Le Conseil de l'Europe -créé à la suite de la Seconde Guerre mondiale afin de reconstruire un espace démocratique et juridique commun -dont les travaux sur le droit pénal des mineurs sont issus des évolutions nationales entamées au début du XXe siècle, s'attacha à valoriser l'expérience des juridictions spécialisées existantes dans quelques pays européens et grâce auxquelles les mineurs commençaient à faire l'objet d'un traitement différencié de celui des adultes. Depuis, observant les préoccupations des États membres à l'égard de la délinquance juvénile et les contours changeants de leurs politiques pénales, le Comité des Ministres du Conseil de l'Europe élabore, au moyen de recherches criminologiques et comparatives, de colloques et de conférences, des recommandations et lignes directrices conduisant à l'harmonisation des droits nationaux autour de principes directeurs. Mue par son engagement dans l'européanisation du droit pénal des mineurs, la Cour européenne des droits de l'homme intégra les instruments internationaux et européens pertinents dans sa jurisprudence. Ce qui prend un caractère primordial dans les pays où l'application de la Convention est problématique et les violations des droits de l'homme récurrentes, parmi lesquels la Turquie. En conséquence, et malgré les modifications apportées dans la législation turque depuis 2005, nous ferons apparaître dans cette étude que ce membre du Conseil de l'Europe méconnaît encore l'autonomie de l'enfant, promeut toujours la punition en modèle éducatif, use régulièrement de la détention, et appréhende finalement de manière balbutiante la primauté de l'éducation sur la répression prônée par les principes directeurs. / The work by the Council of Europe -founded following the Second World War to rebuild a common democratic and legal order-in the field of juvenile justice has been influenced by the national developments emerged in the early twentieth century and has been focusing on enhancing the experiences of the existing special judicial bodies in some European countries of which were established for distinguishing the treatment of juvenile delinquent from adults. Since then, the Comrnittee of Ministers of the Council of Europe, which observes the concerns of the member states on juvenile delinquency as well as their changing criminal justice policies, adopts recommendations and guidelines in order to establish guiding principles leading to harmonization of the national systems through organizing meetings, conferences and conducting comparative research on criminology. Similarly, the European Court of Human Rights (ECHR) gives reference to the relevant international and European instruments in its jurisprudence so as to contribute to the Europeanisation of juvenile justice. This becomes especially important in countries like Turkey-where the implementation of the ECHR is problematic and human rights violations are recurring. Consequently, this study shows that despite the legislative changes made since 2005, Turkey, which is a member of the Council of Europe, still ignores the autonomy of the child, promotes punishment like an educational method, resort to detention as a regular measure, and finally displays an reluctant and abstaining attitude in giving priority to education over punishment as established by the guidelines.

Les antipsychotiques de seconde génération (ASG) peuvent induire des effets métaboliques tels qu’une prise de poids, des troubles cardio-métaboliques, des effets endocriniens et dans de très rares cas une mort soudaine d’origine cardiaque. Les effets indésirables métaboliques potentiels des ASG doivent être surveillés. L’Alliance canadienne pour la surveillance de l’efficacité et de l’innocuité des antipsychotiques (CAMESA) propose des lignes directrices à cet effet. Les objectifs de cette étude rétrospective sont d’évaluer, à long terme, les taux d’enfants et d’adolescents recevant pour la première fois un ASG bénéficiant d’un monitoring dans les cliniques de santé mentale et de documenter les facteurs qui peuvent les influencer. À cet effet, les dossiers médicaux de 180 enfants et adolescents (âge moyen 13,3 ± 3,1 ans, 54,4 % garçons), traités pour la première fois par ASG entre janvier 2016 et juin 2018, ont été examinés. Les périodes de monitoring ont été divisées en baseline, de 1 à 6 et de 9 à 24 mois. La population étudiée a été stratifiée en enfants (4- 12 ans) vs adolescents (13-18 ans). Les caractéristiques sociodémographiques, le diagnostic psychiatrique et les comorbidités, les types d’ASG et les comédications prescrites, les mesures anthropométriques (MA), la pression artérielle (PA), les bilans sanguins (BS), l’électrocardiogramme (ECG) et les années de pratique du psychiatre ont été collectés. Des tableaux croisés ont été utilisés pour présenter les taux de monitoring. Les catégories ont été comparées par analyse de co-variable. Les taux de patients monitorés ont été comparés à travers les catégories de monitoring, en ayant recours au test exact de Fisher. Nos résultats démontrent des taux de monitoring pour MA, BS et PA de : 55 %, 47,8 % et 46,7 % au baseline ; 50 %, 41,7 % et 45,2 % à 1-6 mois ; et 47,2 %, 41,5 % et 40,6 % à 9-24 mois, respectivement. Des taux de monitoring plus élevés étaient associés de manière significative au statut d’adolescent (MA, BS et PA au baseline ; MA et PA à 1-6 mois), à un diagnostic de trouble psychotique et / ou affectif (MA, BS et PA au baseline ; MA et PA à 1-6 mois; BS à 9-24 mois), avoir ≤ 1 comorbidités psychiatriques (BS à 1-6 mois), et à l’expérience du clinicien (BS et ECG à 1-6 mois). En conclusion, cinq ans après les recommandations de CAMESA, le monitoring métabolique est effectué chez moins de la moitié des patients et diminue tout au long de la durée du traitement. Dans notre échantillon, les catégories d’âge, de diagnostic, de comorbidités psychiatriques et d’expérience du clinicien ont influencé les taux de monitoring. Toutefois, des progrès importants doivent encore être réalisés pour parvenir à un taux de monitoring satisfaisant. / Second generation antipsychotics (SGA) can induce metabolic effects such as weight gain, cardiometabolic disorders, endocrine effects and in very rare cases sudden cardiac death. The potential metabolic side effects of second generation antipsychotics need to be monitored. The Canadian Alliance for Monitoring the Efficacy and Safety of Antipsychotics (CAMESA) offers guidelines for this purpose. The objectives of this retrospective study are to evaluate, the long-term rates of youths receiving monitoring in mental health clinics and document the factors that may influence them. To this end, the charts of 180 children and adolescents (average age 13.3 ± 3.1 years, 54.4 % males) receiving SGA treatment for the first time between January 2016 and June 2018 were reviewed. Monitoring was divided into baseline and 1 to 6 and 9 to 24-month periods. The population under study was stratified into children (4-12 years) vs adolescents (13-18 years). Sociodemographic characteristics, psychiatric diagnosis and comorbidities, prescribed SGAs and comedications, anthropometric measurements (AM), blood pressure (BP), blood tests (BT), electrocardiogram (ECG) and the psychiatrist’s years of practice were collected. Cross tables were used to present the monitoring rates. Categories were compared by covariate analysis. Rates of patients monitored across categories were compared using Fisher’s exact test. Our results show that monitoring rates for AM, BT, and BP were: 55 %, 47.8 %, and 46.7 % at baseline, 50 %, 41.7 %, and 45.2 % at 1 to 6 months, and 47.2 %, 41.5 %, and 40.6 % at 9 to 24 months, respectively. Higher monitoring rates were significantly associated with adolescent status vs child (baseline AM, BT, and BP; 1-6-month AM and BP), a diagnosis of psychotic and/or affective disorder (baseline AM, BT, and BP; 1-6-month AM and BP; 9-24-month BT), having ≤ 1 psychiatric comorbidities (1-6-month BT), and clinician’s experience (1-6-month BT and ECG). In conclusion, five years after publication of the CAMESA guidelines, metabolic monitoring is conducted for less than half of patients and decreases over time. In our sample, age, diagnostic category, psychiatric comorbidities, and clinician’s experience influenced the monitoring rates. Major progress still needs to be made before reaching a satisfactory level of monitoring.

In today’s world, where online news is so widespread, various methods have been developed in order to provide users with personalized news recommendations. Wonderful accomplish ments have been made when it comes to providing readers with everything that could attract their attention. While accuracy is critical in news recommendation, other factors, such as diversity, novelty, and reliability, are essential in satisfying the readers’ satisfaction. In fact, technological advancements bring additional challenges which might have a detrimental im pact on the news domain. Therefore, researchers need to consider the new threats in the development of news recommendations. Fake news, in particular, is a hot topic in the media today and a new threat to public safety. This work presents a modularized system capable of recommending news to the user and detecting fake news, all while helping users become more aware of this issue. First, we suggest FANAR, FAke News Aware Recommender system, a modification to news recommendation algorithms that removes untrustworthy persons from the candidate user’s neighbourhood. To do this, we created a probabilistic model, the Beta Trust model, to calculate user rep utation. For the recommendation process, we employed Graph Neural Networks. Then, we propose EXMULF, EXplainable MUltimodal Content-based Fake News Detection Sys tem. It is tasked with the veracity analysis of information based on its textual content and the associated image, together with an Explainable AI (XAI) assistant that is tasked with combating the spread of fake news. Finally, we try to raise awareness about fake news by providing personalized alerts based on user reliability. To fulfill the objective of this work, we build a new dataset named FNEWR. Our exper iments reveal that EXMULF outperforms 10 state-of-the-art fake news detection models in terms of accuracy. It is also worth mentioning that FANAR , which takes into account vi sual information in news, outperforms competing approaches based only on textual content. Furthermore, it reduces the amount of fake news found in the recommendations list / De nos jours, où les actualités en ligne sont si répandues, diverses méthodes ont été dé veloppées afin de fournir aux utilisateurs des recommandations d’actualités personnalisées. De merveilleuses réalisations ont été faites lorsqu’il s’agit de fournir aux lecteurs tout ce qui pourrait attirer leur attention. Bien que la précision soit essentielle dans la recommandation d’actualités, d’autres facteurs, tels que la diversité, la nouveauté et la fiabilité, sont essentiels pour satisfaire la satisfaction des lecteurs. En fait, les progrès technologiques apportent des défis supplémentaires qui pourraient avoir un impact négatif sur le domaine de l’information. Par conséquent, les chercheurs doivent tenir compte des nouvelles menaces lors de l’élabo ration de nouvelles recommandations. Les fausses nouvelles, en particulier, sont un sujet brûlant dans les médias aujourd’hui et une nouvelle menace pour la sécurité publique. Au vu des faits mentionnés ci-dessus, ce travail présente un système modulaire capable de détecter les fausses nouvelles, de recommander des nouvelles à l’utilisateur et de les aider à être plus conscients de ce problème. Tout d’abord, nous suggérons FANAR, FAke News Aware Recommender system, une modification d’algorithme de recommandation d’actuali tés qui élimine les personnes non fiables du voisinage de l’utilisateur candidat. A cette fin, nous avons créé un modèle probabiliste, Beta Trust Model, pour calculer la réputation des utilisateurs. Pour le processus de recommandation, nous avons utilisé Graph Neural Net works. Ensuite, nous proposons EXMULF, EXplainable MUltimodal Content-based Fake News Detection System. Il s’agit de l’analyse de la véracité de l’information basée sur son contenu textuel et l’image associée, ainsi qu’un assistant d’intelligence artificielle Explicable (XAI) pour lutter contre la diffusion de fake news. Enfin, nous essayons de sensibiliser aux fake news en fournissant des alertes personnalisées basées sur le profil des utilisateurs. Pour remplir l’objectif de ce travail, nous construisons un nouveau jeu de données nommé FNEWR. Nos résultats expérimentaux montrent qu’EXMULF surpasse 10 modèles de pointe de détection de fausses nouvelles en termes de précision. Aussi, FANAR qui prend en compte les informations visuelles dans les actualités, surpasse les approches concurrentes basées uniquement sur le contenu textuel. De plus, il permet de réduire le nombre de fausses nouvelles dans la liste des recommandations.

Cette recherche avait pour objectif d’analyser les évaluations de programmes d’études en langues de spécialité de 1er cycle universitaire afin de dégager les enjeux et la pertinence de ces formations. Trois questions de recherche sont poursuivies : • Quels établissements d’enseignement supérieur canadiens offrent des programmes d’études professionnalisant intégrant des compétences langagières sur objectifs spécifiques et le savoir-faire professionnel? • Compte tenu de la nature et de la fonction des programmes et des cours de langues de spécialité au sein des établissements d’enseignement supérieur, - quels sont les enjeux principaux ? - quelles sont les recommandations les plus fréquentes dans les rapports des évaluateurs externes ? L’analyse révèle que les enjeux principaux sont l’apport des formations aux besoins d’emploi ; la correspondance aux besoins des bénéficiaires ; l’évaluation systématique et justifiée lors de la prise de décisions ; la révision, mise à jour et évaluation systématique des programmes ; la collaboration interdisciplinaire et interuniversitaire ; l’enseignement des compétences langagières de la discipline professionnelle sous-jacente ; l’enseignement de la perspective interculturelle ; l’objectif constitutif ou instrumental de l’acquisition des langues ; la professionnalisation de la discipline au lieu de la fonction « service » ; la promotion de programmes, de collaborations et d’échanges internationaux ; l’intégration des TIC ; et la certification en langue de spécialité. Les évaluateurs externes recommandent la modernisation et la réorganisation des cours, la mise sur pied des collaborations, l’amélioration des formules et de l’offre des échanges internationaux, l’élaboration des stratégies pour étudier et planifier le lancement des initiatives, la promotion des bénéfices des connaissances langagières auprès des autres disciplines et facultés, la création des stratégies de révision de programme, et la mise en place des dispositifs pour profiter de nouvelles ressources technologiques. Ainsi, dans un premier temps, les résultats permettent d’apporter à la didactique des langues un éclairage sur la valeur de la fonction formative des mécanismes d’évaluation de programme. Dans un deuxième temps, ils apportent aux praticiens un éclairage sur la qualité, la pertinence et les enjeux des formations en langue de spécialité et un éclairage sur l’importance et l’impact des pratiques évaluatives sur les décisions prises. / This study was designed to analyse undergraduate programme reviews of languages for specific purposes (LSP) in order to discover the stakes and the pertinence of this training offered at Canadian institutions of higher learning. The three research questions are: • Which Canadian institutions of higher learning offer curricula integrating competences in LSP and professional know-how? • Taking into account the nature and function of LSP programs and courses within higher education, what are the major stakes? • What are the most frequent recommendations found in the external reviewers’ program assessments, taking into account the nature and function of LSP programs and courses? The analysis revealed that the most important stakes in providing quality, pertinent training in LSP are contribution of course content to professional training; correspondence to the needs of the learners; systematic programme evaluation including proof for decision-making; systematic programme revision, updating and evaluation; interdisciplinary and interuniversity collaboration; teaching language competences related to the underlying professional discipline; teaching intercultural perspectives; constitutive or instrumental objective of language acquisition; professionalization of the discipline rather than the “service” function; promoting programmes, collaborations and international exchanges; integrating information and communication technologies; and providing learners with opportunities for formal language certification in LSP. The external evaluators recommended modernising and reorganising courses, setting up collaborations, improving international exchanges and methods for promoting them, elaborating strategies for studying and implementing initiatives, promoting the benefits of language study to other disciplines and faculties, creating strategies for programme revision, and formulating plans of action to take advantage of new technological resources. These findings therefore shed light on the value of the formative function of curriculum evaluation mechanisms for the field of language teaching and on the stakes involved for teaching practitioners in providing quality, pertinent LSP training. They also shed light on the importance and the impact of evaluation practices on decision-making.

Depuis 2013, le traitement « universel » est recommandé en France. Le moment de l’initiation thérapeutique est une question qui reste cependant d’actualité pour les patients se présentant en primo-infection. Cette thèse s’attache à étudier la prise en charge thérapeutique du VIH au stade de la primo-infection (PIV) sous différents angles :1) le suivi par les cliniciens des recommandations d’initiation des traitements antirétroviraux depuis 1996 en fonction de l’évolution de ces recommandations; 2) l’impact d’un traitement ARV transitoire en PIV sur la réponse immuno-virologique lors de la reprise du traitement et 3) l’identification de nouveaux biomarqueurs comme facteurs pronostiques de progression de l’infection VIH. La majorité des travaux présentés dans cette thèse repose sur les données de la cohorte ANRS PRIMO qui comporte environ 1 500 patients infectés par le VIH inclus en PIV entre juin 1996 et décembre 2013, dans 94 hôpitaux français. Tous les patients étaient naïfs de traitement antirétroviral à l'inclusion.La première partie de la thèse analyse la mise en œuvre des recommandations d’initiation du traitement ARV entre 1996 et 2010 par les médecins en France, dans deux situations distinctes : au stade chronique et lors de la primo-infection par le VIH-1. Nous avons montré que les recommandations d’initiation du traitement ARV étaient largement suivies. Néanmoins, il existe un effet d’inertie dans leurs applications lors des changements de recommandation. Il reste à améliorer le délai de mise sous traitement lorsque le taux de CD4 atteint le seuil recommandé. Au stade chronique, le traitement était plus fréquemment initié chez les patients présentant un critère d’initiation dès le diagnostic d’infection par le VIH (96%), que chez les patients qui atteignaient un critère d’initiation au cours du suivi (78%, p<0.001). Nous avons identifié comme facteurs de risque de ne pas être traité en phase chronique malgré une indication de traitement : une charge virale < 5log (versus >5), un plus faible niveau d’éducation et des conditions de vie précaires.L’impact de l’interruption d’un traitement antirétroviral initié en PIV sur la restauration des CD4 après reprise du traitement a été exploré en modélisant l’évolution des CD4 avec des modèles linéaires à effets mixtes avec intercept et pente aléatoires. Les patients qui avaient initié un traitement ARV pendant la phase chronique avaient une meilleure réponse immunologique que les patients reprenant un 2ème traitement après un traitement transitoire en PIV : à 36 mois, les gains en √CD4 cellules/mm3 et en pourcentage de CD4 étaient significativement plus élevés. Cependant, il s’agissait de différences modestes en termes cliniques, qui ne conduisent pas à recommander d’arrêter la recherche clinique sur les arrêts de traitement cherchant à induire des contrôleurs post traitement. Après un état des lieux des mécanismes complexes d’activation/inflammation du système immunitaire pendant la primo-infection nous avons cherché à identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs de l’évolution de l’infection. Le taux de sCD14 (marqueur d’activation monocyte/macrophage et marqueur indirect de translocation microbienne) au moment de la PIV a été identifié comme marqueur potentiel de prédiction du déclin des CD4 et du risque de mortalité d’origine cardio-vasculaire. En conclusion, bien que des progrès considérables aient été réalisés dans la prise en charge du VIH, d'autres études sont nécessaires pour optimiser et adapter le traitement au profil du patient dès les premiers stades de l’infection VIH. / In France, since 2013, HIV treatment has been recommended for all HIV-infected patients independently of their CD4 count. However, when to start anti-retroviral (ARV) treatment is still an issue. This thesis aims to explore the therapeutic management of HIV at the stage of PHI in different aspects: 1) we explored how physicians in France have applied the evolving guidelines for ART initiation since 1996 2) the impact of a transient ARV treatment at PHI on immuno-virological response during 2nd treatment and 3) identification of new biomarkers prognostic of HIV progression.Most of the work presented in this thesis is based on data from the ongoing ANRS PRIMO cohort that enrolled more than 1 500 HIV infected patients enrolled at PHI since June 1996 in 94 French hospitals. All patients were antiretroviral therapy naive at baseline.The first part of the thesis analyzes the implementation of the recommendations of ARV treatment initiation between 1996 and 2010 by physicians in France, in two distinct situations: in the chronic HIV-1 infection and during primary HIV-1 infection. We have shown that the recommendations of ARV treatment initiation were widely followed. Nevertheless, there was inertia in guidelines application when changes in the recommendations took place. The time to treatment when CD4 cell counts reach the threshold to treat can be improved. 96% of the patients initiated ART when they had a CD4 cell count below the threshold to treat at entry, while treatment was less timely initiated when the CD4 threshold was reached during active follow-up (78%, p <0.001).We identified as risk factors for not being timely treated in chronic phase despite an indication for treatment: a viral load <5log (versus> 5), a lower education level and poor living conditions.The impact of ARV interruption after a first treatment initiated at PHI on the CD4 count restoration after resumption was explored by modeling the evolution of CD4 cells with linear mixed effects models with random intercept and slope. Patients who initiated ARV treatment during the chronic phase had a better immune response than patients who initiated a second course treatment after a transient ART at PHI: at 36 months, the gains in √CD4 cells / mm3 and CD4 percentage were significantly higher. However, this difference was clinically modest and further research on treatment interruptions seeking to induce post-treatment controllers is still an issue but only in research settings and under close medical surveillance. After an overview of the complex mechanisms of activation / inflammation of the immune system during primary infection we sought to identify new predictive biomarkers of disease progression. The level of sCD14 (marker of monocyte/macrophage activation and an indirect marker of microbial translocation) at the time of PHI was identified as predictive marker of CD4 decline and of risk of cardio-vascular mortality. In conclusion, although considerable progress has been made in the management of HIV, further studies are needed to optimize and adapt the treatment to the patient profile in the early stages of HIV infection.

Cette recherche avait pour objectif d’analyser les évaluations de programmes d’études en langues de spécialité de 1er cycle universitaire afin de dégager les enjeux et la pertinence de ces formations. Trois questions de recherche sont poursuivies : • Quels établissements d’enseignement supérieur canadiens offrent des programmes d’études professionnalisant intégrant des compétences langagières sur objectifs spécifiques et le savoir-faire professionnel? • Compte tenu de la nature et de la fonction des programmes et des cours de langues de spécialité au sein des établissements d’enseignement supérieur, - quels sont les enjeux principaux ? - quelles sont les recommandations les plus fréquentes dans les rapports des évaluateurs externes ? L’analyse révèle que les enjeux principaux sont l’apport des formations aux besoins d’emploi ; la correspondance aux besoins des bénéficiaires ; l’évaluation systématique et justifiée lors de la prise de décisions ; la révision, mise à jour et évaluation systématique des programmes ; la collaboration interdisciplinaire et interuniversitaire ; l’enseignement des compétences langagières de la discipline professionnelle sous-jacente ; l’enseignement de la perspective interculturelle ; l’objectif constitutif ou instrumental de l’acquisition des langues ; la professionnalisation de la discipline au lieu de la fonction « service » ; la promotion de programmes, de collaborations et d’échanges internationaux ; l’intégration des TIC ; et la certification en langue de spécialité. Les évaluateurs externes recommandent la modernisation et la réorganisation des cours, la mise sur pied des collaborations, l’amélioration des formules et de l’offre des échanges internationaux, l’élaboration des stratégies pour étudier et planifier le lancement des initiatives, la promotion des bénéfices des connaissances langagières auprès des autres disciplines et facultés, la création des stratégies de révision de programme, et la mise en place des dispositifs pour profiter de nouvelles ressources technologiques. Ainsi, dans un premier temps, les résultats permettent d’apporter à la didactique des langues un éclairage sur la valeur de la fonction formative des mécanismes d’évaluation de programme. Dans un deuxième temps, ils apportent aux praticiens un éclairage sur la qualité, la pertinence et les enjeux des formations en langue de spécialité et un éclairage sur l’importance et l’impact des pratiques évaluatives sur les décisions prises. / This study was designed to analyse undergraduate programme reviews of languages for specific purposes (LSP) in order to discover the stakes and the pertinence of this training offered at Canadian institutions of higher learning. The three research questions are: • Which Canadian institutions of higher learning offer curricula integrating competences in LSP and professional know-how? • Taking into account the nature and function of LSP programs and courses within higher education, what are the major stakes? • What are the most frequent recommendations found in the external reviewers’ program assessments, taking into account the nature and function of LSP programs and courses? The analysis revealed that the most important stakes in providing quality, pertinent training in LSP are contribution of course content to professional training; correspondence to the needs of the learners; systematic programme evaluation including proof for decision-making; systematic programme revision, updating and evaluation; interdisciplinary and interuniversity collaboration; teaching language competences related to the underlying professional discipline; teaching intercultural perspectives; constitutive or instrumental objective of language acquisition; professionalization of the discipline rather than the “service” function; promoting programmes, collaborations and international exchanges; integrating information and communication technologies; and providing learners with opportunities for formal language certification in LSP. The external evaluators recommended modernising and reorganising courses, setting up collaborations, improving international exchanges and methods for promoting them, elaborating strategies for studying and implementing initiatives, promoting the benefits of language study to other disciplines and faculties, creating strategies for programme revision, and formulating plans of action to take advantage of new technological resources. These findings therefore shed light on the value of the formative function of curriculum evaluation mechanisms for the field of language teaching and on the stakes involved for teaching practitioners in providing quality, pertinent LSP training. They also shed light on the importance and the impact of evaluation practices on decision-making.

Les Streptocoques Béta-hémolytiques du groupe A (GAS) sont responsables de manifestations cliniques variées et de séquelles non suppuratives comme notamment le rhumatisme articulaire aigu (RAA). Les affections sévères à GAS tuent plus de 500.000 personnes chaque année. Le pouvoir pathogène du GAS est encore mal compris. Il semble être notamment lié à la présence de nombreux gènes codant pour des facteurs de virulence dans le génome du GAS, dont celui codant la protéine emm. La protéine transmembranaire M joue un rôle essentiel dans la virulence du GAS. Le typage moléculaire des GAS se base sur la séquence de la partie hypervariable de ce gène (emm-typing). L’épidémiologie du GAS semble varier au cours du temps et en fonction de la localisation géographique et/ou du contexte socio-économique. Cependant, les différences dans les critères d’inclusion des différentes études épidémiologiques disponibles dans la littérature rendent les comparaisons difficiles. <p>Pour mieux évaluer ces variations, nous avons mené une analyse prospective de l’épidémiologie clinique et moléculaire d’isolats de GAS provenant d’enfants présentant une infection à GAS, simultanément en deux localisations géographiques différentes (Bruxelles et Brasília, Brésil).<p>Un des points importants de notre étude a été la mise en évidence de la diversité génétique de la protéine M des isolats belges et brésiliens. Alors que de nombreux emm-types différents sont retrouvés à Brasília (48 emm-types sur 128 isolats), ceux retrouvés à Bruxelles sont relativement peu nombreux (20 emm-types sur 200 isolats) et sont ceux communément retrouvés dans les pays industrialisés. Afin de mieux comprendre les bases moléculaires de cette différence, une analyse phylogénétique basée sur la quasi-totalité de la séquence de la protéine M exposée à la surface de la bactérie a été réalisée. Cette analyse a permis de montrer que les emm-types belges sont génétiquement éloignés les uns des autres alors que les emm-types brésiliens sont génétiquement plus proches. De manière intéressante, cette analyse a montré que les souches belges présentent une grande diversité au niveau de la région de la protéine M dite ‘constante’. En conséquence, la diversité génétique globale des protéines M belges et brésiliennes est similaire, mais elle se situe dans des régions différentes de la protéine M, ce qui pourrait indiquer l’existence de pressions de sélection différentes entre les deux pays. D’un point de vue vaccinal, ces résultats indiquent qu’un vaccin dirigé contre certaines des parties constantes de M présenterait une bonne couverture théorique dans les deux pays. Par contre, le vaccin 26-valent, en cours d’évaluation clinique, aurait une couverture théorique de 76% à Bruxelles et de 32% à Brasília. <p>Notre analyse phylogénétique a également permis de montrer que la non-sensibilité à la ciprofloxacine (observée dans 22,5 % et 9% des souches belges et brésiliennes respectivement) survient dans des souches génétiquement éloignées, contrairement à ce qui est proposé actuellement dans la littérature. De plus, nous avons mis en évidence un polymorphisme au sein des gènes codant les topoisomérases cibles de la ciprofloxacine. L’identification de mutations responsables du phénotype de non-sensibilité nécessite par conséquent une confirmation expérimentale.<p>Les manifestations cliniques sont assez différentes entre Bruxelles et Brasília. Les infections cutanées sont beaucoup plus fréquentes à Brasília. De manière intéressante au Brésil, des souches de GAS présentant un tropisme cutané sont isolées du pharynx. Ces souches ‘cutanées’ pourraient avoir acquis des déterminants génétiques leur permettant de se développer dans des tissus pharyngés. De plus, ces résultats pourraient remettre en question le postulat que seules les souches de tropisme pharyngé sont impliquées dans le développement du RAA. D’autres études épidémiologiques dans des pays où le RAA est endémique devront être réalisées afin de préciser nos résultats et de mieux comprendre les mécanismes moléculaires menant au développement du RAA.<p>Cependant, étant donné la prévalence du RAA et l’accès limité au diagnostic microbiologique des pharyngites dans le réseau public de soins au Brésil, nous avons développé un score clinique permettant de limiter les traitements antibiotiques chez les enfants probablement atteints de pharyngites virales. L’utilisation de ce score permettrait de réduire le nombre de prescriptions antibiotiques dans les pharyngites de l’enfant de 41 à 55% à Brasília.<p>Le choc toxi-infectieux est une pathologie relativement rare et le RAA n’est quasi plus décrit dans les pays développés. Cependant, deux nourrissons ont présenté un choc toxi-infectieux suivi d’un RAA (HUDERF, Bruxelles). A notre connaissance, cette association clinique n’a jamais été décrite. L’analyse de ces deux cas du point de vue de la virulence bactérienne a révélé la présence de nombreux gènes de facteurs de virulence, portés par des phages et différents dans les deux souches. Nos résultats illustrent la complexité de la relation hôte-pathogène. <p>La capacité des bactéries à s’adapter à leurs hôtes et à causer des pathologies dépend de nombreux facteurs, qui varient d’un isolat à l’autre, et dont l’importance varie d’un hôte à l’autre. Notre travail a permis d’exemplifier la diversité génétique des GAS, aussi bien au niveau du gène emm qu’au niveau des facteurs de virulence, et de l’implication de ceux-ci dans le développement de pathologies streptococciques rares. <p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished