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This dissertation examines the history of the creation and development of the concept of anticipation, a pattern of heredity found in several diseases (e.g. Huntington’s disease and myotonic dystrophy), in which an illness manifests itself earlier and often more severely in successive generations. It reconstructs major arguments in twentieth-century debates about anticipation and analyzes the relations between different research communities and schools of thought. Developments in cutting-edge medicine, biology, and genetics are analyzed; many of these developments were centered in Britain, but saw significant contributions by people working in France, Germany, Switzerland, the Netherlands and North America. Chapter one traces precursor notions in psychiatric and hereditarian thought from 1840 to the coining of the term ‘anticipation’ by the ophthalmologist Edward Nettleship in 1905. Key roles in the following chapters are played by several figures. Prior to World War II, these include: the neuropathologist F.W. Mott, whose advocacy during 1911- 1927 led to anticipation being called “Mott’s law”; the biometrician and eugenicist Karl Pearson, who opposed Mott on methodological and political grounds; and two politically and theoretically opposed Germans – Ernst Rüdin, a leading psychiatrist and eugenicist who came to reject anticipation, and Richard Goldschmidt, a geneticist who offered a peculiar Mendelian explanation. The British psychiatrist and human geneticist, Lionel Penrose, makes a first interwar appearance, but becomes crucial to the story after World War II due to his systematic dismissal of anticipation, which discredited the notion on orthodox Mendelian grounds. The final chapters highlight the contributions of Dutch neurologist Christiaan Höweler, whose 1980s work demonstrated a major hole in Penrose’s reasoning, and British geneticist Peter Harper, whose research helped demonstrate that expanding trinucleotide repeats accounted for the transgenerational worsening without contradicting Mendel and resurrected anticipation as scientifically legitimate. Reception of the concept of anticipation is traced across the century through the examination of textbooks used in different fields. This dissertation argues against established positions regarding the history of the concept, including claims that anticipation’s association with eugenics adequately explains the rejection of the notion after 1945. Rejected, in fact, by many eugenicists from 1912, anticipation was used by physicians until the 1960s.

本研究旨在探討兒童美語補教業消費者決策行為。由於過去相關文獻以量化 調查為主，缺少質化觀點；又因強調首次購買，忽略了時間脈絡及決策環境的影響；另外假定消費決策者為家長，也使得消費使用者-兒童的決策影響力未見著墨；因此本研究試圖以質性方法，探索兒美補教消費本質，並加入時間脈絡及親子互動觀察，試圖建構更完整之消費決策樣貌。 研究設計方面，先就過去文獻之研究發現進行整理，提出值得進一步探索之 問題，而後擬定訪談大綱，分別針對家長及兒童進行訪談，其中家長訪談為求深入以補充過去文獻不足，以一對一方式進行；兒童訪談部分，由於沒有文獻曾經探討兒童在補教消費的觀點，因此以焦點團體方式蒐集多元意見，進行探索研究。 本研究結果可歸納為七大點：(一)兒美補教首次消費接近特殊品之消費性 質，家長涉入深（二）家長對於兒美補教首次消費知覺風險高，決策勝任感不足（三）兒美補教消費為具嘗試性重購（Trial Repeat Purchase）之序貫決策（Sequential Decision）（四）反向代間影響於嘗試性重購時期漸增（五）同儕影響在兒美補教業存在且顯著，以社會支持、社會認同與社會遵從等三種方式影響（六）孩子與家長在選擇補習班決策準則與購買後滿意度準則均不同（七）兒美補習決策存在影響甚大的『詢問脈絡口碑』(Seeker-Initiated WOM)。 / This study intends to inquire consumer’s decision making process of children’s English learning program in a qualitative way. While there are many quantitative studies about this process, few are conducted qualitatively. revious studies are all focused only on the first purchase, neglecting their subsequent repeat purchase processes; and parents are assumed to be the decision makers, ignoring the role of the children in the process. This study thus purports to explore and provide a clearer depiction of the parent-child interaction in the repeat purchase context. After reviewing 27 prior studies, this researcher suggested research questions in this study. Data were collected through several interviews with parents and children respectively. Parent interviews were conducted through one-on-one basis, while children interviews through focus groups. Interviews were taped, transcribed, and analyzed qualitatively. The results of this study can be concluded into seven parts as follows. First of all, the essence of the first purchase decision in children’s English learning program is close to the essence of the purchase decision of special goods, and the consumers’ (parents) involvement is deep. Second, the risk conception of the first purchase is high and consumers are lack of confidence in first purchase in the decision making. Third, the process is a sequential decision with trial repeat purchase process. Fourth, the influence of reverse intergeneration is increasing in the process of trial repeat purchase process. Fifth, the peer-influence exists remarkably in three ways : social support, social identification and social conformity. Sixth, both decision and satisfying criteria are distinct from parents and children. Finally, the seeker-initiated WOM is a tremendous factor in the decision of children’s English learning program.

La forme canadienne-française du syndrome de Leigh (LSFC) est une maladie métabolique associée à une déficience en cytochrome oxydase (COX) et caractérisée par des crises d’acidose lactique, menant à une mort prématurée. Les mécanismes qui sous-tendent l’induction des crises restent inconnus et il n’existe aucune thérapie efficace pour les prévenir. Cette étude vise à caractériser l'effet de facteurs métaboliques périphériques potentiellement altérés chez les patients LSFC sur la mort de lignées cellulaires issues de ces patients et de témoins puis, à identifier des agents thérapeutiques pouvant la prévenir. Nous postulons que (i) ces facteurs métaboliques induiront une mort prématurée des cellules de patients et que (ii) les interventions susceptibles de la prévenir pallieront les conséquences de la déficience en COX, soit la diminution des taux d’adénosine triphosphate (ATP) et l’augmentation du stress oxydant, du nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) et des lipides toxiques. Un criblage de 8 facteurs sanguins et 10 agents thérapeutiques a été réalisé. Les paramètres mesurés incluent la nécrose, l’apoptose, l’ATP et l’activité de la COX. Les fibroblastes LSFC sont plus susceptibles à la mort par nécrose (39±6%) induite par du palmitate plus lactate, un effet associé à des niveaux d’ATP diminués (53±8%). La mort cellulaire est réduite de moitié par l’ajout combiné d’agents ciblant le NADH, l’ATP et les lipides toxiques, alors que l’ajout d’antioxydants l’augmente. Ainsi, un excès de nutriments pourrait induire la mort prématurée des cellules LSFC et, pour atténuer cette mort, il serait important de combiner plusieurs interventions ciblant différents mécanismes. / Leigh syndrome French-Canadian variant (LSFC) is a metabolic disease associated with cytochrome c oxidase (COX) deficiency and characterized by episodes of lactic acidosis, referred to as “crisis”, leading to death at an early age. The mechanisms underlying a crisis and its cellular consequences remain elusive, and there is no effective therapy. The aim of this study was to characterize the effect of peripheral metabolic factors that are potentially altered in patients with LSFC on their cells death and to identify therapeutic agents able to prevent them using cell-lineage from LSFC patients and controls. The hypothesis are that (i) these metabolic factors can induce premature death in patient cells, and (ii) interventions that could rescue these cells may target potential consequences of COX deficiency, namely low adenosine triphosphate (ATP), high nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) and toxic lipids, as well as oxidative stress. A screening of 8 blood factors and 10 therapeutic agents was conducted in fibroblasts. Parameter measured included cell death by necrosis and apoptosis, as well as ATP level and COX activity. LSFC fibroblasts were more susceptible to necrosis (39±6%) induced by high palmitate plus lactate and this was associated with a lower ATP (53±8%). Cell death decreased 2-fold with combined interventions, which presumably act on NADH, ATP, and the accumulation of toxic lipids, but increased with antioxidants. Collectively, our results emphasize the importance of nutrient overload as a factor eliciting premature cell death in LSFC cells and of combining interventions acting through various mechanisms for cell death rescue.

Dispatched 3 (Disp3), a thyroid hormone-regulated gene, is studied extensively in our laboratory. Phenotype of cells with overexpressed Disp3 and its expression pattern make it a perfect candidate for a molecular link between thyroid hormone action and cholesterol homeostasis in the brain. Moreover, we hypothesize that it might play a role in certain neurodegenerative disorders and brain tumours. This thesis is aimed at the process of regulation of this gene via thyroid hormone receptor (TR), specifically identification of responsive elements of the thyroid hormone receptor that are necessary for the regulation. Also, we searched for elements recognized by liver X receptor (LXR), as LXR binds to the same arrangement of repeats as TR and there are a number of genes regulated by both of them. We combined in silico analysis of the Disp3 locus with reporter luciferase assays. A cluster of six elements identified around the first exon with two of them being conserved among human and mice draw our attention. In order to analyze this sequence in more detail, reporter vectors of various truncations of 3 kb region around exon 1 were constructed and tested in reporter assays. Reporter assays did not reveal any substantial element activated by TR or LXR; on the other hand, region containing repressor element(s)...

Die Lichtensteinhöhle ist eine Klufthöhle im Berg Lichtenstein in den Harzausläufern. Im anthropogenen Teil der Höhle wurden größere Mengen disoloziert vorliegender Menschenknochen gefunden. Über assoziierte archäologische Artefakte und 14C-Datierungen erfolgte eine Einordnung ins 10.–9. Jh. v. Chr.. Aufgrund eines Überzuges mit Gipssinter und konstant niedriger Temperaturen war ein herausragend guter Erhaltungszustand der Knochen und der enthaltenen aDNA gegeben. Dies ermöglichte umfangreiche anthropologische Forschungsarbeiten an den menschlichen Überresten aus der Lichtensteinhöhle. Eine zentrale Fragestellung zu Beginn der Forschungsarbeiten war, ob es sich um eine Opferstätte oder einen Bestattungsplatz handelt. Es konnte für die zunächst identifizierten 40 Individuen ein ausgewogenes Geschlechterverhältnis und eine Altersverteilung über alle Altersklassen hinweg nachgewiesen werden. Zudem konnten mittels molekulargenetischer Methoden verwandtschaftliche Beziehungen zwischen den Individuen aufgedeckt werden. Die Verwandtschaftsrekonstruktion ergab den Stammbaum eines Familienclans. Damit lagen eindeutige Hinweise für eine Nutzung als Bestattungsplatz vor. Während molekulargenetischer Reihenuntersuchungen verschiedener Skelettelemente und morphologischer Zuordnungen von Skelettelementen zu Individuen wurde deutlich, dass Knochen von mehr Individuen als den 40 bislang identifizierten vorhanden waren. Zudem deutete sich an, dass für nahezu alle Individuen nicht alle Knochen in der Höhle aufgefunden worden waren. Das Fehlen von Skelettelementen warf die Frage auf, ob es sich bei der Lichtensteinhöhle nicht um einen Primär- sondern um einen Sekundärbestattungsplatz handeln könnte. Im aktuell durchgeführten Forschungsprojekt wurden, unter Verwendung morphologischer und molekulargenetischer Methoden, die Zuordnungen der dislozierten Knochen zu Individuen zu Ende geführt. Die rekonstruierten Individuen wurden umfassend morphologisch und molekulargenetisch untersucht, mit dem Ziel, die demografische Struktur der Population zu erschließen und die Verwandtschaftsrekonstruktion auszuweiten. Zudem wurde den Fragen der Nutzungsdauer und der genauen Nutzungsart der Höhle nachgegangen. Es konnten 60 Individuen identifiziert werden. Nur für zwei der Individuen wurden alle bei den Zuordnungen berücksichtigten Skelettelemente vorgefunden. An den Knochen zeigten sich nur wenige Fälle degenerativer Veränderungen. Dies ließ darauf schließen, dass die in der Lichtensteinhöhle bestatteten Menschen nicht übermäßig harter körperlicher Belastung ausgesetzt waren. Spuren massiver Gewalteinwirkung fehlten vollständig. Dies macht es unwahrscheinlich, dass die bestattete Population in kriegerische Auseinandersetzungen involviert war. Einige wenige verheilte Frakturen an Rippen oder Schlüsselbein lassen sich problemlos auf Alltagsunfälle zurückführen. Spuren von Mangel- oder Stressphasen waren nur in Einzelfällen nachweisbar. Dies deutet darauf hin, dass die Bestatteten zu Lebzeiten kontinuierlichen Zugang zu ausreichenden Nahrungsressourcen hatten. Das Geschlechterverhältnis war ausgewogen und die Altersverteilung entsprach in den Grundzügen der für eine historische Population zu erwartenden. Eine fesgestellte Unterrepräsentanz von Individuen der Altersklasse Infans I könnte als Hinweis darauf interpretiert werden, dass tatsächlich Sekundärbestattungen praktiziert wurden und die sehr kleinen, fragilen Knochen der Infans I Individuen zum Zeitpunkt der Umbettungen bereits vergangen waren. In begleitenden Arbeiten durchgeführte statistischen Analysen verschiedener Merkmale, wie z.B. Unterschiede im Grad der DNA-Degradierung, lieferten weitere Hinweise in die Richtung, dass es sich bei der Lichtensteinhöhle um einen Sekundärbestattungsplatz handeln dürfte. Für alle neu identifizierten Inividuen wurden mittels molekulargenetischer Analysen die genetischen Fingerabdrücke sowie die mitochondraialen und Y-chromosomalen Haplotypen bestimmt. Die anschließende Verwandtschaftsrekonstruktion ergab einen erweiterten Stammbaum, in dem für 47 der 60 Individuen entweder direkte Verwandtschaft oder aber Verwandtschaft in mütterlicher oder väterlicher Familienlinie belegt ist. Der Stammbaum umfasst insgesamt sechs Generationen. Dies entspricht – bei einer angenommenen Generationendauer von 20 Jahren – einer Nutzungsdauer von 120 Jahren und passt somit gut zum archäologisch ermittelten Nutzungszeitraum. Die Auswertung der Diversität der mitochondrialen und Y-chromosomalen Haplotypen ergab Hinweise auf eine patrilokale Gesellschaftsform. In begleitenden Arbeiten wurden weitere genetische Marker – z.B. für die Augen- und Haarpigmentierung, die immungenetische Ausstattung oder auch für den Laktosetoleranzstatus – analysiert. Insgesamt zeigte sich, dass sich in vielerlei Hinsicht die genetische Ausstattung heutiger Populationen im Vergleich zu der vor 3.000 Jahren nicht grundlegend unterscheidet. Lediglich für die Frequenz des Laktosetoleranz verursachenden Allels war eine deutliche Zunahme seit der Bronzezeit zu verzeichnen.

Au cours du développement des végétaux, de l’établissement de l’identité cellulaire des premiers organes au guidage du tube pollinique, la communication cellule à cellule est d’une importance capitale. En réponse, les voies de signalisation moléculaires sont élaborées pour la perception d’un signal extérieur et la transduction en une réponse génique via une cascade intracellulaire. Les récepteurs kinases font partie des protéines perceptrices des stimuli et constituent chez les plantes une catégorie de protéines avec une occurrence considérable, mais dont très peu d’informations détaillées sont disponibles à ce jour. Une famille de récepteurs kinases chez Arabidopsis thaliana, AtORK11 (Arabidopsis thaliana Ovule Receptor Kinase 11), a été identifiée par orthologie à un récepteur spécifique aux ovaires chez une solanacéee sauvage, Solanum chacoense. La fonction présumée de cette famille de récepteurs kinases de type leucine-rich repeat, suggérée par son patron d’expression, implique les événements relatifs au développement des gamétophytes et à la reproduction. Afin de caractériser la fonction des quatre gènes de la famille (AtORK11a, AtORK11b, AtORK11c et AtORK11d) une stratégie d’analyse de mutants d’insertion de l’ADN-T et d’évaluation du mode d’action par complémentation bimoléculaire par fluorescence (BiFC) a été entreprise. Aucune fonction précise n’a pu être attribuée aux doubles mutants d’insertion, par contre la surexpression d’une construction dominante négative indique un rôle dans le développement gamétophytique. Il a aussi été démontré que les quatre récepteurs peuvent interagir par homodimérisation aussi bien que par hétérodimérisation. Une hypothèse de redondance fonctionnelle est ainsi mise à jour parmi la famille des gènes AtORK11. / Cell to cell communication is paramount during plant developmental processes, from cellular identity in early organogenesis to pollen tube guidance. In response to this requirement, molecular cell signalling is used to perceive an external signal and transduce the response by an intracellular signalling cascade leading to specific gene activation. The sensing protein is typically a receptor kinase, which will transduce the stimulus by phosphorylation of a cytoplasmic interaction partner. Although plant receptor kinases represent the largest protein kinase family, only handfuls are well characterized. By sequence identity (orthology), a family of leucine-rich repeat receptor kinases from Arabidopsis thaliana was identified as AtORK11 (Arabidopsis thaliana Ovule Receptor Kinase 11). Based upon previous results from its ortholog in Solanum chacoense, the ovary- specific ScORK11 receptor kinase, we hypothesized that members of the AtORK11 receptors would be involved in gametophyte development and reproduction. In order to characterize the role of the four family members (AtORK11a, AtORK11b, AtORK11c and AtORK11d), a T-DNA insertional mutant strategy was undertaken, as well as bimolecular fluorescence complementation assays (BiFC). No precise function could be assigned to the double mutants although a dominant negative strategy revealed an involvement in gametophytic development. It was also shown that all of the receptors could form homodimers as well as heterodimers in a heterologous system, suggesting high functional redundancy for the AtORK11 family.