La radiothérapie, qui représente un des traitements principaux des cancers, consiste à détruire les cellules tumorales par des radiations. Elle est délivrée sur plusieurs séances et nécessite une précision de plus en plus importante dans la localisation de la tumeur pour ne pas endommager les tissus sains avoisinants par des doses toujours plus élevées. Deux enjeux sont alors cruciaux : le positionnement quotidien du patient et le suivi de sa tumeur si celle-ci est mobile. Dans ce travail, nous abordons ces deux points en proposant tout d'abord un système de repositionnement précis et non irradiant. Ce système est composé de deux caméras temps de vol qui permettent une acquisition surfacique du patient à une fréquence pouvant atteindre les 50 Hz. Nous proposons ensuite une nouvelle approche de traitement prenant en compte les mouvements de la tumeur et des tissus sains tout en gardant à l'esprit que le temps de délivrance de traitement ne doit pas être trop augmenté. Nous combinons alors une irradiation par modulation d'intensité qui protège les tissus non tumoraux avec une irradiation délivrée sur une seule phase respiratoire. La nouveauté consiste ici à reproduire ce schéma sur plusieurs phases afin de stopper l'irradiation un minimum de temps par cycle respiratoire et donc d'achever la délivrance du traitement plus rapidement. Nous terminons par l'évaluation d'un modèle respiratoire créé et appliqué à nos données cliniques qui pourrait, couplé au système et au traitement proposés dans cette thèse, augmenter leurs performances en fournissant des informations anatomiques en temps réel. / Radiation therapy is one of the principal cancer treatments which uses radiations to kill cancerous cells. It is delivered over several days and requires an increasing tumor location accuracy in order irradiate well the tumor while protecting the surrounding healthy tissues. Therefore, we have to deal with two major issues: daily patient positioning and tumor motion management. As a first step, we propose an accurate non irradiant system for patient positioning. This system is composed of two times of flight cameras which acquire the patient surface at a frequency of 50 Hz. Then, we suggest a new treatment method that accounts for tumor and healthy tissue motion without increasing treatment duration. For this purpose, we combine an intensity modulated radiation therapy to the gating technique that delivers radiations on a unique respiratory phase. Our contribution consists on reproducing this scheme on several phases while increasing irradiation time efficiency. Finally, we evaluate a breathing model created and validated on our clinical datasets. This model, if coupled with our previous developments, could improve their accuracy by offering a real-time anatomical motion tracking.

Les mycotoxines sont des métabolites secondaires des moisissures qui peuvent naturellement contaminer de nombreux supports (céréales, fruits, papiers peints, compost). Dans ces travaux de thèse, nous avons focalisé notre intérêt sur deux mycotoxines produites principalement par les champignons du genre Fusarium, appartenant toutes deux au même groupe des trichothécènes, le déoxynivalénol (DON) et la toxine T-2 (T-2). Les objectifs de cette thèse ont été de déterminer les effets de ces deux toxines sur la mise en place des réponses immunitaires au sein de la muqueuse respiratoire et intestinale. L’ensemble de ces études a été réalisé chez le porc, espèce cible de ces contaminants et animal modèle pour l’Homme. Les résultats de ces travaux ont montré que ces deux toxines affectent la réponse immunitaire. Au niveau du tractus respiratoire, une faible dose de toxine T-2 altère l’activation des macrophages alvéolaires lorsqu’ils sont stimulés par les agonistes des TLRs -4, -2/6 (lipopolysaccharides et acides lipoteichoïques, respectivement) en diminuant la synthèse du composé antimicrobien NO et des cytokines pro-inflammatoires IL-1β et TNF-α. Cette immunosuppression pourrait alors conduire à une susceptibilité plus accrue des porcs à des infections opportunistes. Au niveau du tractus intestinal, à l’état basal, nous avons mis en évidence que le DON comme la toxine T-2 induit une forte réponse inflammatoire innée associée à la stimulation de la voie IL-17 en inhibant le développement des cellules T régulatrices. Des études mécanistiques ont permis de déterminer que les cytokines associées à la voie IL-17 suite à une exposition aux trichothécènes, sont produites par une des sous-populations de cellules T innées, les cellules Tγδ productrices d’IL-17. La troisième partie de ce travail a porté sur l’utilisation de la souche Lactobacillus sobrius DSM 16698T dans le but de lutter contre les effets immunomodulateurs générés lors d’une exposition aux trichothécènes. Les résultats de ce travail ont montré que cette souche bactérienne est capable de réduire les effets inflammatoires IL-17 et de rétablir les paramètres impliqués dans les fonctions de la barrière intestinale, suite à une exposition ex vivo et in vivo au DON. En revanche, cette souche a peu d’effet contre la toxine T-2. L’ensemble de ce travail de thèse suggère donc qu’une exposition à de faibles doses de trichothécènes pourrait accroître la susceptibilité des animaux aux perturbations de nature infectieuse ou inflammatoire. / Mycotoxins are fungi secondary metabolites that can contaminate a lot of environments worldwild such as cereals, fruits, wallpapers, and compost heaps. Throughout this phD work, we focused on two mycotoxins mainly produced by Fusarium species, both belonging to the trichothecenes group: the deoxynivalenol (DON) and the T-2 toxin (T-2). The aims of this study were to determine the effects of these two toxins on the immune response implementation in respiratory and intestinal mucosa. Studies were performed on swine being a target species of these contaminants and a model species for Humans. The results of these works proved that these two mycotoxins can affect the immune response. In the respiratory tract, a low dose of T-2 toxin alters the activation of the alveolar macrophages when they are stimulated by the agonists of TLRs -4 and -2/6 (lipopolysaccharides and lipoteichoic acids, respectively). This alteration is due to the decrease of the synthesis of the anti-microbial compound NO and the pro-inflammatory cytokines such as IL-1β and TNF-α. This immunosuppression can induce the emergence of opportunist infections in pig. In the intestinal tract, in background level, we demonstrated that DON as well as T-2 toxin induces a strong inflammatory immune response associated with stimulation of IL-17 pathway by inhibiting of the development of regulatory T cells. Mechanistic studies were used to determine the production origin of the cytokin associated to the IL-17 pathway. This cytokine is produced by one of the subpopulations of Tregs, the Tγδ cells IL-17 producing when exposed to trichothecenes. The third part of this work was about the use of Lactobacillus sobrius DSM 16698T strain to counteract the immunomodulatory effects induced after trichothecen exposure. The results of this study showed that this bacterial strain is able to reduce IL-17 inflammatory effect and is also able to re-etablish the parameters involved in the intestinal barrier functions in ex vivo and in vivo response to DON. Nevertheless, this strain is less effective against the T-2 toxin. Taken together, results of this phD suggest that an exposure to low doses of trichothecens could be intensify the susceptibility of animal to infectious or inflammatory disease.

Le septum nasal joue un rôle prépondérant dans la croissance de l’étage moyen de la face et la physiologie ventilatoire. Sa solidité, sa rectitude et sa position sagittale sont déterminantes pour percevoir un confort respiratoire diurne et nocturne. Vulnérable aux traumatismes de part sa projection antérieure, la destruction ou l’inefficience de son squelette entraîne une demande de réparation fonctionnelle et esthétique. Dans les cas les plus sévères, le remplacement tissulaire fait appel à des volumineux greffons autologues pour lesquels la morbidité du site donneur et leurs imperfections propres restent un écueil. Pour les remplacer, certains biomatériaux ont été essayés de manière empirique sans donner de résultats fiables. Le premier objectif de notre travail été d’évaluer le comportement d’un implant phosphocalcique biphasique pour la reconstruction du septum nasal afin d’éviter ces greffons tout en répondant aux objectifs biofonctionnels locaux, au contact d’un milieu septique et susceptible d’être exposé aux particules aéroportées de l’environnement. Le deuxième objectif était d’évaluer la cytotoxicité des nanotubes de carbone à double paroi sur des cellules de l’arbre respiratoire, premier organe concerné par une exposition potentielle lors de leur fabrication. Par la suite, les résultats de ces deux sujets différents ont été utilisés de manière synergique pour répondre au troisième objectif qui était, d’évaluer l’influence des nanotubes de carbone sur la cicatrisation du septum nasal en présence ou non de l’implant phosphocalcique. / The nasal septum plays a paramount role in the growth of the face and respiratory physiology. Its solidity, its straightness and its sagittal position are determining to perceive a diurnal and night respiratory comfort. Vulnerable to the traumas, the destruction or the inefficiency of its skeleton involves request for a functional and aesthetic repair. In severe cases, the tissue replacement requires large autologous grafts for which the morbidity of the donor site and their own imperfections remain a problem. To replace them, certain biomaterials were tested in an empirical way without giving reliable results. The primary goal of our work was to evaluate the behaviour of a biphasic phosphocalcic implant to repair nasal septum in order to avoid these grafts with an adapted biofunctional implant, exposed to the septic nasal content and the airborne particles of the environment. The second objective was to evaluate the cytotoxicity of the double wall carbon nanotubes on epithelial respiratory cells, first organ concerned by a potential exposure during their manufacture. Thereafter, the results of these two different subjects were used in a synergistic way to answer the third objective which was, to evaluate the influence of the carbon nanotubes on the cicatrization of the nasal septum in presence or not of the phosphocalcic implant.

Le pore de transition de perméabilité mitochondriale (PTPm) joue un rôle majeur dans la mort cellulaire et dans la cardioprotection. Notre hypothèse est que le complexe I de la chaîne respiratoire est impliqué dans la régulation de l’ouverture du PTPm. Sur des mitochondries isolées de cœurs des rongeurs, nous avons pu démontrer que le PTPm est désensibilisé par la cyclosporine A, un inhibiteur de la cyclophiline D (CyP-D), et cet effet est largement amplifié en présence de la roténone, un inhibiteur du complexe I. Ces résultats ont été confirmés chez la souris CyP-D déficiente. L’étude de plusieurs types cellulaires a aussi confirmé l’effet de la roténone dans la régulation du PTPm. Ainsi, nous avons pu montrer que le flux d’électrons travers le complexe I est capable de réagir sur un site de régulation du PTPm cardiaque masqué par la CyP-D. De plus, les analogues de l’ubiquinone, élément de la chaîne respiratoire impliqué dans le transfert d’électrons entre les complexes I, II et III, modulent la susceptibilité du PTPm vis-à-vis du Ca2+. Par ailleurs, dans un modèle de cœur isolé du rat, le postconditionnement par le perindoprilate, un inhibiteur de l’enzyme de conversion, diminue la taille de l’infarctus après l’ischémie-reperfusion d’une façon NO-dépendant. L’ensemble de nos résultats ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques dans la cardioprotection et montre l’importance du complexe I et de la CyP-D comme cibles moléculaires incontournables dans la cardioprotection / The mitochondrial permeability transition pore (mPTP) plays an important role in cell death and cardioprotection. Our hypothesis is that the complex I of mitochondrial respiratory chain regulates the opening of mPTP. We showed that the opening of mPTP was inhibited by Cyclosporin A (CsA), a cyclophilin D (CyP-D) inhibitor, in mitochondria isolated from rodent heart, and this effect was largely amplified by rotenone, a complex I inhibitor. These results were confirmed in mitochondria devoid of CyP-D. A study realised in several cell lines also confirmed the effect of rotenone in mPTP regulation. We concluded that the electron flow through the respiratory chain complex I regulate mPTP opening and the regulatory site is masked by CyP-D in cardiac mitochondria. Moreover, two analogues of ubiquinone, mobile carrier of electrons between complex I, II and complex III, modulate the susceptibility of mPTP. In addition, in a model of isolated rat heart, postconditioning with Perindoprilat, an angiotensin converting enzyme inhibitor, protects the heart from ischemia-reperfusion injury in an NO-dependant manner. The findings of the present work put new therapic perspectives in cardioprotection

Le SDRPv est responsable de pertes économiques mondiales et son contrôle est un enjeu majeur pour la production porcine. La vaccination, principale mesure de contrôle, ne permet pas d'éradiquer l'infection et confère seulement une protection partielle de l'hôte. Ce manque d'efficacité est principalement due à grande variabilité de virulence des souches du SDRPv, induisant des dynamiques intra-hôte très variables. L'objectif de cette thèse est de mieux comprendre les interactions entre le virus et la réponse immunitaire, dans l'optique d'améliorer le contrôle de cette maladie. Pour cela, une approche de modélisation dynamique et déterministe a été choisie. Nous avons développé un modèle immunitaire original qui consiste en une représentation intégrative de la dynamique intra-hôte. Il décrit les mécanismes immunitaires à l'échelle inter-cellulaire, incluant la réponse innée, l'activation et l'orientation de la réponse adaptative, ainsi que leurs régulations complexes par les principales cytokines. Nos premiers résultats montrent que des durées d'infection similaires mais associées à des dynamiques immunitaires contrastées s'expliquent par la prise en compte des mécanismes immunitaires impactés par la virulence. Cela apporte de nouvelles pistes pour expliquer les incohérences apparentes entre résultats expérimentaux. Nous avons ensuite montré que l'exposition, dont l'effet est souvent négligé, a un impact sur la dynamique intra-hôte qui varie en fonction de la virulence. Finalement, nous avons exploré la dynamique intra-hôte induite par l'infection d'animaux vaccinés, ouvrant des pistes pour améliorer l'efficacité des vaccins. Cette thèse apporte également de nouvelles pistes pour guider les approches futures, aussi bien expérimentales que par modélisation, ainsi que des perspectives prometteuses pour le contrôle du SDRPv à l'échelle du troupeau. / PRRSv is responsible for significant worldwide production losses and its control is a major challenge for the swine industry. Vaccination, the main control measure, does not allow to eradicate the infection and only confers a partial protection to the host. This lack of efficiency is mainly due to the strong variability in PRRSv strain virulence, which induces highly variable within-host dynamics. This thesis aims at better understanding the interactions between the virus and the immune response in order to improve PRRSv control. To tackle this issue, a dynamic and deterministic modelling approach was chosen. We developed an original immunological model consisting in an integrative representation of the within-host dynamics. It describes the immune mechanisms at the between-cell scale, including the innate response, the activation and orientation of the adaptive response and their complex regulations by the major cytokines. Our first results show that similar infection durations associated with contrasted immune dynamics are explained by the consideration of the immune mechanisms affected by the strain virulence. They provide new insights to explain apparent inconsistencies between experimental data. We then showed that the exposure, whose effect is often neglected, has an impact on the within-host dynamics, which varies depending on the virulence level. Finally, the within-host dynamics induced by the infection of a vaccinated pig was explored, providing new insights to improve vaccine efficiency. This thesis also provides new insights to guide further experimental and modelling approaches and promising prospects for PRRSv control at the herd level.

L’association lésionnelle d’une contusion pulmonaire et d’un état de choc hémorragique est fréquente et constitue un réel chalenge thérapeutique. La prise en charge de ce choc va nécessiter une réanimation hémodynamique dans laquelle le remplissage vasculaire tient une place centrale. Mais dans ce contexte de poumon contus, il devra être raisonné car délétère sur le plan pulmonaire, notamment en terme d'oedème et d'altération de la compliance. Ce remplissage devra donc être titré, basé sur des objectifs tensionnels clairs et un monitorage hémodynamique fiable. L'utilisation de solutés à haut pouvoir d'expansion volémique (sérum salé hypertonique, colloïdes) présente un intérêt, de même que l'introduction précoce de vasopresseurs. Le monitorage hémodynamique permettra de conduire cette réanimation sur des objectifs de pression artérielle, sur des indices de précharge dépendance et sur la mesure de l'eau pulmonaire extravasculaire. Notre travail, basé sur des études expérimentales et cliniques, a pour objectif de caractériser les modalités actuelles de prise en charge d’une contusion pulmonaire, sur les plans hémodynamiques et respiratoires. / Pulmonary contusion is often associated with hemorrhagic shock, constituting a challenge in trauma care. For patients who have sustained lung contusions, fluid resuscitation should be carefully performed, because injured lungs are particularly vulnerable to massive fluid infusions with an increased risk of pulmonary edema and compliance impairment. Fluid administration should be included in an optimized and goal directed resuscitation, based on blood pressure objectives and hemodynamical monitoring. The use of fluids with high volume-expanding capacities (hypertonic saline, colloids) is probably interesting, as well as early introduction of vasopressors. Hemodynamic monitoring will allow to conduct resuscitation on blood pressure objectives, on preload parameters and on extravascular lung water measurement.Our work, based on experimental and clinical studies, objective to characterize the current modalities of ventilatory and hemodynamical aspect of pulmonary contusion care.

L’augmentation de la prévalence mondiale des pathologies respiratoires et allergiques depuis la seconde moitié du 20ème siècle ainsi que l’émergence de symptômes spécifiques liés à des environnements clos dans les années soixante-dix, ont contribué à incriminer l’exposition à la pollution de l’air intérieur, en particulier aux composés organiques volatils (COV), comme facteur de risque dans l’apparition de ces pathologies. Les différentes approches épidémiologiques et expérimentales existantes ont permis de renseigner la composition, les sources, les déterminants et les effets de cette pollution en particulier sur l’appareil respiratoire humain, première voie d’exposition. A l’heure actuelle, les politiques expérimentales visent à substituer les expérimentations animales par le développement de méthodes alternatives, dont les méthodes in vitro, pour des raisons économiques et éthiques. Cependant, les modèles in vitro permettant l’étude des polluants environnementaux sur les cellules de l’arbre respiratoire sont encore peu développés. L’objectif de cette thèse est donc de proposer une approche expérimentale in vitro adaptée à l’étude d’impact des expositions de cellules épithéliales nasales humaines à des polluants environnementaux, en particulier les COV. La force de ce travail est d’avoir mis en place des méthodologies approchant les conditions réelles d’exposition, et de les avoir appliquées à des atmosphères d’environnement intérieur. Au terme de ces travaux, les acquis méthodologiques ont porté sur le modèle de cellules épithéliales nasales évoluant de la culture primaire à l’épithélium reconstitué, constitué de plusieurs types cellulaires, proche de l’épithélium respiratoire humain ; la génération d’atmosphère chargée en mono (formaldéhyde) ou multi-polluants (COV issus de peinture du commerce), et surtout son contrôle analytique, étape essentielle pour valider notre démarche expérimentale ; l’exposition répétée (jusqu’à 3 par semaine, de durée allant jusqu’à 2 heures, sur une période totale d’au moins un mois) en interface air-liquide, sans perte d’intégrité cellulaire, dynamique (sous flux d’air) pour les polluants gazeux, ou statique (sans flux) pour dépôt des particules ; l’étude morphologique et histologique de l’épithélium, développée comme marqueur d’effet complétant l’approche biologique centrée sur la réponse inflammatoire. L’exposition au formaldéhyde gazeux à une concentration proche des niveaux environnementaux intérieur, n’a pas eu d’effet sur les marqueurs de l’inflammation. Lors de l’exposition de l’épithélium reconstitué choisi (MucilAirTM, Société Epithelix) aux COV, une inhibition de la production spécifique d’IL-8 dépendant de la dose et du nombre d’exposition est observée, alors que l’intégrité tissulaire de l’épithélium n’est pas altérée. Le mécanisme de cette inhibition demande à être exploré plus avant. Pour autant, la réactivité du modèle, en matière de réaction inflammatoire et de changement de structure de l’épithélium a été validée lors d’expositions à un mélange environnemental complexe (particules de fumée de tabac). Notre approche in vitro innovante peut être élargie à l’étude d’autres atmosphères multi-polluants (chimiques, physiques et biologiques) afin d’être au plus proche des conditions réelles d’expositions, mais aussi à d’autres organes cibles. / Increase of respiratory diseases since the second half of the 20th century and emergence of specific symptoms related to closed environments contributed to suspect indoor air pollution, in particular volatile organic compounds (VOC), as a risk factor in the onset of these diseases. Epidemiological and experimental approaches are useful to determine its sources, determinants and effects on the human respiratory tract. Current experimental policies favor replacing animal experiments by alternative methods like in vitro methodologies, for economic and ethical reasons. Until now, in vitro models have been poorly developed to study environmental pollutants on respiratory cells. The objective of our work was to propose an experimental approach adapted to the study of the impact of environmental pollutants, particularly VOC, on human nasal epithelial cells. The strength of this work is to set up a methodology close to actual conditions of exposure, and apply them to indoor environment atmospheres. The methodology developed aimed to study reconstituted epithelium coming from primary culture of nasal cells, composed of several cell types, close to human respiratory epithelium; generate atmosphere charged with mono (formaldehyde) or multi-pollutant (VOC paint), and especially its analytical control (an essential step to validate our experimental approach); and repeated exposure (3 per week, until to two hours, over a total period of one month) at air-liquid interface without loss of cellular integrity, in dynamic conditions (under airflow) for gaseous pollutants, or static (without airflow) for particles. The setup of a morphological and histological approach allowed to complete biological effect (inflammatory response). Gaseous formaldehyde exposure at low concentration had no effect on inflammatory markers. VOC exposures on selected reconstituted epithelium (MucilAirTM, Epithelix Company) showed a decreased release of IL-8 depending on the dose and the number of exposure, without tissue damage. The mechanism of this effect needs to be further investigated. Responsiveness of the model, in terms of inflammation and structural changes of the epithelium was validated by assessing complex environmental mixture (tobacco smoke particles). Our innovative in vitro approach can be extended to the study of other multi-pollutant atmospheres (chemical, physical and biological) in order to get close to the actual conditions of exposure, but also by using other target organs.

Le virus du syndrome reproducteur et respiratoire porcin (VSRRP) est un pathogène important, entrainant des pertes économiques de 130 millions de dollars annuellement au Canada. La surveillance est effectuée par séquençage Sanger du gène ORF5 mais nous croyons que le séquençage du génome entier (SGE) du VSRRP permettrait une meilleure surveillance épidémiologique comparé au séquençage du gène ORF5. Pour développer une méthode efficace de SGE du VSRRP, 149 échantillons (sérums, poumons, tissus, autres) d’animaux malades ou récoltés pour fin de surveillance ont été analysés. L'ARN viral a été concentré par enrichissement d'ARN à queue poly (A) et le séquençage effectué sur une plateforme Illumina. Le SGE a été efficace dans 67,11% des échantillons, réussissant dans certains échantillons de poumons et de sérums possédant une valeur de quantification (Cq) du virus par RTqPCR jusqu’à 26,50 et 34.13, respectivement. La méthodologie développée de SGE du VSRRP a été 4650 fois plus sensible que les méthodes décrites précédemment. Pour quantifier l’impact du SGE, 88 échantillons (dont le SGE a réussi) ont été utilisés pour comparer le SGE au séquençageORF5. Deux génomes de VSRRP différents ont été trouvés dans quatre échantillons différents (taux de coinfection de 4,55%). Six génomes de VSRRP (6,52% des souches) ont été classés différemment par rapport à la classification ORF5. Ainsi, le SGE du VSRRP a permis une meilleure caractérisation de 9,10% des échantillons VSRRP positifs comparé au séquençage ORF5. Donc, le SGE du VSRRP est à la fois sensible et plus précis que la classification par l’ORF5. / Porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV) is an important pathogen, costing over 130 million dollars annually in Canada. Surveillance is done by Sanger sequencing of the ORF5 gene, but we hypothesized that whole genome sequencing (WGS) of PRRSV genome will allow a better epidemiological monitoring of PRRSV compared to ORF5 gene sequencing. To develop an efficient method of PRRSV WGS, 149 PRRSV samples (sera, lungs, pool of tissues and others) collected for surveillance or from sick animals were tested. Viral RNA was concentrated using a poly(A) tailed RNA enrichment method, and sequencing was done on an Illumina platform. WGS was successful in 67.11% of cases. WGS was successful in some tissues and lungs samples with RT-qPCR cycle quantification (Cq) values up to 26.50, and in some sera with Cq value up to 34.13. The developed WGS methodology was 4650 times more sensitive for PRRSV WGS than previously described methods. To quantify the impact of WGS, 88 successful samples for the WGS of PRRSV were used to compare efficiency of WGS and ORF5 sequencing. Two different full-length genomes of PRRSV were found in four of those samples (coinfection rate of 4.55%). Six full-length PRRSV genomes (6.52% of PRRSV strains) were found to cluster differently compared to ORF5 sequencing. WGS of PRRSV also enabled a better classification or characterisation of 9.10% of the PRRSV infected samples compared to ORF5 sequencing. Thus, WGS can be both sensitive and more accurate then ORF5 classification for the characterisation of PRRSV strains.

Les phénols et les phtalates incluent des composés très largement utilisés dans des produits de la vie quotidienne. Une grande partie de la population générale y est donc largement exposée. Ces composés sont suspectés d’être des perturbateurs endocriniens et des effets sur la santé chez l’Homme ont été rapportés, notamment après une exposition périnatale. Les études épidémiologiques sur les effets sur la santé humaine reposent généralement sur un faible nombre de biospécimens pour estimer l’exposition. Cependant, la variabilité intra-individuelle des phénols et des phtalates est potentiellement forte, ce qui peut entraîner une mauvaise classification de l’exposition dans les études sur les effets des phénols et des phtalates et limite leurs conclusions. La variabilité intra-individuelle des phénols et des phtalates au cours de la grossesse n’est pas très bien caractérisée à l’heure actuelle.L’objectif de cette thèse est d’explorer l’exposition aux phénols et aux phtalates et plus précisément : 1) d’étudier les associations entre une telle exposition pendant la grossesse et la santé respiratoire de l’enfant au cours de ses premières années de vie ; 2) de caractériser la variabilité temporelle intra-individuelle de ces composés au cours de la grossesse ; et 3) d’évaluer l’efficacité d’une approche basée sur le pooling intra-sujet d’un nombre réduit d’échantillons journaliers pour estimer l’exposition.Les associations entre l’exposition aux phénols et phtalates et la santé respiratoire reposent sur n = 587 couples mèresenfants de la cohorte prospective française EDEN. Les développements sur l’estimation de l’exposition au cours de la grossesse s’appuient sur n = 16 femmes enceintes ayant participé à l’étude de faisabilité de la cohorte SEPAGES.Les travaux de cette thèse quantifient la variabilité intra-individuelle des concentrations urinaires des biomarqueurs d’exposition aux phénols et des phtalates au cours de la grossesse pour des échelles de temps variées (du jour à plusieurs mois). Ils confirment empiriquement que cette variabilité peut biaiser fortement les fonctions doses-réponses dans les études épidémiologiques explorant les effets de l’exposition fœtale à ces composés chez l’Homme.Les résultats de cette thèse enrichissent la littérature émergente sur les effets des expositions précoces aux phénols et phtalates sur la santé respiratoire de l’Homme. Cependant, notre étude ainsi que la plupart des recherches précédentes sont potentiellement limitées par les problématiques liées à la mesure de l’exposition. Ce travail souligne l’importance de stratégies d’échantillonnage des biomarqueurs d’exposition plus élaborées pour l’étude de ces composés dans de futures études épidémiologiques. Ces résultats sont aussi pertinents en dehors du contexte de la grossesse et pour d’autres composés non-persistants. De nouvelles approches, telles que le pooling répété pour chaque sujet d’un petit nombre de biospécimens journaliers, validé dans cette thèse, sont nécessaires pour caractériser efficacement l’impact des composés non-persistants sur la santé de l’Homme. / Phenols and phthalates include chemicals widely used in daily-life products, resulting in ubiquitous exposure of the general population. There is growing concern regarding the effects on human health of these compounds, suspected to be endocrine disruptors, particularly during early life. Epidemiological research on the health effects of phenols and phthalates in offspring generally rely on a few biospecimens to assess exposure. These studies are limited by the possibly strong within-subject variability, which may result in exposure misclassification. The within-subject variability in the context of pregnancy and its possible impact on dose-response functions are poorly characterized.The aim of this thesis was to study the exposure to several phenols and phthalates during pregnancy by: 1) investigating the possible associations between this exposure and respiratory outcomes in childhood; 2) characterizing the temporal within-subject variability of these compounds during pregnancy; and finally 3) studying the efficiency of a within-subject pooling approach using a small number of daily biospecimens for exposure assessment.Associations between exposure to phenols and phthalates and respiratory health relied on n = 587 mother-child pairs from the French EDEN prospective cohort. Developments about the assessment of exposure during pregnancy relied on n = 16 pregnant participants of the SEPAGES-feasibility study who had collected all their urine samples for three weeks.This work quantified the within-subject variability of phenol and phthalate biomarker concentrations during pregnancy over various time scales (day to months), and confirmed empirically that this variability is likely to strongly bias the doseresponse functions in human-based epidemiological studies exploring the effects of gestational exposure to these chemicals.This thesis adds to the emerging literature on respiratory health impacts of early-life exposure to several phenols and phthalates. However, as for most studies on the human health effects of phenol and phthalate exposure, it is potentially challenged by this exposure assessment issue. Thus, this work emphasizes the relevance of more elaborate sampling strategies for exposure biomarkers in future epidemiological studies. These results have relevance for studies outside the context of pregnancy, and also for other nonpersistent compounds. New designs, such as the within-subject pooling of biospecimens validated in this study, are needed so as to efficiently characterize the health impact of nonpersistent chemicals.

Le contrôle de la ventilation procède d’une interaction complexe entre des efférences centrales à destination des groupes musculaires ventilatoires et des afférences ventilatoires provenant de mécano et de chémorécepteurs. Cette commande de la ventilation s’adapte en permanence aux besoins ventilatoires. L’activation électrique du diaphragme (EAdi) informe sur la commande ventilatoire, la charge des muscles respiratoires, la synchronie patient-ventilateur et l’efficacité de la ventilation des patients de réanimation. L’utilisation inadaptée d’un mode deventilation spontanée avec une sur ou sous-assistance peut entrainer des dysfonctions diaphragmatiques, des lésions alvéolaires et des asynchronies. La première étude a permis de cibler l’assistance du mode NAVA en fonction de l’EAdi enregistrée lors d’un échec de test de sevrage. Nous avons observé une augmentation quotidienne de cette EAdi au cours du sevrage jusqu’à l’extubation. La deuxième étude a montré que cette augmentation n’est pas associée à une modification de l’efficacité neuro-ventilatoire lors du test de sevrage, possiblement en rapport avec l’inhibition d’une sédation résiduelle. La troisième étude a montré l’importance de l’inhibition de cette sédation résiduelle par midazolam sur l’EAdi et le volume courant au début du sevrage ainsi que la corrélation qui existe entre les deux. Une dernière étude a montré l’absence d’augmentation du volume courant sous NAVA chez des patients transplantés pulmonaires aux poumons dénervés sans réflexe de Herring Breuer par rapport à un groupe contrôle. Par ailleurs le volume courant sous NAVA était corrélé à la capacité pulmonaire totale. Ces études ont montré l’intérêt du monitorage l’EAdi dans le sevrage. / The control of breathing results from a complex interaction involving differentrespiratory centers, which feed signals to a central control mechanism that, in turn, provides outputto the effector muscles. Afferent inputs arising from chemo- and mechanoreceptors, related to thephysical status of the respiratory system and to the activation of the respiratory muscles, modulatepermanently the respiratory command to adapt ventilation to the needs. Diaphragm electricalactivation provides information about respiratory drive, respiratory muscle loading, patientventilatorsynchrony and efficiency of breathing in critically ill patients. The use of inappropriatelevel of assist during spontaneous breathing with over or under assist might be harmful withdiaphragmatic dysfunction, alveolar injury and asynchrony. The first study settled NAVA modeaccording to the EAdi recorded during a failed spontaneous breathing trial (SBT). An unexpecteddaily increase of EAdi has been found during SBT until extubation. The second study did not findany increase of the neuroventilatory efficiency during weaning, possibly because of residualsedation. A third study described the inhibition of residual sedation on EAdi and tidal volume at thebeginning of the weaning, and the correlation between them. The last study did not find anyincrease of tidal volume under NAVA after lung transplantation, with denervated lung withoutHerring Breuer reflex, compared to a control group. Moreover tidal volume under NAVA wascorrelated to total lung capacity. These studies highlight the interest of EAdi monitoring duringweaning.