-se como referência o produto Voltaren Retard&#174; 100 (B). Foram obtidos os seguintes valores, em X- &#177; EPM (mediana): 138 &#177; 35 (123) % para o produto A, 102 &#177; 35 (68) % para o produto C. A partir dos resultados obtidos sugere-se que o produto B, citado como de liberação prolongada e usado como referência neste trabalho, apresentou características de rápida liberação, semelhantes às do produto A, sugerindo possível falha de impermeabilização no revestimento dos núcleos contendo diclofenaco de sódio durante o processamento industrial do lote do qual provieram os comprimidos aqui avaliados. Capítulo 3 O diclofenaco é um antiinflamatório não-esteroidal indicado para o tratamento de pacientes portadores de inflamações dolorosas de origem reumática ou não. É biotransformado por reações de oxidação seguidas de conjugação glicurônica. Uma pequena porcentagem do fármaco original sofre glicuronização direta. Vários métodos têm sido propostos para a determinação de diclofenaco e seus produtos de biotransformação em fluidos biológicos, incluindo cromatografia a gás com detecção por captura de elétrons e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção eletroquímica ou no ultravioleta. Entretanto, nenhum dos métodos utilizando CLAE mostrou-se suficientemente seletivo para o uso em estudos de disposição cinética. Descreve-se aqui um método sensível e específico para a determinação de diclofenaco e seus produtos de biotransformação hidroxilados em urina por CLAE com detecção no ultravioleta precedida de hidrólise enzimática nas amostras e extração com solvente orgânico em meio ácido. Adicionaram-se 500 &#181;l de urina a tubos contendo 10 mg de mistura de &#946;-glicuronidase e aril-sulfatase e 500 &#181;l de tampão acetato 0,75 M. A mistura foi incubada a 37°C por uma hora e, em seguida, transferiram-se 800 &#181;l do hidrolisado para tubos contendo 3,3 &#181; de padrão interno para diclofenaco (ácido 2-(p-ciclo-hexen-1\'-fenil)propiônico) e 1,0 &#181; de padrão interno para produtos de biotransformação (fenacetina). Procedeu-se à extração com 2 ml de mistura de diclorometano e álcool isopropílico (9:1, v/v) e agitação seguida por centrifugação a 3000 rpm durante 30 minutos. Desprezou-se a fase aquosa e filtrou-se a fase orgânica em sistema Millipore&#174; com membrana FHLP 01300 0,4 &#181;m. O extrato orgânico foi evaporado em corrente de nitrogênio a 37°C e o resíduo, dissolvido em volumes de 500-2000 &#181;l de fase móvel e injetado em CLAE. Usaram-se dois sistemas cromatográficos independentes e consecutivos para a separação do diclofenaco e seus metabólitos hidroxilados. Inicialmente utilizou-se coluna de fase reversa ODS-Shimadzu, 150 x 6,0 mm, 5 &#181;m e fase móvel constituída por tampão acetato 0,01 M, pH 5,0, metanol e acetonitrila (50:40:5) a um fluxo de 1,0 ml/min para eluição do padrão interno (fenacetina) a 10 minutos, 4\',5-di-hidroxidiclofenaco a 12 minutos, 3\'-hidroxidiclofenaco a 34 minutos, 4\'-hidroxidiclofenaco a 40 minutos e 5-hidroxidiclofenaco a 44 minutos. Em seguida utilizou-se a coluna Novapak&#174; C18, 150 x 3,9 mm, 4 &#181;m e fase móvel constituída por tampão acetato 0,75 M, pH 5,0 e acetonitrila (55:45, v/v) e um fluxo de 0,9 ml/min para eluição do diclofenaco a 3,3 minutos e padrão interno (ácido 2-(p-ciclo-hexen-l\'-il-fenil)propiônico, a 6,5 minutos. Os limites de confiança do método foram: 0,4-10,0 &#181;g/ml, linearidade; 0,1 &#181;/ml, sensibilidade, 75 %, recuperação relativa média da extração e precisão intra e interdias variando de 1,3 a 2,2 % e de 3,3 a 5,7 %, respectivamente. O método mostrou-se suficientemente sensível, preciso, exato e específico para o uso em estudos de excreção urinária de diclofenaco e seus produtos de biotransformação hidroxilados. Capítulo 4 Avaliou-se a existência ou não de interação farmacocinética entre a ranitidina e o diclofenaco em voluntários sadios após administração de dose peroral de Voltaren&#174; 50. Selecionaram-se 15 e avaliaram-se oito voluntários adultos, de ambos os sexos, sadios, em estudo constituído por duas fases. Dos oito voluntários, um foi excluído do estudo. Na Fase I o diclofenaco foi administrado isoladamente aos voluntários em jejum pela manhã. Na Fase II, os voluntários foram submetidos a um tratamento de sete dias com ranitidina, depois do qual receberam nova dose de diclofenaco. A administração de ranitidina continuou por mais três dias. Foram colhidas amostras de sangue e urina no intervalo de 0-72 horas após a administração de diclofenaco nas duas fases do estudo. Determinou-se a concentração plasmática e urinária de diclofenaco e a concentração urinária de seus produtos de biotransformação hidroxilados por técnica de cromatografia líquida de alta eficiência, em dois perfis independentes e consecutivos para diclofenaco e produtos de biotransformação, precedida por extração com solvente orgânico em meio ácido e, no caso das amostras de urina, precedida também por hidrólise enzimática. Os valores de \"clearance\" de formação (Clf) dos produtos de biotransformação hidroxilados foram, em X &#177; EPM (mediana): 15,9 &#177; 2,9 (15,2) ml/min para o 4\',5-hidroxidiclofenaco, 3,3 &#177; 0,9 (2,6) ml/min para o 3\'-hidroxidiclofenaco, 22,1 &#177; 5,9 (23,5) ml/min para o 4\'-hidroxidiclofenaco e 8,74 &#177; 1,43 (7,4) ml/min para o 5-hidroxidiclofenaco quando se administrou diclofenaco isoladamente. Não houve alteração significativa destes valores pela associação com a ranitidina. Da mesma forma, o \"clearance\" renal (Clr) do diclofenaco, de 7,1 &#177; 2,8 (5,1) ml/min após administração de diclofenaco isolado, não sofreu alteração significativa pela associação com a ranitidina. A associação com a ranitidina provocou um aumento significativo de cerca de 43 % na meia-vida de eliminação do diclofenaco em plasma, que passou de 1,01 &#177; 0,13 h (X &#177; EPM) na Fase I (fármaco isolado) para 1,44 &#177; 0,34 h na Fase II (fármaco associado), além de causar redução da excreção urinária do produto de biotransformação 4\'-hidroxidiclofenaco, que teve sua fração eliminada total (FelT) reduzida de 5,85 &#177; 1,12 (5,06) % (X &#177; EPM (med)) na Fase I para 4,39 &#177; 0,75 (3,73) % na Fase II. Com base nestes resultados sugere-se que a ranitidina reduza a biotransformação do diclofenaco pela diminuição da excreção renal de seu principal produto de biotransformação hidroxilado (4\'-hidroxidiclofenaco) com conseqüente aumento da meia-vida de eliminação plasmática do diclofenaco. Apesar da interação farmacocinética aqui registrada, a associação diclofenaco-ranitidina é vantajosa para pacientes com história de úlcera péptica, suscetíveis a ulceração recorrente. / Capítulo 1 Diclofenac sodium is a non-steroid anti-inflammatory agent which shows a high degree of anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity . It inhibits prostaglandin biosynthesis in vitro and in vivo, and this inhibitory effect at least partly explains the mechanism of action of the drug. Several methods have been described for the determination of diclofenac in human plasma or serum, including gas chromatography with electron-capture or flame ionization detection, gas-chromatography-mass spectrometry, and high-performance liquid chromatography with UV-detection. We describe a rapid, sensitive and specific procedure for the determination of diclofenac in plasma, using only 200 &#181;l of biological sample, involving single extraction and high-performance liquid chromatography (HPLC) with UV-detection. An extraction with dichlormethane was performed by adding 200 &#181;l of plasma to a test tube containing 500 ng internal standard (2-(p-ciclohexen-1\'-fenil)propionic acid) and 100 &#181;l 2,5 N phosphoric acid. HPLC grade dichlormethane (4 ml) was added and the mixture was agitated with a vortex mixer and eentrifuged at 3000 rpm for 20 minutes. The aqueous phase was discarded and the organic phase filtered through a 0,4 &#181;m FHLP 01300 Millipore&#174; filter and evaporated in a stream of nitrogen at 37°C. The residue was dissolved in 100-1000 &#181;l mobile phase and injected into the liquid chromatograph. Analytical separation was performed in an isocratic system on a reverse-phase column (Novapk&#174; C18, 150 x 3,9 mm, 4 &#181;m). The mobile phase was 0,75 M acetate buffer, pH 5,0 and acetonitrile (55:45, v/v). Peaks were monitored at 955; = 282 nm. Diclofenac and its internal standard were eluted at 3,3 and 6,5 minutes, respeCtively, at a flow rate of 0,9 ml/min. Confidence limits for diclofenac measurements in plasma were: 10-10000 ng/ml, linearity; 1 ng/ml, sensitivity; 95 %, relative recovery, and intra and interassay precision of 3,5 and 5,7%, respectively. This micromethod proved to be sufficiently sensible, precise and accurate for kinetic disposition or bioequivalence studies. Capítulo 2 Bioavailability of diclofenac in two test formulations was compared to a reference after single oral dose to healthy adult volunteers of both sex. Formulations were administered after a fasting night following a randomized study protocol. Blood samples were collected at 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 and 24 hours after dose administration. Diclofenac plasma levels were measured by HPLC technique using a reversed phase system after single extraction with organic solvent in acidic medium.. Peaks were monitored at UV-282 nm. Based on \"plasma concentration vs time\" curves, parameters were determined,expressed as X-&#177; SEM: Cmax = 741 &#177; 137 ng/ml and tmaxm = 2,6 &#177; 0,4 h, product A, Cmax = 1399 &#177; 326 ng/ml and tmax = 2,4 &#177; 0,2 h, product B and Cmax = 192 &#177; 70 ng/ml and tmax = 2,3 &#177; 0,2 h, product C AUCT values, determined by trapezoidal rule and integration to infinity, were, expressed as X- &#177; SEM: 1603 &#177; 253 ng.h/ml, product A, 3177 &#177; 606 ng.h/ml, product B and 2237 &#177; 529 ng.h/ml, product C. Bioavailability (EBA) of diclofenac in test products (A, B) was calculated against reference (B). EBA, expressed as X- &#177; SEM (median), were: 138 &#177;35(123) %, product A and 102 &#177;35 (68) %, product C. Based on this data formulation A and B are bioequivalents while C and B are not bioequivalents. There is a strong evidence that product B, slow-release formulations, as described by the manufacturer, presented fast-release properties. Capítulo 3 Diclofenac is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) advocated for use in painful and inflammatory rheumatic diseases and certain non-rheumatic conditions. Diclofenac is extensively metabolized mainly by oxidative pathways followed by glucuronide conjugation. A small percentage of the original drug is glucuronidated directly. Many methods have been described for the determination of diclofenac and its metabolites in biological fluids, including gas-chromatography with electron-capture detection and high-performance liquid chromatography (HPLC) with UV or electrochemical detection. However, none of the HPLC methods was sufficiently specific for use in kinetic disposition studies. We describe a sensitive and specific procedure for the determination of diclofenac and its hydroxy metabolites in urine, involving single extraction after enzymic hydrolysis of the glucuronic conjugates and HPLC with UV detection. The enzymic hydrolysis was performed by adding 500 &#181;l of urine to test tubes containing 10 mg of a mixture of &#946;-glucuronidase and aril-sulphatase and 500 &#181;l of acetate buffer 0,75 M, pH 5,0. This mixture was incubated at 37°C for one hour. Then, 800 &#181;l of the mixture were transferred to test tubes containing 3,3 &#181;g internal standard for diclofenac (2-(p-ciclohexen-l\'-il-phenyl)propionic acid) and 1 &#181;g internal standard for metabolites (phenacetine). Dichlormethane and isopropyl alcohol (9:1, v/v) (2 ml) was added and the mixture was agitated with a vortex mixer and centrifuged at 3000 rpm for 30 minutes. The aqueous phase was discarded and the organic phase filtered through a 0,4 &#181;m FHLP 01300 Millipore&#174; filter and evaporated in a stream of nitrogen at 37°C. The residue was dissolved in 500-2000 &#181;l mobile phase and injected in the liquid chromatograph. Analytical separation was performed in two independent consecutives isocratic systems on reverse-phase column. In the first HPLC profile an ODS-Shimadzu column, 150 x 6,0 mm, 5 &#181;m and a mobile phase constituted of acetate buffer 0,01 M, pH 5,0, methanol and acetonitrile (50:40:5, v/v) at a flow rate of 1,0 <l/min were used for the elution of internal standard (phenacetine) at 10 minutes, 4\',5-dihydroxydiclofenac at 12 minutes, 3\'-hydroxydiclofenac at 34 minutes, 4\'-hydroxydiclofenac at 40 minutes and 5-hydroxydiclofenac at 44 minutes. In the secondonea Novapak&#174; C18 column, 150x 3,9 mm, 4 &#181;m and a mobile phase constituted of acetate buffer 0,75 M, pH 5,0 and acetonitrile (55:45, v/v) at a flow rate of 0,9 ml/min were used for the elution of diclofenac at 3,3 minutes and internal standard (2-(p-cyclohexen-1\'-phenyl)propionic acid) at 6,5 minutes. Confidence limits for diclofenac an its hydroxy metabolites were: 0,4-10,0 &#181;g/ml, linearity; 0.1 &#181;g/ml, sensitivity, 75 %, mean extraction recovery, and intra and interassay precision ranging from 1,3 to 2,2 % and 3,3 to 5,7 %, respectively. This method proved to be sufficiently sensitive, precise, accurate and specific for urinary excretin studies involving diclofenac and its hydroxy metabolites. Capítulo 4 The pharmacokinetic interaction between diclofenac and ranitidine was evaluated in 8 healthy volunteers after peroral single administration of Voltaren&#174; 50 in a two-phase study protocol. On phase I, diclofenac was administered alone, while on Phase II the volunteers were submitted to a chronic treatment with ranitidine for seven days; then a dose of diclofenac was administered and ranitidine continued for three days afterwards. Blood and urine samples were collected at time intervals 0-72 hours after diclofenac administration. Diclofenac and its hydroxylated metabolites in biological fluids were determined by two independent profiles using HPLC technique after a single extraction with organic solvent in acidic medium. Enzymic hydrolysis was necessary for the cleavage of conjugates in urine. Diclofenac elimination half-life was increased by 43 % ranging from 1,01&#177; 0,13 h to 1,44 &#177; 0,34 h (X &#177; SEM) when ranitidine was coadministered. Significant decrease on FelT of 4\'-OH-D ranging from 5,85 &#177; 1,12 (5,06) % to 4,89 &#177; 0,75 (3,73) % (X &#177; SEM (med)) was obtained by ranitidine association. Clf of metabolites expressed as X &#177; SEM (med) were, in ml/min: 15,9 &#177; 2,9 (15,2) for 4\',5-0H-D, 3,3 &#177; 0,9 (2,6) for 3\'-OH-D, 22,1 &#177; 5,9 (23,5) for 4\'-OH-D and 8,7&#177; 1,4 (7,4) for 5-0H-D after peroral single dose of diclofenac alone. These data showed no significant difference when ranitidine was administered. Diclofenac renal clearance (Clr), expressed as X &#177; SEM (med), was 7,1 &#177; 2,8 (5,1) ml/min after diclofenac and 5,4 &#177; 1,9 (3,5) ml/min, ranitidine. Based on these data, ranitidine decreases the biotransformation of diclofenac by inhibition of hydroxylation affecting urinary excretion of its main hydroxy metabolite, 4\'-hydroxydiclofenac. In spite of this pharmacokinetic interaction, without clinical relevance, patients with a history of peptic ulcer and more susceptible to recurrent ulceration, could benefit from the association diclofenac-ranitidine.

The aim of this study was to assess the dissociation between the presence of cardiovascular risk factors, and the lack of premature atherosclerosis and left venticular hipertrophy (LVH) in isolated GH deficiency (IGHD) due to a mutation in the GH releasing hormone receptor gene. A two step protocol was performed. In the first experiment, serum adiponectin and leptin, and urinary albumin excretion (UAE) were studied in 20 IGHD individuals (7 M/ 13 F; 50,8 ± 14,6 years) and 22 control subjects (C) (8 M/ 14 F; 49,9 ± 11.5 years). IGHD subjects in comparison to C presents high adiponectin levels (p= 0,041) whereas leptin and UAE were similar. In the second experiment, oral glucose tolerance test (1,75 g/Kg in IGHD and 75 g in C) with glucose and insulin mesuarements at 0, 30, 60, 90, 120 e 180 minutes was performed in 24 IGHD subjects (12 M/ 12 F; 39,25 ± 11,73 years) and 25 C subjects (14 M/ 11 F; 39,96 ± 12,49 years). Insulin sensitivity (IS) was assessed by HOMAir, lower values, higher IS; QUICKI, OGIS 2 and OGIS, higher values, higher IS (for the three parameters). Beta cell function was assayed by HOMA-beta, insulinogenic index and area under the curve of the relation between insulin and glucose (AUC I/G). ANOVA indicated glucose response was higher (p<0,0001) and insulin response presented a trend of reduction (p=0,08) in the IGHD gruop. The number of pacients with glucose intolerance was higher (p= 0,001) in the IGHD group. HOMAir was lower (p= 0,041), QUICKI and OGIS 2 showed a trend of elevation (p= 0,066 and p= 0,09, respectively) in the IGHD subjects, whereas OGIS 3 showed no difference between both groups. IGDH presented reduction in HOMA-beta (p= 0,015), insulinogenic index (p<0,0001) and AUC I/G (p=0,02). These different adipokine profile with high adiponectin and normal leptin levels, linked to normal insulin sentitivity may delay vascular damage, LVH and lesions of the renal endothelium (normal UAE). Normal IS and reduced beta cell function featured this IGDH model. / O objetivo deste trabalho foi aprofundar a avaliação da dissociação entre a presença de marcadores de risco cardiovascular (CV) e a ausência de doença CV (DCV) na deficiência isolada do GH (DIGH) por mutação no gene do receptor do hormônio liberador do GH. Foi realizado um protocolo com duas etapas. No primeiro experimento, foram avaliados os níveis séricos de adiponectina e leptina e a excreção urinária de albumina (EUA) em 20 indivíduos com DIGH (7 M/ 13 F; 50,8 ± 14,6 anos) e 22 controles (C) (8 M/ 14 F; 49,9 ± 11.5 anos). Os indivíduos com DIGH em comparação a C apresentaram adiponectina mais elevada (p= 0,041) sem alteração nos níveis de leptina e EUA. No segundo experimento, foi realizado teste de tolerância à glicose oral de glicose (1,75 g/kg no DIGH e 75 g no C) com dosagens de glicose e insulina nos tempos 0, 30, 60, 90, 120 e 180 minutos em 24 indivíduos DIGH (12 M/ 12 F; 39,25 ± 11,73 anos) e 25 C (14 M/ 11 F; 39,96 ± 12,49 anos). A sensibilidade à insulina (SI) foi avaliada pelo HOMAir, onde menores valores, indicam maior SI; e pelos QUICKI, OGIS 2 e OGIS 3, onde maiores valores, indicam maior SI. A função da célula beta foi avaliada pelo HOMA-beta, índice insulinogênico e área sobre a curva da razão insulina/ glicose (ASC I/G). ANOVA indicou que a resposta glicêmica (p< 0,0001) foi maior e a insulinêmica apresentou uma tendência de redução (p= 0,08) no grupo DIGH. O número de pacientes com intolerância à glicose foi maior (p= 0,001) no grupo DIGH. HOMAir foi mais baixo (p= 0,031), e QUICK e OGIS 2 apresentaram uma tendência de elevação (p= 0,066 e p= 0,09, respectivamente) no grupo DIGH, enquanto o OGIS 3 foi semelhante nos dois grupos. DIGH apresentou HOMA-beta (p= 0,015), índice insulinogênico (p< 0,0001) e ASC I/G (p= 0,02) menores. O perfil de adipocinas caracterizado por adiponectina elevada e leptina normal, associado à SI normal pode retardar DCV e disfunção endotelial (EUA normal). SI normal e menor função da célula beta caracterizam este modelo de DIGH.

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:48:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 5131.pdf: 1941124 bytes, checksum: b21a5de7f75815e9bb10beaa6887ff26 (MD5) Previous issue date: 2013-02-15 / Financiadora de Estudos e Projetos / It is known that the observation of the urinary elimination of child in routine pediatric clinic helps identify human responses and thereby prevent complications present and future. It can be inferred that the analysis of the nurse on the urinary elimination of child and accuracy in the preparation of nursing diagnoses (ND) is of fundamental importance. With respect to Impaired Urinary Elimination (IUE) NANDA- I, Inc, it may be identified the possibility of gaps, especially for infants with disorders urinary elimination, insofar as this population has particulars on how exhibit this problem. Thus, this study was aimed at making the concept analysis, validation by experts and observation of the proposed Impaired Urinary Elimination DE by NANDA- I, Inc. This is a descriptive study of validation of nursing diagnoses, based on the model proposed by Hoskins, but with adaptations. For the development of the concept analysis was performed a literature review in the databases LILACS, PubMed, CINAHL, and Cochrane Library, trying to select studies that founding the concept analysis based on the model of Walker and Avant, which proposes an investigation of the basic elements of an concept developed in eight steps. It were eligible 25 studies to conduct the concept analysis . To perform the analysis of all elements of diagnosis, it were also consulted 2 books of Pediatric Urology, 2 books on human physiology and 2 dictionaries of medical terms. The validation was performed by experts based on validation by consensus, which is a process whereby it is obtained the opinion or agreement between the author and a group of at least three experts. Interview was also conducted with 10 accounted for infants with urinary changes regarding the presence of the defining characteristics identified in concept analysis. As a result of CA it was identified that the concept was used IUE more frequently by medicine and its specialties and in a quantity less expressive by nursing. The defining attributes identified were: fever, urinary retention, weak urinary stream, inconsolable crying, crying during urination, irritability, hematuria, fetid urine, dysuria perception by parents and urination drip, among others. Among the antecedents identified are: urinary tract dilatation, hydronephrosis, genitourinary malformations, pyelonephritis, obstructive uropathy, urinary tract infection, vesicoureteral reflux, among others. The main effects were: weight loss, renal failure, acute renal parenchyma, growth deficiency and decreased renal function. From the data of CA it were suggested changes in wording of dysuria and DC including new DC. The proposed amendments after AC were analyzed by 10 experts. For selection and scoring of the experts it was used the scale proposed by Fehring in which the experts must reach at least 5 points. Of the 10 selected expert, 60% achieved a score of 5 to 7 points and 40% reached a score of 10 to 14 points. As a result of this step, among the DC proposed by NANDA I, Inc, it were validated urinary retention and dysuria . It was proposed a new wording for dysuria defining characteristic, namely, dysuria (in infants, crying when urinating or reporting parental perception of dysuria in infants). From the new proposed DC it were validated hematuria, fetid urine, anuria, oliguria, irritability and fever. It have also been suggested new DC by the experts. Regarding Factors Related (FR), from those proposed by NANDA-I, Inc just FR multiple causes has not been validated. The clinical stage was composed of a sample of 10 infants, 5 boys and 5 girls, 40% aged 1-3 months, 20% at age 5-7 months and 40% at age 8 to 12 months. The most part of medical diagnoses found was that of Urinary Tract Infection (UTI). The DC found most frequently were: fever (80%), crying during urination (60%), strain during urination (60%) and oliguria (50%). The results can contribute to improving the care of infants presenting dysfunction in the elimination of urine, leading to appropriate interventions in this population and promoting a safe care by seeking satisfactory results. / Sabe-se que a observação da eliminação urinária da criança na rotina da clínica pediátrica possibilita identificar respostas humanas e com isso prevenir complicações atuais e futuras. Pode-se inferir que a análise do enfermeiro acerca da eliminação urinária da criança e a acurácia na elaboração de diagnósticos de enfermagem (DE) é de fundamental importância. No que diz respeito ao DE Eliminação Urinária Prejudicada (EUP) da NANDA - I Inc, identifica-se a possibilidade de existência de lacunas, especialmente em relação a lactentes com distúrbios na eliminação urinária, uma vez que essa população possui particularidades na forma como manifestam esse problema. Diante disso, este estudo teve como objetivo realizar a análise de conceito, validação por peritos e observação das do DE Eliminação Urinária Prejudicada proposto pela NANDA - I Inc. Trata-se de um estudo descritivo de validação de diagnóstico de enfermagem, com base no modelo proposto por Hoskins, porém com adaptações necessárias. Para o desenvolvimento da análise de conceito foi realizada uma revisão bibliográfica nas bases de dados LILACS, PubMed, CINAHL e Biblioteca Cochrane, buscando selecionar estudos que fundamentassem a análise de conceito baseada no modelo de Walker e Avant, que propõe um processo de investigação de elementos básicos de um conceito desenvolvido em oito passos. Foram elegíveis para a condução da análise de conceito 25 estudos. Para realizar a análise de todos os elementos do diagnóstico, também foram consultados 2 livros de Urologia Pediátrica, 2 livros de fisiologia humana e 2 Dicionários de termos médicos. A validação por peritos foi realizada com base na validação por consenso, que consiste em um processo onde se obtém a opinião ou concordância entre o autor e um grupo composto por no mínimo 3 especialistas. Foi ainda realizada entrevista com 10 responsáveis por lactentes com alterações urinárias em relação à presença das características definidoras identificadas na análise de conceito. Como resultado da AC identificou-se que o conceito EUP foi utilizado foi com maior frequência pela medicina e suas especialidades e em uma quantidade menos expressiva pela enfermagem. Os atributos definidores identificados foram: febre, retenção urinária, jato urinário fraco, choro inconsolável, choro ao urinar, irritabilidade, hematúria, urina fétida, percepção de disúria pelos pais e micção por gotejamento, entre outros. Entre os antecedentes identificados encontram-se: dilatação de vias urinárias; hidronefrose, má formação geniturinária, pielonefrite, uropatia obstrutiva, infecção do trato urinário, refluxo vesicoureteral, entre outros. As principais consequências foram: perda de peso, falência renal, lesão aguda do parênquima renal, déficit de crescimento e diminuição da função renal. Diante dos dados da AC foram sugeridas alterações na redação da CD disúria e inclusão de novas CD. As alterações propostas após a AC foram submetidas à análise de 10 peritos. Para seleção e pontuação dos peritos foi utilizada a escala proposta por Fehring na qual os peritos devem atingir no mínimo 5 pontos. Dos 10 peritos selecionados, 60% atingiram uma pontuação de 5 a 7 pontos e 40% atingiram uma pontuação de 10 a 14 pontos. Como resultado desta etapa, das CD propostas pela NANDA- I, Inc foram validadas retenção urinária e disúria. Foi proposta nova redação para a característica definidora disúria, qual seja, disúria (em lactentes, choro ao urinar ou relato dos pais de percepção de disúria no lactente). Das novas CD propostas foram validadas hematúria, urina fétida, anúria, oligúria, irritabilidade e febre. Também foram sugeridas novas CD pelos peritos. Quanto aos Fatores Relacionados (FR), dos propostos pela NANDA- I, Inc apenas o FR múltiplas causas não foi validado. A etapa clínica foi composta por uma amostra de 10 lactentes, 5 meninos e 5 meninas, 40% com idade de 1 a 3 meses; 20% com idade de 5 a 7 meses e 40% com idade de 8 a 12 meses. A maioria dos diagnósticos médicos encontrados foi o de Infecção do Trato Urinário (ITU). As CD encontradas com maior frequência foram: Febre (80%), choro ao urinar (60%), esforço ao urinar (60%) e oligúria (50%). Os resultados podem contribuir para a melhoria do cuidado dos lactentes que apresentam disfunção na eliminação de urina, levando a intervenções adequadas a esta população e promovendo um cuidado seguro em busca de resultados satisfatórios.