Gene prioritization involves ranking genes by possible relevance to a disease of interest. This is important in order to narrow down the set of genes to be investigated biologically, and over the years, several computational approaches have been proposed for automat-ically prioritizing genes using some form of gene-related data, mostly using statistical or machine learning methods. Recently, Agarwal and Sengupta (2009) proposed the use of learning-to-rank methods, which have been used extensively in information retrieval and related fields, to learn a ranking of genes from a given data source, and used this approach to successfully identify novel genes related to leukemia and colon cancer using only gene expression data. In this work, we explore the possibility of combining such learning-to-rank methods with rank aggregation techniques to learn a ranking of genes from multiple heterogeneous data sources, such as gene expression data, gene ontology data, protein-protein interaction data, etc. Rank aggregation methods have their origins in voting theory, and have been used successfully in meta-search applications to aggregate webpage rankings from different search engines. Here we use graph-based learning-to-rank methods to learn a ranking of genes from each individual data source represented as a graph, and then apply rank aggregation methods to aggregate these rankings into a single ranking over the genes. The thesis describes our approach, reports experiments with various data sets, and presents our findings and initial conclusions.

人力資源為國家最重要之資產，而政府部門之人力資源以考試方式進用後，為充實初任人員之廉能素養與政府施政品質，除施以必要之訓練外，在整個公務生涯中，尚需施以有計畫之培訓，以提高整體人力素質，增進行政效能，適時回應人民多元之需要與服務。 高階文官須經過中階文官之歷練，尤其以擔任科長職務極為優秀者，並參加薦任公務人員晉升簡任官等訓練成績及格，始有機會能晉升為簡任職務。因此，擔任簡任職務，往往成為公務人員職涯規劃的努力目標。 本研究係採取文獻研究法及次級資料分析法，以92年度至97年度受訓學員為研究範圍，並採Kirkpatrick的四層次評估模式進行本研究分析。 本研究發現，現行薦升簡訓練成績考核構面之生活管理成績、專題研討成績及案例書面寫作成績等3項，其中「案例書面寫作成績」分數為直接影響受訓學員訓練成績不及格之主要原因。研究結論並針對薦升簡訓練成績考核，分為訓練成績考核部分、課程設計部分及培訓制度部分等三部分提出研究建議。 / Human resources are the important assets in nation. Due to offering the high quality services for people, the government has to transact various trainings to promote the honest and upright of officials are employed by exams passing and the quality of management by politics. The superior junior rank officials have the qualification for getting the senior rank promotion training. When they pass the training and will acquire qualification of senior rank. The senior rank is the highest ranks in our civil servants frame, and it is the goal for civil servants pursuing. The database of this study is the trainees of training for civil servants with junior rank seeking promotion to senior rank, then uses the literature analysis method and secondary analysis to extract the data for Kirkpatrick’s four levels model of evaluation which is the afterward procedure－performance evaluation. In this study, the performance evaluation factors of training for civil servants with junior rank seeking promotion to senior rank are live management, seminar and letter report. The result shows that letter report is the key performance evaluation factors, and offers the suggestions for performance evaluation, courses design and training and development system in the training for civil servants with junior rank seeking promotion to senior rank.

A primeira parte deste estudo tem como objetivo apresentar Tycho Brahe como Indivíduo , isto é, o astrônomo e sua vida. A segunda parte tem como objetivo desenvolver o existencialismo-primeiro, formulado por Kierkegaard, como se seu conteúdo pudesse vir a ser uma ferramenta subjetiva. A seguir, na terceira parte, os conceitos do existencialismo-primeiro, raízes da psicologia moderna, serão aplicados a Tycho Brahe, astrônomo e sua vida. Também será apresentada parte da psicologia pós-moderna, ainda em formação, para que estas psicologias, juntas, possam indicar que a escolha de Tycho, pelo chamado modêlo Tychônico do Universo, não resultou de sua capitulação frente a possibilidade do novo, mas sim uma escolha do Cavaleiro da Fé. / The first part of this study it has as objective present Tycho Brahe like Individual , that is, the astronomer and his life. The second part it has as objective develop the existentialism-first, formulated by Kierkegaard, as if his content could become a subjective tool. To follow, in the third part, the concepts of the existentialism-first, roots of the modern psychology, will be applied to Tycho Brahe, astronomer and his life. It also will be presented part of the post-modern psychology, still in formation, so that these psychologies, together, can indicate that Tycho\'s choice, by the called Tychônic System of the Universe, did not result from his front capitulation the possibility of the new, but yes a horseman\'s choice of the Faith.

Os mini-implantes ortodônticos vem sendo amplamente utilizados na prática clínica como dispositivos de ancoragem. No entanto, há casos em que ocorre sua perda durante o tratamento. Inúmeros aspectos tem sido analisados com o intuito de detectar as causas do insucesso, porém estas ainda não estão totalmente esclarecidas. Portanto, utilizando-se dois grupos de mini-implantes - com estabilidade (sucesso) e sem estabilidade (falha) -, os objetivos do presente estudo in vivo foram: 1) avaliar a contaminação microbiana, empregando sondas de DNA para 40 espécies de bactérias, por meio da técnica de biologia molecular checkerboard DNA-DNA hybridization; 2) quantificar a endotoxina bacteriana presente nos mini-implantes dos dois grupos por meio do teste Limulus Amebocyte Lysate ; e 3) quantificar as citocinas pró-inflamatórias IL-1&alpha;, IL-6, IL-17 e TNF-&alpha; e proteínas marcadoras da osteoclastogênese (RANK, RANKL e OPG) por meio da técnica real-time polymerase chain reaction. Dezesseis pacientes de ambos os sexos (11-49 anos) em tratamento ortodôntico com aparelho corretivo e mini-implantes foram selecionados, sendo obtidos 19 miniimplantes com estabilidade e 10 mini-implantes sem estabilidade. O tempo médio de permanência na boca foi de 23,8 meses para os mini-implantes estáveis e 6,7 meses para os mini-implantes sem estabilidade. Foram utilizados mini-implantes da marca Neodent, com 1,6mm de diâmetro e com 7,0 ou 9,0 mm de comprimento, colocados na maxila e/ou mandíbula. Todos os mini-implantes foram instalados e removidos pelo mesmo cirurgião. No momento da remoção, foram coletados os miniimplantes e amostras de gengiva ao redor dos mesmos. Os mini-implantes foram processados para a detecção dos micro-organismos e para a quantificação da endotoxina bacteriana. As amostras de gengiva foram processadas para a quantificação das citocinas pró-inflamatórias e proteínas marcadoras da osteoclastogênese. Os resultados obtidos foram analisados por meio do teste nãoparamétrico de soma de postos de Wilcoxon, considerando-se os conglomerados, utilizando o software SAS. O nível de significância adotado foi de 5%. Todas (100%) as 40 espécies de microorganismos foram observadas em ambos os grupos de mini-implantes, com diferentes porcentagens de ocorrência. Não foi possível observar diferença entre os grupos com relação aos complexos microbianos (azul, roxo, amarelo, verde, laranja, vermelho e outras espécies). Também não foi possível observar diferença na quantificação de endotoxina e das citocinas e marcadores da osteoclastogênese (p>0,05), com exceção da IL-6 (p<0,05). Baseado nos resultados obtidos, pode-se concluir que a contaminação microbiana e a quantidade de endotoxina nos mini-implantes, assim como a expressão das citocinas pró-inflamatórias IL-1&alpha;, IL-17 e TNF-&alpha; e dos marcadores da osteoclastogênese RANK, RANKL e OPG no tecido gengival circundante não atuaram como fatores responsáveis pela perda da estabilidade dos mini-implantes e que a maior expressão da citocina próinflamatória IL-6 pode estar diretamente relacionada à perda da estabilidade dos mini-implantes, sugerindo-se estudos adicionais. / Orthodontic mini-implants have been widely used in clinical practice as anchorage devices. However, their loss may occur during the treatment. Several aspects have been investigated to identify the causes of failure, but they are not yet completely elucidated. Therefore, using two groups of miniimplants - stable and unstable/loose - the objectives of this in vivo study were: 1) to evaluate the microbial contamination, using DNA probes for 40 bacterial species by the checkerboard DNA-DNA hybridization biomolecular technique; 2) to quantify the bacterial endotoxin present in both groups of mini-implants by the Limulus Amebocyte Lysate assay; and 3) to quantify the proinflammatory cytokines IL-1&alpha;, IL-6, IL-17 and TNF-&alpha; and the osteoclastogenesis marker proteins (RANK, RANKL and OPG) by real-time polymerase chain reaction technique. Sixteen patients of both sexes (11 to 49 years old) under orthodontic treatment with corrective appliance and mini-implants were selected, obtaining 19 stable mini-implants and 10 unstable/loose mini-implants. The mean time of permanence in the mouth was 23.8 months for stable mini-implants and 6.7 months for unstable/loose mini-implants. The mini-implants (1.6 mm diameter x 7.0 or 9.0 mm long; Neodent) were placed in the maxilla and/or mandible. All mini-implants were placed and removed by the same surgeon. At the moment of removal, the mini-implants and periimplant gingival tissue samples were collected. The mini-implants were processed for detection of microorganisms and quantification of bacterial endotoxin, while the gingival tissue samples were processed for quantification of proinflammatory cytokines and osteoclastogenesis protein markers. The results were analyzed statistically by the nonparametric Wilcoxon rank-sum test, considering the conglomerates, using SAS software. A significance level of 5% was adopted for all analyses. All (100%) 40 microbial species were observed in both groups of mini-implants, with different percentages of occurrence. No differences could be observed between the groups with respect to the microbial complexes (blue, purple, yellow, green, orange, red and other species). There was no significant difference either in the quantification of endotoxin and cytokines and osteoclastogenesis markers (p>0.05), except for IL- 6 (p<0.05). Based on the obtained results, it may be concluded that neither the microbial contamination and amount of endotoxin in mini-implants, nor the expression of proinflammatory cytokines IL-1&alpha;, IL-17 and TNF-&alpha; and osteoclastogenesis markers RANK, RANKL and OPG in the periimplant gingival tissue acted as factors responsible for the loss of stability of the mini-implants, and that the higher expression of the IL-6 proinflammatory cytokine may be directly associated with the loss of stability of the mini-implants, suggesting additional studies.

Durante a resposta inflamatória, diversos mediadores são liberados localmente com o objetivo de estimular a resposta imune celular e humoral. Por meio da ação das enzimas ciclooxigenases e lipoxigenases ocorrerão modificações estruturais na cadeia do ácido araquidônico levando a síntese de prostaglandinas ou leucotrienos e lipoxinas, respectivamente. Tais mediadores são responsáveis pela regulação da expressão dos genes RANK, RANKL e OPG, moduladores da osteoclastogênese. Dessa maneira, o objetivo deste estudo foi avaliar a expressão do RNA mensageiro (RNAm) para as enzimas envolvidas no metabolismo do ácido araquidônico, ciclooxigenase-2 (COX-2) e 5- lipoxigenase (5-LO), e para os mediadores da osteoclastogênese (RANK, RANKL e OPG) no tecido ósseo, após inoculação de lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) nos canais radiculares de molares de camundongos. Posteriormente foi investigado o efeito do bloqueio farmacológico da via COX-2 induzida pelo LPS, na expressão de mediadores da osteoclastogênese e de genes envolvidos no metabolismo ósseo. Foram utilizados 144 camundongos C57BL/6, com 6 semanas de idade, pesando de 18 a 20 gramas, nos quais os canais radiculares dos primeiros molares foram inoculados com uma solução contendo lipopolissacarídeo bacteriano de E. coli (0,1, 1,0 e 10mg/ml). Decorridos os períodos experimentais de 7, 14, 21 e 28 dias, os animais foram submetidos à eutanásia e os blocos contendo dente e osso foram removidos para extração do RNA total. Em seguida, foi realizada a avaliação da expressão gênica por meio de transcrição reversa e reação da polimerase em cadeia em tempo real (qRT-PCR). A análise global da expressão de RNAm para proteínas envolvidas no metabolismo ósseo foi realizada por meio de um ensaio de PCR Array (Osteogenesis RT² Profiler PCR Array). Os valores de expressão relativa de cada RNAm, para cada grupo, foram comparados por meio da análise de variância (ANOVA) de duas vias seguido pelo pós-teste de Bonferroni ou por ANOVA de uma via seguido pelo pós-teste de Dunnett (&alpha = 0,05). A inoculação de LPS nos canais radiculares de molares de camundongos foi capaz de induzir a expressão dos genes PTGS2 e ALOX5, responsáveis pela codificação das enzimas COX-2 e 5-LO, envolvidas no metabolismo do ácido araquidônico, concomitantemente à modulação da expressão dos genes TNFRSF11A, TNFSF11 e TNFRSF11B, responsáveis pela codificação dos moduladores da osteoclastogênese RANK, RANKL e OPG, respectivamente. A administração de Indometacina, um inibidor não seletivo de COX-2, inibiu a expressão de RNAm para RANK e RANKL e estimulou a expressão de OPG durante os períodos iniciais de resposta à inoculação de LPS nos canais radiculares. A inibição da via COX-2 de metabolismo do ácido araquidônico nos períodos iniciais de resposta à inoculação de LPS nos canais radiculares modulou diferencialmente a expressão de genes envolvidos no catabolismo e anabolismo ósseo, indicando possíveis papéis para os mediadores derivados no ácido araquidônico na regulação do metabolismo ósseo. Estes resultados sugerem alvos terapêuticos importantes para intervenção precoce em doenças inflamatórias, como lesões periapicais para evitar a reabsorção do tecido ósseo. / During an inflammatory response, several mediators are locally released in order to stimulate cellular and humoral immune response. Through the action of cyclooxygenase and lipoxygenase enzymes structural changes occur in the arachidonic acid chain leading to synthesis of prostaglandins or leukotrienes and lipoxins, respectively. Such mediators are responsible for the regulation of RANK, RANKL and OPG gene expression, osteoclastogenesis modulators. Thus, the objective of this study was to evaluate the expression of messenger RNA (mRNA) for the enzymes involved in arachidonic acid metabolism, cyclooxygenase-2 (COX-2) and 5-lipoxygenase (5-LO), and the osteoclastogenesis mediators (RANK, RANKL and OPG) in bone tissue after injection of bacterial lipopolysaccharide (LPS) in murine dental root canals. Then, COX-2 pathway was pharmacologically blocked for investigation of expression of osteoclastogenesis mediators and genes involved in bone metabolism. We used 144 C57BL/6 mice, 6 weeks-old, weighing 18-20 grams, which had the first molars root canals inoculated with a solution containing LPS from E. coli (0.1, 1.0 and 10 mg/ml). After 7, 14, 21 and 28 days the animals were euthanized and the tooth-and-bone blocks were removed for total RNA extraction. Subsequently, the evaluation of gene expression was performed by reverse transcription and polymerase chain reaction in real time (qRT-PCR). Global analysis of mRNA expression for proteins involved in bone metabolism was performed using PCR arrays (Osteogenesis RT² Profiler PCR Array). The values for relative expression of each mRNA for each group were compared using two-way analysis of variance (ANOVA) followed by Bonferroni post-test or one-way ANOVA followed by Dunnett\'s test (&alpha;=0.05). The injection of LPS into the root canals was induced expression of genes PTGS2 and ALOX5, responsible for encoding COX-2 and 5-LO enzymes, involved in the metabolism of arachidonic acid, simultaneously to the modulation of gene expression of TNFRSF11A, TNFSF11 and TNFRSF11B, responsible for encoding the osteoclastogenesis modulators RANK, RANKL and OPG, respectively. Administration of Indomethacin, a non-selective inhibitor of COX-2, inhibited the expression of mRNA for RANK and RANKL and stimulated the expression of OPG during the initial response to the root canals contamination with LPS. Inhibition of the COX-2 pathway from arachidonic acid metabolism in the initial periods of response to LPS injection into the root canals differentially modulated the expression of genes involved in bone catabolism and anabolism, indicating possible roles for mediators derived from arachidonic acid in the regulation of bone metabolism. These results suggest important therapeutic targets for early intervention in inflammatory diseases such as apical periodontitis to avoid resorption of bone tissue.

Objetivo: investigar a capacidade osteoclastogênica de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de pacientes do sexo masculino com espondilite anquilosante (EA), comparando com indivíduos saudáveis e determinar a relação da osteoclastogênese com parâmetros clínicos e laboratoriais. Métodos: células mononucleares do sangue periférico de 85 pacientes com espondilite anquilosante e 59 controles saudáveis (CT) foram marcadas para avaliar a presença de células CD16 positivas (precursores de osteoclastos). As PBMCs foram mantidas, in vitro, por 21 dias para indução da diferenciação em osteoclastos e avaliação da apoptose destas células. Os níveis séricos do ligante do receptor ativador de fator nuclear kB (RANKL), osteoprotegerina (OPG), telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo I (CTX) e propeptídeo Nterminal do procolágeno tipo I (P1NP) foram também avaliados. Resultados: PBMCs de pacientes com EA apresentaram menor porcentagem de células CD16 positivas (25,06 ± 8,59 vs. 28,59 ± 10,20%; p = 0,026) e originaram menor número de osteoclastos comparados aos controles saudáveis (647,7 ± 669,4 vs. 764,4 ± 561,9 OC/poço; p = 0,014). A porcentagem de osteoclastos em apoptose foi menos frequente nos pacientes com EA versus CT (31,8 ± 32,5 vs. 44,5 ± 34,3%; p = 0,007). Menores relações RANKL/OPG e CTX/P1NP foram observadas nos pacientes com EA em relação aos CT (0,05 ± 0,03 vs. 0,07 ± 0,07; p = 0,046 e 0,008 ± 0,003 vs. 0,010 ± 0,003; p < 0,001, respectivamente). Pacientes com EA em uso de terapia de anti-inflamatório não-hormonal (AINH) não apresentaram diferença associada ao número de osteoclastos gerados e à porcentagem de células CD16 positivas comparados aos CT (p > 0,05). Entretanto, pacientes com EA em uso de terapia com inibidor de TNFalfa (iTNFalfa) demonstraram menor número de osteoclastos gerados comparados aos indivíduos saudáveis (582,51 ± 717,56 vs. 764,43 ± 561,9 OC/poço; p = 0,047). Observou-se uma correlação negativa entre número de osteoclastos gerados a partir de PBMC de pacientes com EA e duração de doença (R = -0,220, p = 0,043). Conclusões: os presentes resultados demonstraram que monócitos de pacientes com EA apresentam uma menor capacidade em gerar osteoclastos comparados a indivíduos saudáveis, e que a osteoclastogênese esteve correlacionada negativamente à duração de doença. Estes dados sugerem que os osteoclastos possuem um papel importante na fisiopatologia da doença óssea nos pacientes com EA / Objective: the aim of this study was to investigate if the osteoclastogenic capacity of PBMCs is different in AS patients compared to controls and the relationship between osteoclastogenesis and clinical/laboratory parameters. Methods: PBMCs from 85 male ankylosing spondylitis (AS) patients and 59 controls were tested for CD16+ cells and induced to differentiate into osteoclasts over 3 weeks in vitro. Serum levels of RANKL, osteoprotegerin (OPG), C-terminal telopeptide of type I collagen (CTX) and N-terminal propeptide of type 1 collagen (P1NP) were also evaluated. Results: PBMCs from AS patients had fewer CD16+ cells (25.06 ± 8.59 vs. 28.59 ± 10.20%; p = 0.026) and produced fewer osteoclasts (647.7 ± 669.4 vs. 764.4 ± 561.9 OC/well; p = 0.014) compared to controls. Apoptosis occurred less frequently in osteoclasts obtained from AS patients than in osteoclasts from the controls (31.8 ± 32.5 vs. 44.5 ± 34.3%; p = 0.007). A lower RANKL/OPG and CTX/P1NP were observed in AS patients compared to controls (0.05 ± 0.03 vs. 0.07 ± 0.07; p = 0.046 e 0.008 ± 0.003 vs. 0.010 ± 0.003; p < 0.001, respectively). AS patients taking NSAIDs presented no difference regarding the number of OCs produced and the percentage of CD16+ cells compared to controls (p > 0.05). However, patients taking TNFalpha inhibitors (TNFi) presented lower OC numbers than controls (582.51 ± 717.56 vs. 764.43 ± 561.9 OC/well; p = 0.047). A negative correlation was demonstrated between the number of osteoclasts generated from PBMCs of AS patients and disease duration (R = -0.220, p = 0.043). Conclusion: monocytes from male AS patients display a lower capacity to generate osteoclasts in vitro compared to cells from controls. Osteoclastogenesis was negatively correlated with disease duration. This finding supports the idea that osteoclasts play a role in the physiopathology of bone disease in AS patients

Durante a resposta inflamatória, diversos mediadores são liberados localmente com o objetivo de estimular a resposta imune celular e humoral. Por meio da ação das enzimas ciclooxigenases e lipoxigenases ocorrerão modificações estruturais na cadeia do ácido araquidônico levando a síntese de prostaglandinas ou leucotrienos e lipoxinas, respectivamente. Tais mediadores são responsáveis pela regulação da expressão dos genes RANK, RANKL e OPG, moduladores da osteoclastogênese. Dessa maneira, o objetivo deste estudo foi avaliar a expressão do RNA mensageiro (RNAm) para as enzimas envolvidas no metabolismo do ácido araquidônico, ciclooxigenase-2 (COX-2) e 5- lipoxigenase (5-LO), e para os mediadores da osteoclastogênese (RANK, RANKL e OPG) no tecido ósseo, após inoculação de lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) nos canais radiculares de molares de camundongos. Posteriormente foi investigado o efeito do bloqueio farmacológico da via COX-2 induzida pelo LPS, na expressão de mediadores da osteoclastogênese e de genes envolvidos no metabolismo ósseo. Foram utilizados 144 camundongos C57BL/6, com 6 semanas de idade, pesando de 18 a 20 gramas, nos quais os canais radiculares dos primeiros molares foram inoculados com uma solução contendo lipopolissacarídeo bacteriano de E. coli (0,1, 1,0 e 10mg/ml). Decorridos os períodos experimentais de 7, 14, 21 e 28 dias, os animais foram submetidos à eutanásia e os blocos contendo dente e osso foram removidos para extração do RNA total. Em seguida, foi realizada a avaliação da expressão gênica por meio de transcrição reversa e reação da polimerase em cadeia em tempo real (qRT-PCR). A análise global da expressão de RNAm para proteínas envolvidas no metabolismo ósseo foi realizada por meio de um ensaio de PCR Array (Osteogenesis RT² Profiler PCR Array). Os valores de expressão relativa de cada RNAm, para cada grupo, foram comparados por meio da análise de variância (ANOVA) de duas vias seguido pelo pós-teste de Bonferroni ou por ANOVA de uma via seguido pelo pós-teste de Dunnett (&alpha = 0,05). A inoculação de LPS nos canais radiculares de molares de camundongos foi capaz de induzir a expressão dos genes PTGS2 e ALOX5, responsáveis pela codificação das enzimas COX-2 e 5-LO, envolvidas no metabolismo do ácido araquidônico, concomitantemente à modulação da expressão dos genes TNFRSF11A, TNFSF11 e TNFRSF11B, responsáveis pela codificação dos moduladores da osteoclastogênese RANK, RANKL e OPG, respectivamente. A administração de Indometacina, um inibidor não seletivo de COX-2, inibiu a expressão de RNAm para RANK e RANKL e estimulou a expressão de OPG durante os períodos iniciais de resposta à inoculação de LPS nos canais radiculares. A inibição da via COX-2 de metabolismo do ácido araquidônico nos períodos iniciais de resposta à inoculação de LPS nos canais radiculares modulou diferencialmente a expressão de genes envolvidos no catabolismo e anabolismo ósseo, indicando possíveis papéis para os mediadores derivados no ácido araquidônico na regulação do metabolismo ósseo. Estes resultados sugerem alvos terapêuticos importantes para intervenção precoce em doenças inflamatórias, como lesões periapicais para evitar a reabsorção do tecido ósseo. / During an inflammatory response, several mediators are locally released in order to stimulate cellular and humoral immune response. Through the action of cyclooxygenase and lipoxygenase enzymes structural changes occur in the arachidonic acid chain leading to synthesis of prostaglandins or leukotrienes and lipoxins, respectively. Such mediators are responsible for the regulation of RANK, RANKL and OPG gene expression, osteoclastogenesis modulators. Thus, the objective of this study was to evaluate the expression of messenger RNA (mRNA) for the enzymes involved in arachidonic acid metabolism, cyclooxygenase-2 (COX-2) and 5-lipoxygenase (5-LO), and the osteoclastogenesis mediators (RANK, RANKL and OPG) in bone tissue after injection of bacterial lipopolysaccharide (LPS) in murine dental root canals. Then, COX-2 pathway was pharmacologically blocked for investigation of expression of osteoclastogenesis mediators and genes involved in bone metabolism. We used 144 C57BL/6 mice, 6 weeks-old, weighing 18-20 grams, which had the first molars root canals inoculated with a solution containing LPS from E. coli (0.1, 1.0 and 10 mg/ml). After 7, 14, 21 and 28 days the animals were euthanized and the tooth-and-bone blocks were removed for total RNA extraction. Subsequently, the evaluation of gene expression was performed by reverse transcription and polymerase chain reaction in real time (qRT-PCR). Global analysis of mRNA expression for proteins involved in bone metabolism was performed using PCR arrays (Osteogenesis RT² Profiler PCR Array). The values for relative expression of each mRNA for each group were compared using two-way analysis of variance (ANOVA) followed by Bonferroni post-test or one-way ANOVA followed by Dunnett\'s test (&alpha;=0.05). The injection of LPS into the root canals was induced expression of genes PTGS2 and ALOX5, responsible for encoding COX-2 and 5-LO enzymes, involved in the metabolism of arachidonic acid, simultaneously to the modulation of gene expression of TNFRSF11A, TNFSF11 and TNFRSF11B, responsible for encoding the osteoclastogenesis modulators RANK, RANKL and OPG, respectively. Administration of Indomethacin, a non-selective inhibitor of COX-2, inhibited the expression of mRNA for RANK and RANKL and stimulated the expression of OPG during the initial response to the root canals contamination with LPS. Inhibition of the COX-2 pathway from arachidonic acid metabolism in the initial periods of response to LPS injection into the root canals differentially modulated the expression of genes involved in bone catabolism and anabolism, indicating possible roles for mediators derived from arachidonic acid in the regulation of bone metabolism. These results suggest important therapeutic targets for early intervention in inflammatory diseases such as apical periodontitis to avoid resorption of bone tissue.

The thesis deals with subsemigroups of (Nm 0 , +), a special discussion is later devoted to the cases m = 1, m = 2 and m = 3. We prove that a subsemigroup of Nm 0 is finitely generated if and only if its generated cone is finitely generated (equivalently polyhedral) and we describe basic topological properties of such cones. We give a few examples illustrating that conditions sufficient for finite generation in N2 0 can not be easily trans- ferred to higher dimensions. We define the Hilbert basis and the related notion of Carathéodory's rank. Besides their basic properties we prove that Carathédory's rank of a subsemigroup of Nm 0 , m = 1, 2, 3, is less than or equal to m. A particular attention is devoted to the subsemigroups containing non-trivial subsemigroups of "subtractive" elements.

A primeira parte deste estudo tem como objetivo apresentar Tycho Brahe como Indivíduo , isto é, o astrônomo e sua vida. A segunda parte tem como objetivo desenvolver o existencialismo-primeiro, formulado por Kierkegaard, como se seu conteúdo pudesse vir a ser uma ferramenta subjetiva. A seguir, na terceira parte, os conceitos do existencialismo-primeiro, raízes da psicologia moderna, serão aplicados a Tycho Brahe, astrônomo e sua vida. Também será apresentada parte da psicologia pós-moderna, ainda em formação, para que estas psicologias, juntas, possam indicar que a escolha de Tycho, pelo chamado modêlo Tychônico do Universo, não resultou de sua capitulação frente a possibilidade do novo, mas sim uma escolha do Cavaleiro da Fé. / The first part of this study it has as objective present Tycho Brahe like Individual , that is, the astronomer and his life. The second part it has as objective develop the existentialism-first, formulated by Kierkegaard, as if his content could become a subjective tool. To follow, in the third part, the concepts of the existentialism-first, roots of the modern psychology, will be applied to Tycho Brahe, astronomer and his life. It also will be presented part of the post-modern psychology, still in formation, so that these psychologies, together, can indicate that Tycho\'s choice, by the called Tychônic System of the Universe, did not result from his front capitulation the possibility of the new, but yes a horseman\'s choice of the Faith.

Alterações morfológicas no tecido ósseo têm sido descritas nos usuários de hipoglicemiantes orais da classe das tiazolidinedionas (TZDs). Hipotetiza-se que alguns genes relacionados com a osteogênese e osteoclastogênese podem ser influenciados pelo tratamento farmacológico, entretanto, o exato mecanismo ainda não está bem esclarecido. O objetivo do estudo foi avaliar o efeito da pioglitazona no remodelamento ósseo através de genes envolvidos na osteoclastogênese em indivíduos recentemente diagnosticados com DM2 e modelos animais, com a finalidade de identificar marcadores genéticos sensíveis de alterações ósseas. Foram convidados para participar do estudo 199 indivíduos (100 diabéticos e 99 normoglicêmicos), no ambulatório de dislipidemias do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia. Os indivíduos diabéticos foram tratados com pioglitazona (15, 30, 45, 45 mg/ dia/ via oral) por 16 semanas. Foram colhidas amostras de sangue, antes e após o tratamento para avaliações laboratoriais, extração de DNA genômico e de RNA total. Os polimorfismos e a expressão do mRNA nas células sanguíneas foram determinados pela PCR em tempo real através do sistema TaqMan®. Para o estudo em modelo animal após a indução da dieta hiperlipídica por 32 semanas, foram utilizados 12 camundongos machos da linhagem C57BL/J6, os quais foram divididos em três grupos: controle (n=4); diabéticos induzidos pela dieta hiperlipídica (DH, n=4) e diabéticos induzidos pela dieta hiperlipídica e tratados com pioglitazona 35mg/Kg/dia por 16 semanas (DHP, n=4). Para os grupos experimentais foram colhidos: amostras de sangue, para exames laboratoriais; fêmures, para a extração do RNA total; e tíbias, para determinação dos parâmetros histomorfométricos. Os pacientes DM2 apresentaram diminuição nas concentrações séricas de osteocalcina e na expressão de OPG e aumento na expressão de VDR em comparação ao grupo NG (p<0,05). A expressão de RANKL e IL6 foi maior entre as mulheres, enquanto que a expressão de PPARG foi maior entre os homens com DM2 em comparação ao grupo NG (p=0,032). Pacientes DM2 antes do tratamento apresentaram glicemia e expressão do mRNA de IL6 negativamente associados ao cálcio ionizado, enquanto que as transcrições de TNFA e VDR foram associadas positivamente e negativamente com bALP respectivamente (p<0,05). O tratamento com pioglitazona reduziu a glicemia de jejum, glicemia pós-prandial, insulina, HOMA-IR, triglicerídeos, VLDL-C, tALP e bALP e aumentou a HDL, tACP, TNF-&#945; e a transcrição de OPG (p<0,05). A glicemia basal associou-se positivamente com o cálcio ionizado. A expressão basal de OPG foi associado negativamente com tALP, enquanto que a expressão basal de TNFA foi associada positivamente com tALP e negativamente com tACP. A expressão basal IL6 foi associada positivamente com tALP, enquanto que a expressão basal de VDR foi associada negativamente com osteocalcina e positivamente com bALP em resposta ao tratamento (p<0,05). O polimorfismo RANK rs1805034 foi associado com redução na transcrição do gene RANK nos indivíduos DM2 e com o remodelamento ósseo após o tratamento com pioglitazona (p<0,05). O polimorfismo RANKL rs9525641 foi associado com aumento da transcrição gênica de RANKL nos indivíduos NG e DM2 e melhora da resposta farmacológica nos indivíduos DM2 tratados com pioglitazona (p<0,05). O polimorfismo rs3102735 do gene OPG foi associado com aumento da formação óssea nos indivíduos DM2 antes e após o tratamento (p<0,05). O genótipo CG do polimorfismo OPG rs2073618 foi associado com alteração da transcrição de OPG no grupo DM2 pré e pós-tratamento (p<0,05). O polimorfismo PPARG rs1801282 foi associado com menor risco para o desenvolvimento de diabetes (p<0,05). O polimorfismo PPARG rs2972162 foi associado com melhora da resistência insulínica nos indivíduos DM2 tratados com pioglitazona (p=0,017). O polimorfismo ESRI rs9340799 foi associado com redução da formação óssea nos indivíduos DM2 (p=0,038). Nos camundongos, após a indução da dieta hiperlipídica por 32 semanas, observou-se aumento do peso, da glicemia, do colesterol total, da expressão do mRNA de RANK, RANKL, IL6 e TNFA em fêmures e aumento de Tb.Sp e diminuição de BV/TV em comparação ao grupo controle (p<0,05). O tratamento com pioglitazona diminuiu a expressão de TNFA (p=0,028). As medidas histomorfométricas não alteraram-se após o tratamento (p>0,05). Os resultados sugerem que o estado hiperglicêmico e o tratamento influenciam os marcadores bioquímicos e moleculares. Os polimorfismos dos genes RANK, RANKL, OPG e ESRI parecem estar envolvidos no remodelamento ósseo independentemente da hiperglicemia e do tratamento e os polimorfismos do gene PPARG parecem estar envolvidos com menor risco para desenvolver diabetes e com a melhora da resistência insulínica em resposta ao tratamento com pioglitazona. / Morphological changes in bone tissue have been reported in users of oral hypoglycemic class of thiazolidinediones (TZDs). It is hypothesized that some genes related to osteogenesis and osteoclastogenesis may be influenced by pharmacological treatment, however, was not aware exact mechanism. The study aims was to evaluate pioglitazone effect on bone remodeling through genes involved in osteoclastogenesis in individuals newly diagnosed with DM2 and animal models, in order to identify sensibles genetics markers of bone alterations. Were invited to participate in study 199 patients (100 diabetics and 99 normoglycemic), in dyslipidemia ambulatory of Institute Dante Pazzanese of Cardiology. Diabetic subjects were treated with pioglitazone (15, 30, 45 or 45 mg /day/oral) for 16 weeks. Blood samples were collected before and after treatment for laboratory evaluations, extraction of genomic DNA and total RNA. Polymorphisms and mRNA expression in blood cells was determined by real time PCR using TaqMan® system. For study in animal model after 32 weeks of fat diet induction, was used 12 male mice C57BL/J6, which were divided into three groups: control (n=4); induced diabetic fat diet (DH, n=4) and induced diabetic fat diet and treated with pioglitazone 35mg/Kg/day for 16 weeks (DHP, n=4). For experimental groups were collected: blood samples for laboratory tests; femurs, for extraction of total RNA; and tibias, to determine histomorphometric parameters. DM2 patients showed decrease in serum osteocalcin and OPG expression and increased VDR expression compared to NG group (p<0.05). RANKL and IL6 expression were higher among women, whereas PPARG expression was higher among men with DM2 compared to NG group (p=0,032). DM2 patients before treatment showed blood glucose and IL6 mRNA expression negatively associated with ionized calcium, whereas TNFA and VDR transcription are positively and negatively associated with bALP respectively (p<0.05). Pioglitazone treatment reduced fasting glucose, postprandial glucose, insulin, HOMA-IR, triglycerides, VLDL-C, tALP and bALP and increased HDL, tACP, TNF-&#945; and OPG transcription (p<0.05). Basal blood glucose was positively associated with ionized calcium. Basal OPG expression was negatively associated with tALP, whereas basal TNFA expression was positively associated with tALP and negatively with tACP. Basal IL6 expression was positively associated with tALP, whereas basal VDR expression was negatively associated with osteocalcin and positively with bALP in response to treatment (p<0.05). RANK rs1805034 polymorphism was associated with RANK gene transcription reduction in subjects with DM2 and bone remodeling after treatment with pioglitazone (p<0.05). RANKL rs9525641 polymorphism was associated with increased RANKL gene transcription in NG and DM2 subjects and pharmacological response improvement in DM2 subjects treated with pioglitazone (p<0.05). OPG rs3102735polymorphism was associated with increased bone formation in DM2 subjects before and after treatment (p<0.05). CG genotype of OPG rs2073618 polymorphism was associated with OPG transcription change in DM2 group before and after treatment (p<0.05). PPARG rs1801282 polymorphism was associated with lower risk for diabetes development (p<0.05). PPARG rs2972162 polymorphism was associated with insulin resistance improvement in DM2 subjects treated with pioglitazone (p=0,017). ESRI rs9340799 polymorphism was associated with reduced bone formation in DM2 subjects (p=0,038). In mice, after 32 weeks of fat diet induction, was observed increase weight, blood glucose, total cholesterol and RANK, RANKL, IL6 and TNFA mRNA expression in femurs and Tb.Sp increase and BV/TV decrease compared to control group (p<0.05). Treatment with pioglitazone decrease TNFA (p=0,028). Histomorphometrics measurements not change after treatment (p>0.05). Results suggest that hyperglycemic state and treatment influence biochemical and molecular markers. RANK, RANKL, OPG and ESRI polymorphisms seens to be involved in bone remodeling regardless of hyperglycemia and treatment and PPARG gene polymorphisms seens to be associated with lower risk for diabetes development and with insulin resistance improvement in response to treatment with pioglitazone.