Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Context: The GH/IGF-I axis has important interactions with the alimentary system and the balance between estimated energy intake (EEI) and estimated energy requirement (EER). Reduced EEI has been described in adult onset acquired GH deficiency, associated to other pituitary deficits. Individuals with isolated growth hormone deficiency (IGHD) due to a homozygous mutation (c.57+1G→A) in the GHRH receptor gene, living in Itabaianinha County in Brazil Northeastern, have abdominal obesity, without insulin resistance. EEI and EER are unknown in this unique cohort. Objectives: To evaluate EEI and EER in this IGHD cohort. Methods: Cross-sectional study of 24 IGHD individuals and 23 adult controls from the same region, matched for age and gender. IEE was evaluated by three food 24-hour recalls and EER by the equation of the Dietary Reference Intakes. Fat mass was assessed by DXA. Results: Both EEI and EER in absolute values were lower in IGHD. However, when corrected by body weight, EEI was higher in IGHD (p=0.005). IGHD individuals consume in percentage more proteins (p<0.0001), less carbohydrates (p=0.013) and equal lipids in comparison to controls. Conclusions: The higher estimated energy intake per body weight indicates a possible increase of orexigenic mechanisms in IGHD individuals, ensuring greater caloric intake, which would have adaptive advantages for small sized individuals, in environment with limited access to food. IGHD individuals seem have a healthier dietary pattern than CO. / Introdução: O eixo do hormônio de crecimento (GH) / fator de crescimento semelhante a isulina tipo I (IGF-I) tem interações importantes no consumo alimentar e no equilíbrio entre a ingestão energértica estimada (IEE) e a necessidade energética estimada (NEE). A baixa IEE é comum na deficiência de GH de início na idade adulta, associada a outras deficiências adquiridas da pituitária. Indivíduos com deficiência isolada de GH (DIGH), devido à mutação homozigótica c.57 + 1G → A no gene do receptor do GHRH, residentes em Itabaianinha no Nordeste do Brasil, apresentam obesidade abdominal, sem resistência à insulina. Nesta coorte a IEE e NEE são desconhecidos. Objetivos: Avaliar IEE e NEE neste modelo de DIGH. Casuística e Métodos: Estudo transversal em 24 indivíduos com DIGH e 23 controles adultos normais da mesma região, pareados por idade, gênero e percentual de massa gorda. Foi avaliada IEE por três recordatórios alimentares de 24 horas e NEE pela equação das Dietary Reference Intakes. A massa gorda foi avaliada por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA). Resultados: Em valores absolutos a IEE e NEE foram menores nos indivíduos com DIGH. No entanto, quando corrigido pelo peso corporal, IEE foi maior no grupo com DIGH (p = 0,005). Os Indívuos com DIGH consomem em valores percentuais mais proteínas (p<0,0001), menos carboidratos (p = 0,013) e mesma quantidade de lípideos em comparação aos controles. Conclusões: A maior ingestão calórica por peso corporal indica um possível aumento dos mecanismos orexígenos nos indivíduos com DIGH, garantindo uma maior ingestão calórica, o que propiciaria vantagem adaptativa para pessoas de tamanho reduzido em um ambiente com acesso limitado a alimentos. Indivíduos com DIGH parecem ter um hábito alimentar mais saudável que os controles.

Context and objective: Experimental models demonstrate an important role of growth hormone (GH) in retinal development. However, the interactions between GH/IGF-I axis and the neuro-vascularization of the human retina are still not clear. A model of untreated congenital isolated GH deficiency (IGHD) may clarify the action of GH on the retina. The purpose of this work was to assess the retinal neuro-vascularization in adults with congenital IGHD. Methods: In a cross sectional study, we performed fundus photographs (to assess the number of retinal vascular branching points and the optic disc and cup size), and optical coherence tomography (to assess the thickness of macula) in 25 adults IGHD subjects (13 males, 50,9 yr. [12,0]) homozygous for a null mutation (c.57+1 G>A) in the GH releasing hormone receptor gene and 28 controls (14 males, 46,4 yr. [14,7]). Results: Fisher's exact test revealed that IGHD subjects presented more reduction of vascular branching points in comparison to controls (91% vs. 53% [p=0.049]). Conversely, the percentage of moderate reduction in IGHD was higher than in control (p=0,01). The rates of individuals with increased optic disc and cup size were increased in IGHD in comparison to controls (92,9% vs. 57,1 for optic disc and 92,9% vs. 66,7% for cup [p<0.0001 in both cases]). The percentage of increased optic disc and cup in IGHD was higher than in control (p=0,005 for optic disc and p=0,028 for cup). There was no difference in fovea thickness or in any of the macula areas. Conclusions: Most IGHD individuals present moderate reduction of vascular branching points, increase of optic disc and cup size, but equal thickness of the macula. / Contexto e Objetivo: O hormônio do crescimento (GH) tem importante papel no desenvolvimento da retina, como demonstram diversos modelos experimentais. Contudo, a relação entre o eixo GH/IGF-I e a neuro-vascularização da retina humana ainda não é completamente conhecida. O modelo da deficiência isolada, congênita e vitalícia do GH (DIGH) não tratada é ideal para estudar a ação do GH nos tecidos oculares. O objetivo deste trabalho é avaliar a neuro-vascularização retiniana em indivíduos adultos com DIGH. Casuística e Métodos: Neste estudo transversal, examinamos 25 indivíduos (13 homens, idade 50,9 anos [12,0]) com DIGH devido a mutação c.57+1G>A no gene do receptor do hormônio liberador do GH e 28 controles (14 homens, idade 46,4 anos [14,7]), pareados por idade e sexo. Ambos os grupos foram submetidos a retinografia (para avaliar o número de ramificações nos vasos retinianos, o tamanho do disco óptico e da escavação) e tomografia de coerência óptica (OCT) (para avaliar a espessura da mácula). Resultados: Os indivíduos com DIGH apresentaram maior redução no número de ramificações vasculares em relação aos controles (91% vs. 53% [p=0,049]), segundo teste exato de Fisher. A porcentagem de redução moderada foi maior na DIGH que nos controles (p=0,01). A taxa de indivíduos com aumento do disco óptico e da escavação foi maior na DIGH em relação aos controles (92,9% vs. 57,1% para o disco e 92,9% vs. 66,7% para a escavação [p<0,0001 em ambos os casos]). A porcentagem de aumento do disco óptico e da escavação foi maior na DIGH (p=0,005 e p=0,028, respectivamente). Não houve diferença na espessura da mácula. Conclusões: A DIGH congênita e vitalícia não tratada provoca diminuição no número de ramificações dos vasos da retina, aumento do disco óptico e da escavação, mas não altera a espessura da mácula.

GH and the insulin like growth factor type I (IGF-I) have synergistic functions on protein synthesis and muscle mass. In adipose tissue, GH stimulates lipolysis and lipid oxidation, while IGF-I stimulates the differentiation of pre adipocytes to adipocytes. In glucose metabolism , GH and IGF-I have antagonist opposite actions, been GH antagonist and IGF-I synergetic to insulin sensitivity (IS). Heterozygous adults individuals for the mutation c.104 = 1G> A in the GH releasing hormone receptor gene (MUT/N), present a mild reduction of GH and normal IGF-I levels accompanied by a significant reduction in lean body mass (Kg), with a tendancy of reduction in fat mass (kg), compared to homozygous normal adults individuals (N/N). IS and the beta cell function are unknown in individuals MUT/ N. To evaluate them, it was performed the oral glucose tolerance test with administration of 75g of glucose and serum glucose and insulin were measured at 0, 30, 60, 90, 120 and 180 minutes in 25 individual MUT/ N (12 M / 13 F, 40.08 ± 10.87 years) and 25 N/N (14 M / F 11; 39.96 ± 12.49 years). There was no difference in height, nevertheless weight, BMI, waist and hip circunferences were lower in individuals MUT/N. IS was assessed by HOMAir, where lower values indicate a greater IS and the QUICKI, OGIS 2 and OGIS 3, where higher values indicate higher SI. The beta cell function was assessed by HOMA-beta, insulinogenic index and area under the curve of insulin / glucose ratio (ASC I/G). ANOVA showed no difference between glucose and insulin responses between the groups. The areas under the curve of glucose and insulin were also similar between the number of patients with pre diabetes and diabetes. No changes were observed in the HOMAir, QUICKI, OGIS 2 and OGIS 3, HOMA beta, insulinogenic index and ASC I/G between the two groups. In conclusion, insulin sensitivity and beta cell function in MUT/N individuals are similar to MUT/N individuals. / GH e o fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (IGF-I) apresentam funções sinérgicas sobre a síntese protéica e massa muscular. No tecido adiposo, o GH estimula a lipólise e oxidação lípidica, enquanto o IGF-I estimula a diferenciação dos pré adipócitos em adipócitos. No metabolismo glicídico, GH e IGF-I têm ações opostas, sendo o GH antagônico e o IGF-I sinérgico à sensibilidade insulínica (SI). Indivíduos heterozigóticos adultos para a mutação c.104=1G>A gene do receptor do hormônio liberador do GH (MUT/N) no, apresentam discreta redução do GH e níveis normais de IGF-I acompanhada de redução significativa da massa magra (Kg), com tendência à redução da massa gorda (Kg), em relação aos indivíduos homozigóticos normais (N/N). A SI e a função das células beta são desconhecidas nos indivíduos MUT/N. Para avaliá-las, foi realizado o teste de tolerância oral à glicose com administração de 75g de glicose e dosagens de glicose e insulina nos tempos 0, 30, 60, 90, 120 e 180 minutos em 25 indivíduos MUT/N (12 M/ 13 F; 40,08 ± 10,87 anos) e 25 N/N (14 M/ 11 F; 39,96 ± 12,49 anos). Não houve diferença na altura, contudo o peso, o IMC, a cintura e o quadril foram menores nos indivíduos MUT/N. A sensibilidade à insulina (SI) foi avaliada pelo HOMAir, onde menores valores, indicam maior SI e pelos QUICKI, OGIS 2 e OGIS 3, onde maiores valores, indicam maior SI. A função da célula beta foi avaliada pelo HOMA-beta, índice insulinogênico e área sob a curva da razão insulina/ glicose (ASC I/G). ANOVA indicou que não houve diferença entre as respostas glicêmica e insulinêmica entre os grupos. As áreas sob a curva de glicose e insulina foram semelhantes como também entre o número de pacientes com pré diabetes e diabetes. Não foram verificadas variações no HOMAir, QUICK, OGIS 2 e OGIS 3, HOMA beta, índice insulinogênico e ASC I/G entre os dois grupos. Em conclusão, a sensibilidade insulínica e a função de célula beta nos indivíduos MUT/N são semelhantes a dos indivíduos N/N.

The aim of this study was to assess the dissociation between the presence of cardiovascular risk factors, and the lack of premature atherosclerosis and left venticular hipertrophy (LVH) in isolated GH deficiency (IGHD) due to a mutation in the GH releasing hormone receptor gene. A two step protocol was performed. In the first experiment, serum adiponectin and leptin, and urinary albumin excretion (UAE) were studied in 20 IGHD individuals (7 M/ 13 F; 50,8 ± 14,6 years) and 22 control subjects (C) (8 M/ 14 F; 49,9 ± 11.5 years). IGHD subjects in comparison to C presents high adiponectin levels (p= 0,041) whereas leptin and UAE were similar. In the second experiment, oral glucose tolerance test (1,75 g/Kg in IGHD and 75 g in C) with glucose and insulin mesuarements at 0, 30, 60, 90, 120 e 180 minutes was performed in 24 IGHD subjects (12 M/ 12 F; 39,25 ± 11,73 years) and 25 C subjects (14 M/ 11 F; 39,96 ± 12,49 years). Insulin sensitivity (IS) was assessed by HOMAir, lower values, higher IS; QUICKI, OGIS 2 and OGIS, higher values, higher IS (for the three parameters). Beta cell function was assayed by HOMA-beta, insulinogenic index and area under the curve of the relation between insulin and glucose (AUC I/G). ANOVA indicated glucose response was higher (p<0,0001) and insulin response presented a trend of reduction (p=0,08) in the IGHD gruop. The number of pacients with glucose intolerance was higher (p= 0,001) in the IGHD group. HOMAir was lower (p= 0,041), QUICKI and OGIS 2 showed a trend of elevation (p= 0,066 and p= 0,09, respectively) in the IGHD subjects, whereas OGIS 3 showed no difference between both groups. IGDH presented reduction in HOMA-beta (p= 0,015), insulinogenic index (p<0,0001) and AUC I/G (p=0,02). These different adipokine profile with high adiponectin and normal leptin levels, linked to normal insulin sentitivity may delay vascular damage, LVH and lesions of the renal endothelium (normal UAE). Normal IS and reduced beta cell function featured this IGDH model. / O objetivo deste trabalho foi aprofundar a avaliação da dissociação entre a presença de marcadores de risco cardiovascular (CV) e a ausência de doença CV (DCV) na deficiência isolada do GH (DIGH) por mutação no gene do receptor do hormônio liberador do GH. Foi realizado um protocolo com duas etapas. No primeiro experimento, foram avaliados os níveis séricos de adiponectina e leptina e a excreção urinária de albumina (EUA) em 20 indivíduos com DIGH (7 M/ 13 F; 50,8 ± 14,6 anos) e 22 controles (C) (8 M/ 14 F; 49,9 ± 11.5 anos). Os indivíduos com DIGH em comparação a C apresentaram adiponectina mais elevada (p= 0,041) sem alteração nos níveis de leptina e EUA. No segundo experimento, foi realizado teste de tolerância à glicose oral de glicose (1,75 g/kg no DIGH e 75 g no C) com dosagens de glicose e insulina nos tempos 0, 30, 60, 90, 120 e 180 minutos em 24 indivíduos DIGH (12 M/ 12 F; 39,25 ± 11,73 anos) e 25 C (14 M/ 11 F; 39,96 ± 12,49 anos). A sensibilidade à insulina (SI) foi avaliada pelo HOMAir, onde menores valores, indicam maior SI; e pelos QUICKI, OGIS 2 e OGIS 3, onde maiores valores, indicam maior SI. A função da célula beta foi avaliada pelo HOMA-beta, índice insulinogênico e área sobre a curva da razão insulina/ glicose (ASC I/G). ANOVA indicou que a resposta glicêmica (p< 0,0001) foi maior e a insulinêmica apresentou uma tendência de redução (p= 0,08) no grupo DIGH. O número de pacientes com intolerância à glicose foi maior (p= 0,001) no grupo DIGH. HOMAir foi mais baixo (p= 0,031), e QUICK e OGIS 2 apresentaram uma tendência de elevação (p= 0,066 e p= 0,09, respectivamente) no grupo DIGH, enquanto o OGIS 3 foi semelhante nos dois grupos. DIGH apresentou HOMA-beta (p= 0,015), índice insulinogênico (p< 0,0001) e ASC I/G (p= 0,02) menores. O perfil de adipocinas caracterizado por adiponectina elevada e leptina normal, associado à SI normal pode retardar DCV e disfunção endotelial (EUA normal). SI normal e menor função da célula beta caracterizam este modelo de DIGH.

Η αυξητική ορμόνη (GH), πολυλειτουργική ορμόνη που παράγεται από τα σωματοτρόπα κύτταρα του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης, προάγει την μεταγεννητική ανάπτυξη σκελετικών και μαλακών ιστών. Επίσης, ασκεί ποικίλες άλλες βιολογικές δράσεις, όπως ρύθμιση του μεταβολισμού των υδατανθράκων, των πρωτεϊνών και του λίπους. Κατά συνέπεια, η ανεπάρκεια της εκτός από αναπτυξιακά μπορεί να προκαλέσει και σοβαρά μεταβολικά προβλήματα. Η GH δρα στους περιφερικούς ιστούς άμεσα αλλά και έμμεσα μέσω του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα IGF-I. Μετά από πρόσδεση της GH στον υποδοχέα της (GHR), ο IGF-I παράγεται στο ήπαρ, όπου απελευθερώνεται στην γενική κυκλοφορία, αλλά παράγεται και τοπικά στους περιφερικούς ιστούς, όπου δρα με αυτοκρινή ή παρακρινή τρόπο. Η έκκριση της GH από την υπόφυση έχει παλμική μορφή και ρυθμίζεται κυρίως μέσω τριών υποφυσιοτρόπων παραγόντων: εκλυτική ορμόνη της GH (GHRH), σωματοστατίνη (SRIF) και γκρελίνη. Η απελευθέρωση της GHRH και της SRIH από τον υποθάλαμο επηρεάζεται και από μια ποικιλία άλλων νευροδιαβιβαστών, νευροορμονών και νευροπεπτιδίων. Έχει υπολογιστεί σε διάφορες μελέτες ότι κοντό ανάστημα συσχετιζόμενο με ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης (GHD) παρατηρείται με συχνότητα 1 στις 4000 έως 1 στις 10000 γεννήσεις. Παρόλο που οι περισσότερες περιπτώσεις είναι σποραδικές και θεωρούνται αποτέλεσμα περιβαλλοντικών εγκεφαλικών προσβολών ή αναπτυξιακών ανωμαλιών, γενετική αιτιολογία προτείνεται περίπου στο 10% των GHD περιπτώσεων, λόγω του ότι έχει προσβληθεί ένας τουλάχιστον πρώτου βαθμού συγγενής. Η διάγνωση της GHD είναι μια πολύπλευρη διαδικασία που απαιτεί εκτενή κλινική εκτίμηση, αξιολόγηση σωματομετρικών παραμέτρων, βιοχημικές δοκιμασίες του GH-IGF άξονα, και ακτινολογική εκτίμηση. Η GHD μπορεί να παρουσιάζεται είτε ως μεμονωμένο πρόβλημα (IGHD) είτε σε συνδυασμό με πολλαπλές ορμονικές ανεπάρκειες (CPHD). Μοντέλα ζώων έχουν χρησιμοποιηθεί για μελέτη της φυσιολογικής λειτουργίας του υποθαλαμικού-GH άξονα και των πιθανών διαταραχών που οδηγούν σε IGHD/CPHD στους ανθρώπους. Σύμφωνα με τα κλινικά χαρακτηριστικά, τον τρόπο κληρονομικότητας και την ανταπόκριση στην εξωγενή θεραπεία, τέσσερις τύποι οικογενούς IGHD έχουν περιγραφεί στον άνθρωπο. Μεταλλαγές έχουν βρεθεί να συμβαίνουν στο GH γονίδιο (GH1) και στο γονίδιο του υποδοχέα της GHRH (GHRH-R). Πολυμορφισμοί στον υποκινητή του GH1 γονιδίου μειώνουν επίσης την έκφραση του. Πρόσφατα, μεταλλαγές στο γονίδιο του υποδοχέα της γκρελίνης (GHS-R) συσχετίστηκαν με IGHD. Μεταλλαγές σε διακριτά γονίδια μεταγραφικών παραγόντων, που είναι βασικά για την ανάπτυξη και διαφοροποίηση των κυττάρων του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης, όπως Pit1/POU1F1, PROP1, HESX1, LHX3, LHX4, έχουν αναγνωρισθεί μέχρι σήμερα σε ανθρώπους με CPHD. Καθώς μεγάλο ποσοστό οικογενών περιπτώσεων IGHD/CPHD δεν οφείλεται σε μεταλλαγές σε κάποιο από τα ήδη γνωστά γονίδια, φαίνεται να εμπλέκονται μεταλλαγές σε επιπρόσθετα υποψήφια γονίδια. Περαιτέρω γενετικές μελέτες μπορούν να συμβάλλουν σε καλύτερη κατανόηση της GHD, σε πρώιμη διάγνωση και βελτίωση της θεραπευτικής αγωγής στα άτομα με GHD. / Growth hormone (GH), a multifunctional hormone which is synthesized in the somatotrope cells of the anterior pituitary gland, promotes postnatal development of skeletal and soft tissues. In addition, GH exerts multiple biological actions, such as regulating the metabolism of carbohydrates, proteins and fat. Consequently, GH deficiency (GHD) apart from causing developmental disorders can also have a deleterious effect on the body’s metabolism. GH acts on peripheral tissues both directly and indirectly, through the mediation of insulin-like growth factor-1 (IGF-1). Upon binding of GH to its receptor (GHR), IGF-1 is produced both in the liver, from where it is released into the general circulation, and locally in the peripheral tissues, such as bone, cartilage, and muscle, where it acts in an autocrine or paracrine fashion. GH is secreted from the pituitary gland in a pulsatile fashion. Major regulatory factors include three hypophysiotropic factors: GH releasing hormone (GHRH), somatostatin (SRIF), and ghrelin. Moreover, GH secretion can be affected by a variety of other neurotransmitters, neurohormones and neuropeptides. The diagnosis of GHD demands detailed clinical, auxological, radiological and biochemical evaluation of the GH-IGF axis. GHD may occur as isolated GHD (IGHD) or in combination with other pituitary hormone deficiencies (Combined Pituitary Hormone Deficiency, CPHD). The physiological actions of the hypothalamic-GH axis and the possible disorders leading to IGHD/CPHD in humans have been extensively studied in animal models. Short stature associated with GHD has been estimated to occur in about 1/4000-1/10000 in various studies. Whereas most cases are sporadic and believed to result from environmental cerebral insults or developmental anomalies, approximately 10% of the affected individuals have a first-degree relative with the same disorder, suggesting a hereditary trend and genetic factors affecting the disorder. Four types of familial IGHD have been described in humans according to clinical characteristics, the mode of inheritance and the response to exogenous therapy. Mutations reducing gene expression have been described in the GH1 gene and in the GHRH receptor (GHRH-R) gene. Polymorphisms found in the promoter of the GH1 gene can also reduce its expression. Recently, mutations in the ghrelin receptor (GHS-R) gene were associated with IGHD. Mutations in discrete genes of transcriptional factors necessary for the development and differentiation of anterior pituitary cells, such as Pit1/POU1F1, PROP1, HESX1, LHX3, LHX4 have been recognized in individuals with CPHD. Considering that a large proportion of familial cases of IGHD/CPHD are not caused by mutations in any of the known genes, mutations in additional candidate genes may be involved. Further genetic studies may contribute to a better understanding of GHD, earlier diagnosis and better therapeutic approaches for this disorder.

GH is important for the development and function of the immune system, but there is controversy on whether GH deficiency (GHD) is associated to immune disorders. A model of isolated GHD (IGHD), without others deficits or hormones replacement, may exclude if the lack of GH is associated with increased susceptibility to infections or with an altered responsiveness of the immune response. Our objective was to study the frequency of infectious diseases and the cellular and humoral immune response in adults with congenital, untreated IGHD. The study was performed in two steps: in the first, a cross-sectional study, 35 adults IGHD due to a homozygous mutation in the GHRH receptor gene and 31 controls were submitted to a clinical questionnaire to evaluate past and current history of infectious diseases, physical examination, and serology for tripanosomiasis, leishmaniasis, HIV, tetanus, hepatitis B and C. The only exclusion criterion for this first step was age less than 20 years old. In the second step, a study of cases with a control group for comparison of immune cellular and humoral response between the groups. The exclusion criteria were age less than 20 and more than 65 years old; diagnosis of HIV, infection or acute diseases; history of malignancies; autoimmune diseases; glucocorticoid and anti-allergic medications use; or current pregnancy. The immune response was evaluated in a subset of these subjects by serum total IgG, IgM, IgE and IgA measurement, skin tests (Protein Purified Derived (PPD), streptokinase and candidin), and response to vaccination for hepatitis B and tetanus (in individuals with negative serology), and to bacillus Calmette-Guérin (BCG) in subjects nonreactive to PPD. There was no difference between the groups in history of infectious diseases and baseline serologic data. IGHD subjects had lower total IgG, but within normal range, and a smaller induration diameter in streptokinase skin test, but no difference in the frequency of positivity to streptokinase (IGHD 2 in 21; controls 5 in 20). There was no difference in the positivity to PPD (IGHD 4 in 24; controls 10 in 28) and to candidin (IGHD 3 in 21; controls 1 in 19), or in the response to any of the vaccinations between the groups. The controls had a higher frequency of one positive skin test. In conclusion, adult untreated IGHD did not present an increased frequency of infections or significant alterations in the immunological tests, but we found lower total IgG levels and lower positivity to at least one skin test, without detectable clinical impact. / O hormônio do crescimento (GH) é importante para o desenvolvimento e função do sistema imunológico, mas há controvérsias se a deficiência do GH (DGH) é associada a distúrbios imunes. Um modelo de deficiência isolada do GH (DIGH), sem outros déficits ou reposições hormonais, excluiria efeitos confundidores na análise das ações do GH na imunidade, podendo esclarecer se a ausência do GH é associada a uma maior susceptibilidade a infecções ou a uma alteração na resposta imunológica. Nosso objetivo foi estudar a frequência de doenças infecciosas e a resposta imune celular e humoral em adultos com DIGH congênita e não tratada. O estudo foi realizado em duas partes: na primeira, estudo transversal com 35 adultos DIGH devido à mutação homozigótica (C.57 + 1G > A) no gene do receptor do hormônio liberador do GH (GHRH) e 31 controles, que foram submetidos a um questionário clínico para avaliar a história prévia e atual de doenças infecciosas, exame físico e foram dosadas as sorologias para doença de Chagas, leishmaniose, HIV, tétano, hepatites B e C. O único critério de exclusão para esta primeira etapa foi ter menos de 20 anos de idade. Na segunda parte, foi feito um estudo de casos com grupo controle para comparação da resposta imunológica celular e humoral entre os grupos. Os critérios de exclusão foram ter menos do que 20 e mais do que 65 anos de idade, diagnóstico de HIV, infecções agudas, malignidades, doenças autoimunes como artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, uso de medicações antialérgicas e glicocorticóides ou condições como gravidez. A resposta imune foi avaliada em um subgrupo destes indivíduos através das dosagens das imunoglobulinas séricas: IgG total, IgA, IgE e IgM, de testes cutâneos (Derivado Proteico Purificado (PPD), estreptoquinase e candidina), e da resposta à vacinação para hepatite B e tétano (nos indivíduos com sorologia negativa) e ao bacilo Calmette-Guérin (BCG), nos indivíduos que tivessem PPD negativo. Não houve diferença entre os grupos na história de doenças infecciosas e dados sorológicos basais. Indivíduos com DIGH apresentaram menores níveis de IgG total, mas dentro da variação normal e menor diâmetro da induração no teste cutâneo com estreptoquinase, embora sem diferença na positividade a este teste (DIGH 2 em 21; controles 5 em 20). Também não houve diferença na positividade ao PPD (DIGH 4 em 24; controles 10 em 28) e à candidina (DIGH 3 em 21; controles 1 em 19) nem na resposta às vacinações entre os grupos. Os controles tiveram uma maior frequência de um teste cutâneo positivo. Em conclusão, adultos com DIGH não tratada não apresentaram uma maior frequência de infecções ou alterações significantes nos testes imunológicos, mas apresentaram menores níveis de IgG total e menor positividade a pelo menos um teste cutâneo, embora sem impacto clínico.

The GH/IGF-I axis is important for bone growth, but its effects on joint function are not completely understood. Adult onset GH deficient (GHD) individuals have often reduced bone mineral density (BMD). However, there are limited data on BMD in adult patients with untreated congenital isolated GHD (IGHD). We have shown that adult IGHD individuals from the Itabaianinha, homozygous for the c.57+1G>A GHRHR mutation, have reduced bone stiffness, but BMD and joint status in this cohort are unknown. The objective is to study BMD, joint function, and osteoarthritis score in IGHD adults harboring c.57+1G > A GHRHR mutation, previously untreated. It was performed a cross-sectional study. Areal BMD by dual-energy X-ray absorptiometry was measured in 25 IGHD and 23 controls. Volumetric BMD (vBMD) was calculated at the lumbar spine and total hip. Joint function was assessed by goniometry of elbow, hips and knees. X rays were used to measure the anatomic axis of knee and the severity of osteoarthritis, using a classification for osteophytes (OP) and joint space narrowing (JSN). Genu valgum was more prevalent in IGHD than controls. The osteoarthritis knees OP score was similar in both groups, and knees JSN score showed a trend to be higher in IGHD. The hips OP score, and JSN score were higher in IGHD. Areal BMD was lower in IGHD than controls, but vBMD was similar in the two groups. Range of motion was similar in elbow, knee and hip in IGHD and controls. Untreated congenital IGHD due inactivating GHRHR mutation causes hip joint osteoarthritis problems and genu valgum, without apparent clinical significance, reduces bone size but does not reduce vBMD of the lumbar spine and hip. / O eixo GH/IGF-I é importante para o crescimento e desenvolvimento ósseo, mas seus efeitos na densidade mineral óssea (DMO) e na função articular não são completamente conhecidos. Indivíduos com deficiência de GH (DGH) no início da vida adulta tem frequentemente redução da DMO. Entretanto, existem dados limitados em indivíduos com deficiência isolada e congênita do hormônio do crescimento (DIGH). Mostramos que indivíduos adultos com DIGH, decorrente de uma mutação no GHRHR tipo c.57+1G>A, provenientes da coorte de Itabaianinha, não tratados, apresentam uma redução da rigidez óssea, mas a DMO e a função articular dessa coorte são desconhecidas. O objetivo desse trabalho é estudar a DMO, a severidade da osteoartrite, a função e a anatomia articular em uma população de indivíduos com DIGH de ambos os sexos, portando a mutação c.57+1G > A GHRHR, provenientes de Itabaianinha. Foi realizado um estudo transversal, através da realização da densitometria óssea com cálculo da DMO areal e volumétrica (DMOv) em coluna lombar, quadril total e corpo inteiro, em 25 indivíduos com DIGH e 23 controles. A função articular foi avaliada pela goniometria dos cotovelos, quadris e joelhos. Radiografias foram feitas para mensurar o eixo anatômico do joelho e a severidade da osteoartrite, baseada numa adaptação da classificação da Sociedade Internacional de pesquisa da OA a partir dos osteófitos (OF) e estreitamento do espaço articular (EEA). Os resultados mostraram que DMO areal foi menor que nos controles, mas a DMOv foi similar em ambos os grupos. A amplitude de movimentos dos cotovelos, quadris e joelhos foram semelhantes em ambos os grupos. Geno valgo foi mais prevalente nos indivíduos com DIGH que nos controles. No joelho, o escore de osteoartrite para OF foi similar em ambos os grupos e o escore para EEA mostrou uma tendência a ser mais elevado na DIGH. No quadril, os escores de OF e do EEA foram maiores no DIGH. Em conclusão, DIGH congênita não tratada causa osteoartrite no quadril e geno valgo, sem aparente importância clínica, reduz o tamanho do osso, mas não reduz a DMOv da coluna lombar e quadril.

OBJECTIVE: Ocular function is fundamental for environmental adaptation and survival capacity. Growth factors are necessary for a mature eyeball, needed for adequate vision. However, the consequences of the deficiency of circulating growth hormone (GH) and its effector insulin-like growth factor I (IGF-I) on the physical aspects of the human eye are still debated. A model of untreated isolated GH deficiency (IGHD), with low but measurable serum GH, may clarify this issue. The aim of this study was to assess the ocular aspects of adult IGHD individuals who have never received GH therapy. DESIGN: Cross sectional study. METHODS: Setting University Hospital, Federal University of Sergipe, Brazil. Patients: Twenty-five adult (13 males, mean age 50.1 years, range 26 to 70 years old) IGHD subjects homozygous for a null mutation (c.57+1G>A) in the GHRH receptor gene, and 28 (15 males, mean age 51.1 years, range 26 to 67 years old) controls were submitted to an endocrine and ophthalmological assessment. Forty-six IGHD and 50 control eyes were studied. Main outcome measures: Visual acuity, intraocular pressure (IOP), refraction (spherical equivalent), ocular axial length (AL), anterior chamber depth (ACD),lens thickness (LT), vitreous depth (VD), mean corneal curvature (CC) and central corneal thickness (CCT). RESULTS: IGHD subjects exhibited unmeasurable serum IGF-I levels, similar visual acuity, intraocular pressure and LT, higher values of spherical equivalent and CC, and lower measures of AL, ACD, VD and CCT in comparison to controls, but within their respective normal ranges. While mean stature in IGHD group was 78 % of the control group, mean head circumference was 92 % and axial AL was 96 %. CONCLUSIONS: These observations suggest mild ocular effects in adult subjects with severe IGF-I deficiency due to non-treated IGHD. / OBJETIVO: A função ocular é fundamental para a adaptação ambiental e a capacidade de sobrevivência. Fatores de crescimento são julgados necessáriospara alcançar um globo ocular maduro, e conseqüente visão adequada. No entanto, as consequências da deficiência isoladadohormônio de crescimento circulante (GH) edo seu efetor, o fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-I) nos aspectos físicos do olho humano ainda são debatidas. Um modelo de deficiência isolada de GH não tratada (DIGH) pode esclarecer esta questão. O objetivo deste estudo foi avaliar os aspectos físicos do globo ocular de indivíduos adultos com DIGH que nunca receberam terapia com GH. DESENHO: Estudo transversal. MÉTODOS: Ambiente: Hospital Universitário, Universidade Federal de Sergipe, Brasil. Pacientes: 25 indivíduosadultos (13 homens,com média de idade de 50,1 anos, entre 26 e 70 anos), com DIGH homozigotos para uma mutação nula (c.57 + 1G> A) no gene do receptorGHRH do grupo DIGH e 28 controles (15 homens, com média de idade de 51,1 anos, entre 26 e 67 anos), pareados, foram submetidos à avaliação endócrina e oftalmológica. Principais medidas: acuidade visual(AV), pressão intraocular(PIO),refração (equivalente esférico, EE), comprimento axial ocular (CA), profundidade da câmara anterior(PCA), medida da espessura do cristalino(EC), profundidade do vítreo(PV), curvatura corneana média(CCM) e espessura central corneana(ECC). RESULTADOS:Indivíduos com DIGH apresentaram IGF-I sérico não mensurável, similarAV, PIO e EC, valores mais altos doEEe CCM, e menores valores do CA, PCA, PV e ECC em comparação com os controles, mas dentro das respectivas faixas normais. Enquanto a estaturamédia no grupo DIGH foi de 78% do grupo de controle, a média da circunferência da cabeça foi de 92% e a média docomprimento axial foi de 96%. CONCLUSÃO: Essas observações sugerem efeitos oculares discretosem indivíduos adultos com grave deficiência de IGF-I devido à DIGH não tratada.

OBJECTIVE: Ocular function is fundamental for environmental adaptation and survival capacity. Growth factors are necessary for a mature eyeball, needed for adequate vision. However, the consequences of the deficiency of circulating growth hormone (GH) and its effector insulin-like growth factor I (IGF-I) on the physical aspects of the human eye are still debated. A model of untreated isolated GH deficiency (IGHD), with low but measurable serum GH, may clarify this issue. The aim of this study was to assess the ocular aspects of adult IGHD individuals who have never received GH therapy. DESIGN: Cross sectional study. METHODS: Setting University Hospital, Federal University of Sergipe, Brazil. Patients: Twenty-five adult (13 males, mean age 50.1 years, range 26 to 70 years old) IGHD subjects homozygous for a null mutation (c.57+1G>A) in the GHRH receptor gene, and 28 (15 males, mean age 51.1 years, range 26 to 67 years old) controls were submitted to an endocrine and ophthalmological assessment. Forty-six IGHD and 50 control eyes were studied. Main outcome measures: Visual acuity, intraocular pressure (IOP), refraction (spherical equivalent), ocular axial length (AL), anterior chamber depth (ACD),lens thickness (LT), vitreous depth (VD), mean corneal curvature (CC) and central corneal thickness (CCT). RESULTS: IGHD subjects exhibited unmeasurable serum IGF-I levels, similar visual acuity, intraocular pressure and LT, higher values of spherical equivalent and CC, and lower measures of AL, ACD, VD and CCT in comparison to controls, but within their respective normal ranges. While mean stature in IGHD group was 78 % of the control group, mean head circumference was 92 % and axial AL was 96 %. CONCLUSIONS: These observations suggest mild ocular effects in adult subjects with severe IGF-I deficiency due to non-treated IGHD. / OBJETIVO: A função ocular é fundamental para a adaptação ambiental e a capacidade de sobrevivência. Fatores de crescimento são julgados necessáriospara alcançar um globo ocular maduro, e conseqüente visão adequada. No entanto, as consequências da deficiência isoladadohormônio de crescimento circulante (GH) edo seu efetor, o fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-I) nos aspectos físicos do olho humano ainda são debatidas. Um modelo de deficiência isolada de GH não tratada (DIGH) pode esclarecer esta questão. O objetivo deste estudo foi avaliar os aspectos físicos do globo ocular de indivíduos adultos com DIGH que nunca receberam terapia com GH. DESENHO: Estudo transversal. MÉTODOS: Ambiente: Hospital Universitário, Universidade Federal de Sergipe, Brasil. Pacientes: 25 indivíduosadultos (13 homens,com média de idade de 50,1 anos, entre 26 e 70 anos), com DIGH homozigotos para uma mutação nula (c.57 + 1G> A) no gene do receptorGHRH do grupo DIGH e 28 controles (15 homens, com média de idade de 51,1 anos, entre 26 e 67 anos), pareados, foram submetidos à avaliação endócrina e oftalmológica. Principais medidas: acuidade visual(AV), pressão intraocular(PIO),refração (equivalente esférico, EE), comprimento axial ocular (CA), profundidade da câmara anterior(PCA), medida da espessura do cristalino(EC), profundidade do vítreo(PV), curvatura corneana média(CCM) e espessura central corneana(ECC). RESULTADOS:Indivíduos com DIGH apresentaram IGF-I sérico não mensurável, similarAV, PIO e EC, valores mais altos doEEe CCM, e menores valores do CA, PCA, PV e ECC em comparação com os controles, mas dentro das respectivas faixas normais. Enquanto a estaturamédia no grupo DIGH foi de 78% do grupo de controle, a média da circunferência da cabeça foi de 92% e a média docomprimento axial foi de 96%. CONCLUSÃO: Essas observações sugerem efeitos oculares discretosem indivíduos adultos com grave deficiência de IGF-I devido à DIGH não tratada.