Submitted by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-06-01T18:56:37Z No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO Risoleta Nogueira Soares.pdf: 2630670 bytes, checksum: 1f79508658ef0e95e879014957b6e397 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-01T18:56:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO Risoleta Nogueira Soares.pdf: 2630670 bytes, checksum: 1f79508658ef0e95e879014957b6e397 (MD5) Previous issue date: 2016-09-22 / CNPQ / FACEPE / A 3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H- naftol [1,2-b] pirano-5,6-diona ou β-lapachona (β-lap) destaca-se dentre as naftoquinonas devido às suas numerosas propriedades biológicas, principalmente no que diz respeito ao seu potencial anticâncer. Entretanto, sua limitada solubilidade em meio aquoso é um obstáculo a ser transposto para que a mesma torne-se um fármaco aplicável à terapêutica. Objetivando amplificar a solubilidade de moléculas lipossolúveis a tecnologia farmacêutica faz uso de múltiplos recursos, entre eles a complexação em ciclodextrinas (CDs), oligossacarídeos cíclicos capazes de solubilizar em meio aquoso moléculas orgânicas praticamente insolúveis. Estudos preexistentes apontam que β-lap apresenta potencial esquistossomicida: impedindo a penetração de cercarias na pele; inibindo a glicólise aeróbica e alterando a motilidade de vermes adultos; causando descamação, bolhas e ruptura do tegumento. Estima-se que 250 milhões de pessoas distribuídas em 78 países e territórios estejam infectadas pelo schistosoma em todo o mundo. O surgimento de cepas resistentes ou tolerantes ao praziquantel (PZQ), bem como a sugestiva atuação esquistossomicida da β-lap, nos impeliram a avaliar a atuação in vivo desta naftoquinona complexada em 2-O-metil-β-ciclodextrina (MβCD) sobre o S. mansoni (modelo murino). Os camundongos foram infectados com 50 cercarias (cepa BH), posteriormente tratados com β-lap:MβCD por via oral com 50 mg/kg/dia ou 100mg/kg/dia por 5 dias consecutivos, iniciando-se a terapia no 1° (esquistossômulo de pele), 14° (esquistossômulo pulmonar), 28° (vermes jovens) e 45° (vermes adultos) dia pós-infecção. Também foi formado um grupo controle não tratado, controle MβCD e um grupo PZQ. Todos os animais foram eutanaziados no 55°dia pós-infecção. A análise estatística foi realizada com auxílio do GraphPad Prism 6.0., utilizando o teste não paramétrico One-way ANOVA, através da análise de variância (Tukey). Os dados foram expressos como a média ± DP. Em todos os casos, os resultados foram considerados significativos quando p < 0,05. β-lap:MβCD causou redução significativa no número de vermes em comparação ao grupo controle: 33,56%, 35,7%, 35,45% e 36,45%, quando a dose administrada foi 50mg/kg/dia, e 65,00%, 60,342%, 52,721% e 65,007%, quando a dose administrada foi 100mg/kg/dia, no 1°, 14°, 28° e 45°, respectivamente. Nessa mesma fase evolutiva ainda foi possível observar redução percentual significativa no número de ovos imaturos e aumento no número de ovos maduros e mortos. Nossos dados mostram que complexar β-lap em MβCD incrementou sua solubilidade, absorção e biodisponibilidade oral, resultando na atividade esquistossomicida encontrada neste estudo. β-lap inibe a oviposição e, consequentemente, reduz os danos causados pelos antígenos do ovo ao tecido do hospedeiro. Ainda atribuímos a redução do volume médio dos granulomas ao potencial imunomodulador de β-lap. Este trabalho servirá como precedente para que futuras pesquisas sejam feitas com novas formulações alternativas, bem como estudos que visem delinear os mecanismos de ação da β-lap. Além disso, também oferece a possibilidade de que esta naftoquinona torne-se um protótipo para novos fármacos esquistosomicidas aplicáveis à terapêutica. / The 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-naphthol[1,2-b]pyran-5,6-dione or β-lapachone (β-lap) stands out among the naphthoquinones due to its numerous biological properties, especially with regard to its potential anticancer. However, its limited solubility in water is an obstacle to be overcome for it to become an applicable to therapeutic drug. Aiming to amplify the solubility of liposoluble molecules, pharmaceutical technology makes use of of multiple resources, including complexation in cyclodextrins (CDs), cyclic oligosaccharides capable of solubilizing in water practically insoluble organic molecules. Previous studies show that β-lap displays schistosomicidal activity: preventing the penetration of cercariae into skin; inhibiting aerobic glycolysis; changing the motility of adult worms; and causing flaking, blistering and rupture of the integument. It is estimated that 250 million people distributed in 78 countries and territories are infected with schistosoma worldwide. The emergence of resistant strains or tolerant praziquantel (PZQ) and suggestive schistosomicidal activity of β-lap, impelled us to evaluate in vivo performance of this naphthoquinone complexed in 2-O-methyl-β-cyclodextrin (MβCD) on S. mansoni (mouse model). Mice were infected with 50 cercariae (BH strain), subsequently treated with β-lap: MβCD orally with 50 mg/kg/day or 100mg/kg/day for 5 consecutive days, starting the treatment on the 1° (schistosomulum skin), 14° (lung schistosomulum), 28° (juvenile worms) and 45 ° (adult worms) day post-infection. It was also formed an untreated control group, MβCD control and a PZQ group. All animals were euthanized the 55th day post-infection. Statistical analysis was performed using the GraphPad Prism 6.0., using the nonparametric One-way ANOVA by analysis of variance (Tukey). Data were expressed as mean ± SD. In all cases, the results were considered significant when p <0.05. β-lap: MβCD caused a significant reduction in the number of worms: 33.56%, 35.7%, 35.45% and 36.45% when the dose was 50mg/kg/day, and 65.00%, 60.342%, 52.721% and 65.007%, when the dose was 100 mg/kg/day, 1 °, 14 °, 28 ° and 45 °, respectively. In this same evolutionary stage it was still possible to observe significant percentage reduction in the number of immature eggs and increase the number of mature eggs and dead. Our data show that complex β-lap in MβCD increased the solubility, absorption and oral bioavailability, resulting schistosomicidal activity found in this study. β-lap inhibits oviposition and hence reduces the damage caused by egg antigens to the host tissue. We still attribute the reduction in the average volume of granulomas to immunomodulatory potential of β-lap. This work will serve as a precedent for future research are made with new alternative formulations, as well as studies aimed at delineating the mechanisms of action of β-lap. It also offers the possibility that this naphthoquinone become a new prototype schistosomicidal drugs applicable to therapy.

Orientador: Luiz Candido de Souza Dias / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-22T19:28:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Arena_AndredaSilva_M.pdf: 4059100 bytes, checksum: 59fbc4d20746b970f30b0e81967c411b (MD5) Previous issue date: 1997 / Resumo: Schistosoma mansoni: atividade de oxamniquine e praziquantel em diferentes estágios de desenvolvimento das linhagens MAP e OuH in vivo A linhagem MAP de S. mansoni apresenta resistência ao oxamniquine em sua fase adulta enquanto que a linhagem OuH, recentemente isolada do campo, parece ter susceptibilidade diminuída ao oxamniquine e também ao praziquantel. Avaliou-se a ação das drogas sobre o comportamento de formas jovens do verme (fases de pele e pulmonar) juntamente com a forma adulta. Camundongos infectados com 120 cercárias com uma das linhagens foram tratados, por via oral, em dose única, de oxamniquine (500 mg/kg) ou praziquantel (350 mg/kg), 24 horas (fase de pele), 7 dias (fase pulmonar) ou 45 dias (fase adulta) após a infecção. A avaliação da atividade das drogas foi realizada sessenta dias após a infecção, perfundindo-se o sistema porta­ hepático dos camundongos, sendo os vermes vivos recuperados, classificados de acordo com a localização (fígado ou mesentério), sexo e acasalamento, sendo realizado também oograma e determinação da porcentagem de eficácia. Nas dosagens utilizadas, os resultados demonstraram que o oxamniquine é ineficaz também contra as formas imaturas da linhagem MAP, sendo, entretanto 100% eficaz contra a linhagem OuH. O praziquantel demonstrou baixa atividade contra as formas imaturas e elevada contra as formas adultas em ambas as linhagens. Fatores relacionados ao hospedeiro, e principalmente às características próprias de cada linhagem, devem ter papel primordial na ação de drogas em diferentes estágios de desenvolvimento de S. mansoni / Abstract: Schistosoma mansoni: activity of oxamniquine and praziquantel of different development stages of MAP and OuH strain in vivo. The MAP strain of Schistosoma mansoni offers resistence to oxamniquine in its adult phase while the OuH strain recently isolated in the field, seems to have less susceptibility to oxamniquine and also to praziquantel. It was analized the young shapes of the worm (Iung and skin phase) together with the adult phase. Mice infected with 120 cercariae by one of the strain, were treated by oral rote in an only dose of oxamniquine (500 mg/Kg) or praziquantel (350 mg/Kg); 24 hours (skin phase), 7 days (Iung phase) or 45 days (adult phase) afier infection. Treated mice and controls were perfused 60 days afie r the adminstration of drug and it was done an evaluation of the drugs activity, so that the alive worms were recovered; classified according to their location (liver or mesenteric veins) sex and mating. It was also done an oogram and setting % efficacy. The results with the doses used in it showed that oxamniquine is not effective even imature forms of MAP strain but, by the other side it is 100% effective against OuH strain. Praziquantel show low activity against immature formes and high activity against adult forms in both strains. Factors related to host and mainly to own characteristics of each strain, must have the prime role in the drugs action in different stages of Schistosoma mansoni development / Mestrado / Parasitologia / Mestre em Ciências Biológicas

Orientador : Eliana Maria Zanotti-Magalhães / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-02T23:12:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Serrano_DeborahRegina_D.pdf: 15864393 bytes, checksum: 674a0a0f1b87888d3197973a12632cf6 (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: Diversos autores vêm sugerindo que a patogenicidade dos esquistossomos sena influenciada pelo grau de suscetibilidade dos hospedeiros intermediários. Tendo anteriormente observado o aumento na suscetibilidade de moluscos provocado pela hidrocortisona, resolvemos verificar agora o comportamento do Schistosoma mansoni no hospedeiro definitivo e a patogenicidade por eles causada quando oriundos de tais moluscos. O tratamento dos moluscos com hidrocortisona não alterou a capacidade de penetração das cercárias em roedores Mus musculus nem o número total de vermes recuperados. No entanto, o número de vermes remeos, o número total de vermes acasalados, assim como o número de ovos nas fezes, apresentaram-se maiores nos camundongos submetidos à infecção por cercárias oriundas de moluscos tratados com hidrocortisona. Os roedores infectados por cercárias de moluscos tratados com hidrocortisona mostraram maior quantidade de granulomas no fígado, no baço e no intestino que os infectados por cercárias oriundas de moluscos não tratados. No pâncreas essa diferença foi fraca e nos pulmões a quantidade foi semelhante em ambos os grupos. O tamanho dos granulomas encontrados no baço, no pulmão e no intestino foi semelhante nos camundongos de ambos os grupos, enquanto que os granulomas do fígado e do pâncreas dos animais infectados por cercárias vindas de moluscos tratados com hidrocortisona apresentaram menor tamanho. O peso do baço foi menor quando os animais foram infectados por cercárias oriundas de moluscos tratados com hidrocortisona. Não houve diferença na sobrevivência dos roedores nem na variação de peso corporal / Abstract: The pathogenicity of schistosomes is suggested to be influenced by the susceptibility of the intennediary host. Since hydrocortisone increases the susceptibility of mollusks to infection, we examined the behavior of Schistosoma mansoni in the final host, as well as the pathogenicity of parasites derived ftom mollusks. The treatment of mollusks with hydrocortisone did not alter the ability of cercariae to penetrate mice (Mus musculus) or the total number of wonns. The number of eggs in the feces was greater in mice infected with cercariae ftom hydrocortisone treated mollusks. Mice infected with cercariae ftom hydrocortisone treated mollusks showed more granulomas in the tiver, spleen and intestine than did mice infected with cercariae ftom non treated mollusks. In the pancreas, this difference was not marked while in the lungs the ftequency of granulomas was similar in both groups. The size of the granulomas in the spleen, lung and intestine was similar in both groups, whereas those in the tiver and pancreas were smaller in mice infected with cercariae ftom hydrocortisone treated mollusks. The spleen weight was smallest in mice infected with cercariae ftom hydrocortisone treated mollusks but there was no difference in the survival or body weights of the two groups of mice / Doutorado / Doutor em Parasitologia

Orientador : Ana Maria Aparecida Guaraldo / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-03T07:27:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Andrade_LeniraAparecidaGuaraldode_M.pdf: 16949895 bytes, checksum: 923059731bc297cb7885e7403afa1b4c (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: A associação da esquistossomose com diabetes foi estudada em camundongo da linhagem NOD/Uni (non-obese diabetic), modelo para diabetes mellitus tipo 1. Há evidências recentes de que a resposta do tipo Th1 é prejudicial para o hospedeiro e Th2 protege contra o diabetes. A infecção pelo Schistosoma mansoni induz resposta celular do tipo Th2 no fígado humano e de camundongos. A evolução da esquistossomose em hospedeiro onde existe predomínio da resposta Th 1, vigente no diabetes, pode resultar em alteração da expressão das duas doenças. Grupos de camundongos machos e fêmeas NOD/Uni não diabéticos e diabéticos, em vários estágios do desenvolvimento do diabetes foram infectados por 10, 25 ou 50 cercárias da linhagem BH do S. mansoni. Foi constituído também um grupo de camundongas prenhes infectadas e o respectivo controle não infectadas. O grau de glicosúria foi determinado para cada animal ao final da sétima semana de infecção e expresso em mg de glicose/dL de urina. Todos os animais NOD/Uni livres de patógenos específicos foram mantidos em isoladores de PVC flexível, com pressão positiva. A mortalidade de cada grupo experimental foi registrada durante sete semanas da infecção. O sistema porta-hepático foi perfundido para coleta dos vermes adultos que foram fixados para determinação de comprimento. Foi observada a histopatologia pancreática e hepática. As medidas de áreas de granulomas hepáticos foram registradas mediante o uso de um sistema informatizado acoplado à câmara clara no microscópio óptico, considerando dois diâmetros perpendiculares que cruzam o centro de um ovo isolado. Os resultados de comprimento de vermes foram analisados estatisticamente pelo teste de Tukey e a área dos granulomas pela análise de variância. A esquistossomose desempenhou papel protetor no diabetes, principalmente em machos NOD/Uni diabéticos, evidenciado pelo aumento da sobrevi da (70%) quando comparados com grupo não infectado de fêmeas diabéticas (25%) e machos diabéticos (41,6%). A associação do diabetes, esquistossomose e prenhez diminuiu a patologia das duas doenças. A esquistossomose induziu pancreatite severa precoce, aos 42 dias de infecção em fêmeas diabéticas submetidas a 10 cercárias. Em machos diabéticos infectados com 50 cercárias, o quadro de pancreatite foi brando, aos 56 dias de infecção. A área de granulomas hepáticos sofreu redução no decorrer do agravamento do diabetes. Animais no início do diabetes e normoglicêmicos tiveram o mesmo padrão de formação de granulomas. As fêmeas prenhes mostraram formação de granulomas comparadas ao controle não diabético. Não houve hepatomegalia em animais com diabetes grave. O diabetes prejudicou o desenvolvimento de vermes machos e fêmeos em camundongas diabéticas. Vermes fêmeos sofreram redução de comprimento deste o início do diabetes, fato que não ocorreu nos vermes machos. Na vigência do diabetes severo, os vermes fêmeos apresentaram maior redução do comprimento (30,5%) do que os vermes machos (24%). Em microambiente do diabetes concomitante à prenhez, não houve redução do comprimento de vermes. A resposta ThI durante o diabetes e o perfil resultante de resposta de fenótipo Th2 pela esquistossomose podem promover a regulação que inibe ou elimina a formação de granuloma no animal diabético, aumenta o tempo de sobrevida dos animais infectados, porém induz precocemente a pancreatite grave em fêmeas diabéticas / Abstract: In this study we have demonstrated the effect of diabetes under the development of Schistosoma mansoni in diabetes-prone non-obese diabetic (NOD) mice, model of human diabetes type I. S. mansoni infection induces Th2 type cytokines at the liver of humans and mice. Recent reports have shown the evidence that Thl responses are detrimental and Th2 responses are protective against diabetes type I. In this study we took advantage of NOD mice, which has a Thl profile and has a limited survival after the expression of the diabetes. Female and male of NOD strain were infected with 10,25 and 50 cercariae from S. mansoni, BH strain, kept on Biomphalaria glabrata snails. SPF NOD mice were maintained in flexible PVC isolators with positive pressure. The test of diabetes Self-Stik @ resulting color changes using urine samples was performed and the last lecture (mg glucose/dL urine) was determinant for the establishment of the groups: no diabetic, diabetic male and female, diabetic pregnant. We monitored the survival until 7 weeks after infection or after the first detection of glycosuria and we compared these results with those obtained in a diabetic non-infected control group. In specific-pathogen free conditions, the NOD/Uni diabetic mice survive for 3-4 weeks after the first detection of glycosuria. Infected diabetic males presented longer survival (70%) when compared with the control no infected diabetic males (41,6%). The survival result in the infected diabetic females was 25% compared with 21 % in the no infected group. No mortality was registered in infected diabetic pregnant group. Seven weeks after infection, the animais were perfunded and adult worms prepared to the measurements. The length of worms was determined. The results were analysed according to the glucose leveI at the end of infection. Tukey's test was used to compare diabetic and no diabetic groups, with 5% significance leveI. Paraffm sections of liver and pancreas were cut at 5 J.UI1 and stained with hematoxylin-eosin. Hepatic granuloma measurements were determined using a computer system to take into account two perpendicular diameters crossing the center of isolated egg. Statistical analysis were performed to granuloma ellipse area using variance analysis and Tukey test was used to compare the length of the worms. Animais at the beginning of diabetes and normoglycaemic showed the same pattem to granuloma formation. Pregnant diabetic showed granuloma formation compared to the control no diabetic. The statistical analysis showed the influence of the diabetic status of the host and the leveI of glucose on the development of adult worm. When the diabetic female infected was pregnant , there were no differences in the length of the worms compared to the control no diabetic. Severe pancreatitis was involved mainly in diabetic females which presented extensive destruction of the pancreatic parenchyma 42 days after infection with 10 cercariae. The autoimmune process involved in diabetes concerning the helminth development is shown mean1y when glucose leveI in urine is high. The response Thl during accelerated and destructive diabetes and the shift to Th2 profile in schistosomiasis result on ThI/Th2 dichotomy which promotes a mechanism of regulation that inhibits or eliminates the granuloma formation in diabetic animais / Mestrado / Mestre em Parasitologia

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:01:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8622_1.pdf: 2229394 bytes, checksum: 4ffee85cdcbf03876ccf26bdcf481c76 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2006 / A esquistossomose é considerada um problema de saúde pública mundial, sendo endêmica em aproximadamente 74 países e acometendo cerca de 200 milhões de pessoas. Das formas clínicas consideradas como ectópicas da infecção pelo Schistossoma mansoni, o acometimento do sistema nervoso é a mais freqüente, tendo na medula, o sítio de predileção. A fisiopatogênese da mielopatia esquistossomótica não é completamente entendida, sendo escassas as publicações que tentam inferir a relação entre o estágio clínico sistêmico da doença e suas manifestações neurológicas. A hipertensão porta é descrita como excepcional no momento que o paciente desenvolve o quadro mielopático. O objetivo desse estudo foi avaliar o fluxo sanguíneo do sistema porta em pacientes com mielite esquistossomótica, e compará-lo em relação a portadores das formas intestinal ou hepatointestinal da esquistossomose mansônica, e controles sadios. Material e métodos: Foram avaliados 43 indivíduos pela dopplerfluxometria portal, divididos em três grupos, quanto às variáveis: velocidade venosa, fluxo venoso e índice de congestão. O grupo I constou de 13 pacientes com esquistossomose medular, sendo o grupo II composto por 10 portadores de formas leves da infecção pelo Schistossoma mansoni (intestinal e hepatointestinal) e o grupo III, por 20 controles sadios. Resultados: A velocidade venosa portal e o fluxo venoso portal foram significativamente mais elevados (p-valor < 0,001) no grupo I, em relação aos demais. Conclusão: A dopplerfluxometria demonstrou a presença de estados hiperdinâmicos do leito vascular porta em pacientes com mielite pelo Schistossoma mansoni, quando comparados a indivíduos sadios e portadores das formas intestinal e hepatointestinal da esquistossomose mansônica

Thesis (Ph. D.)--University OF MICHIGAN.

DISSERTATION (PH.D.)--THE UNIVERSITY OF MICHIGAN

Cette thèse porte sur le métabolisme du parasite Schistosoma mansoni. Au cours de son cycle de vie, S. mansoni subit des changements drastiques de l'environnement qui comprennent les étapes de libre-vie dans l'eau et l’endoparasitisme en invertébrés hôtes (à savoir les escargots) et en vertébrés hôtes (à savoir les mammifères). En conséquence, ce parasite montre une plasticité métabolique étonnante caractérisée par d’importants changements métaboliques d'une étape à une autre. L'un des plus intéressants changements est le passage de la phosphorylation oxydative à la glycolyse aérobie qui se produit lorsque l’étape libre-vie, c’est-à-dire le stade cercaires, infecte l'hôte mammifère. Ce changement est dépendant du glucose de l’hôte et est totalement réversible lorsque la concentration en glucose est faible. Ici, nous étudions en détail l'évolution des transporteurs de glucose de S. mansoni, ainsi que le rôle potentiel des enzymes de modification des histones (à savoir les sirtuines) dans la régulation du changement métabolique. La thèse est organisée en trois chapitres. Le chapitre I est une introduction générale au genre Schistosoma, à sa taxonomie et à ses membres les plus importants, à leur épidémiologie et aux stratégies de contrôle actuelles. Nous présentons en outre nos connaissances actuelles sur le mécanisme épigénétique de ces parasites, ainsi que sur la famille des protéines sirtuines. Dans le chapitre II, nous présentons les résultats de la thèse et ce chapitre est séparé en deux parties: (i) l'évolution et les propriétés moléculaires des transporteurs de glucose dans S. mansoni, (ii) et le rôle de la Sirtuine 1 dans la régulation du métabolisme mitochondrial des schistosomules, le stade mammifère de S. mansoni. Nous avons constaté que les transporteurs de glucose de S. mansoni, SGTP1, SGTP2, SGTP3 et SGTP4 suivaient différentes voies évolutives. Nos résultats suggèrent que les transporteurs de glucose de classe I de S. mansoni (SGTP2 et SGTP3) ont perdu leur capacité de transport du glucose et que cette fonction a évolué indépendamment dans les transporteurs de glucose spécifiques des Plathelminthes (SGTP1 et SGTP4). En ce qui concerne le rôle des sirtuines dans la régulation du métabolisme du glucose dans S. mansoni, nous avons constaté qu’à des concentrations élevées de glucose, les Sirtuines 1 de S. mansoni (SmSirt1) stimulent l'activité mitochondriale. Des inhibiteurs de Sirtuines 1 ainsi qu’un knockdown/qu’une inactivation du gène de SmSirt1 par ARN interférence réduisent l'activité mitochondriale des schistosomules. En outre, SmSirt1 est un répresseur de la pyruvate déshydrogénase kinase 1 (PDK1), un régulateur majeur de l'activité mitochondriale. Cependant, SmSirt1 ne semble pas réprimer les transporteurs de glucose de S. mansoni. Ceci est en accord avec notre analyse de l’évolution des transporteurs du glucose, car chez les mammifères, Sirt1 régule l'expression des transporteurs de glucose de classe I et nos résultats ont montré que les transporteurs de glucose de classe I ne transportent pas de glucose chez S. mansoni. Enfin, dans le chapitre III, nous faisons une discussion générale sur les principales conclusions de la thèse. / This thesis focuses on the metabolism of the parasite Schistosoma mansoni. During its life cycle, S. mansoni experiences drastic environmental changes that include: free-living stages in water and endoparasitism in invertebrate (i.e. snails) and vertebrate (i.e. mammals) hosts. In consequence, this parasite shows an amazing metabolic plasticity characterized by drastic metabolic switches from one stage to another. One of the more interesting is the switch from oxidative phosphorylation to aerobic glycolysis that occurs when the free-living stage, cercariae, infects the mammalian host. This switch is dependent on host glucose and is totally reversible when glucose concentration is low. Here, we study in details the evolution of the glucose transporters of S. mansoni as well as the potential role of histone modifying enzymes (i.e. sirtuins) in the regulation of the metabolic switch. The thesis is organized of three chapters. Chapter I is a general introduction to genus schistosoma, its taxonomy and more prominent members, their epidemiology and current control strategies. We further introduce our current knowledge on the epigenetic machinery of these parasites as well as the sirtuin protein family. In Chapter II we present the results of the thesis and this chapter is separated in two parts: (i) the evolution and molecular properties of glucose transporters in S. mansoni, (ii) and the role of Sirtuin 1 in the regulation of the mitochondrial metabolism of schistosomula, the mammalian stage of S. mansoni. We found that the glucose transporters from S. mansoni, SGTP1, SGTP2, SGTP3 and SGTP4 followed different evolutionary paths. Our results suggested that S. mansoni class I glucose transporters (SGTP2 and SGTP3) lost their capacity to transport glucose and that this function evolved independently in the Platyhelminthes-specific glucose transporters (SGTP1 and SGTP4). Regarding the role of sirtuins in the regulation of glucose metabolism in S. mansoni, we found that at high concentrations of glucose, S. mansoni sirtuin 1 (SmSirt1) stimulate mitochondrial activity. Sirtuin 1 Inhibitors as well as SmSirt1 gene knockdown, by RNA interference, reduce the mitochondrial activity of schistosomula. In addition, SmSirt1 is a repressor of pyruvate dehydrogenase kinase 1 (PDK1), a major regulator of mitochondrial activity. However, SmSirt1 did not appear to repress the S. mansoni glucose transporters. This is in agreement with our analysis of glucose transporter evolution because in mammals, Sirt1 regulates the expression of class I glucose transporters and our results showed that class I glucose transporters in S. mansoni do not transport glucose. Finally, in Chapter III we make a general discussion of the main findings of the thesis.

Temperature and rainfall vary spatially within South Africa and they in turn affect the parasites and intermediate host snails involved in schistosomiasis transmission. The primary goal of this study was to investigate the relationship between these two abiotic variables and schistosomiasis in South Africa using a Geographic Information System (GlS) as a spatial analytical tool. The secondary goal was to estimate the population exposure to schistosomiasis. Prevalence data for Schistosoma haematobium and S. mansoni obtained from a national hardcopy atlas and two long-term, retrospective, high resolution climate datasets were used to produce two models (temperature-suitability and regression analysis) based on different GIS methodologies. The temperature-suitability model defined areas that are suitable and unsuitable for disease transmission by relating documented temperature regimes to the schistosomes' larval biology. The map outputs show that temperature minima corresponded better with the disease data than temperature maxima. Based on different climate and population data permutations, between approximately 3 903 734 and 4 379 079 school-aged children live in these temperature-suitable zones. The regression model tested the hypothesis that temperatures, especially during spring and summer favoured schistosomiasis transmission more than those of autumn and winter. Positive associations were expected with the rainfall variables. A logistic equation was used to predict, as accurately as possible within the model's limitations, the probability of schistosomiasis occurring in a given area. Increasing annual rainfall, as well as spring and autumn temperature maxima and minima predicted an increase in S. haematobium prevalence rates. Schistosoma haematobium prevalence rates of 11-25% and 26-50% were predicted in the north-eastern and eastern coastal regions. A prevalence rate of 71 to 100% was predicted from Limpopo to KwaZulu-Natal. Increasing the average monthly rainfall, spring temperature maxima and autumn temperature minima, increased the likelihood of S. mansoni transmission. Schistosoma mansoni prevalence rates of 26-50% and 71 to 100% were predicted in Limpopo, Mpumalanga, KwaZulu- Natal and Eastern Cape. This is the first time GIS has been used to correlate climate variables and schistosomiasis occurrence in South Africa. The regression model requires further refinement and it is not as applicable as the temperature-suitability model for practical purposes. / Thesis (M.Sc.)-University of Natal, Durban, 2003.

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