Objective: A malignant profile of early brain ischemia has been demonstrated in the Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution (DEFUSE) trial. Patients with a malignant profile had a low chance for an independent functional outcome despite thrombolysis within 3–6 h. We sought to determine whether CT angiography (CTA) could identify a malignant imaging profile within 3 h from symptom onset. Methods: We studied consecutive patients (04/02–09/07) with anterior circulation stroke who received CTA before intravenous thrombolysis within 3 h. We assessed the Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) on CTA source images (CTASI). Intracranial thrombus burden on CTA was assessed with a novel 10-point clot burden score (CBS). We analyzed percentages independent (modified Rankin Scale score ≤2) and fatal outcome at 3 months and parenchymal hematoma rates across categorized combined CTASI-ASPECTS + CBS score groups where 20 is best and 0 is worst. Results: We identified 114 patients (median age 73 years [interquartile range 61–80], onset-to-tPA time 129 min [95–152]). Among 24 patients (21%) with extensive hypoattenuation on CTASI and extensive thrombus burden (combined score ≤10), only 4% (1/24) were functionally independent whereas mortality was 50% (12/24). In contrast, 57% (51/90) of patients with less affected scores (combined score 11–20) were functionally independent and mortality was 10% (9/90; p < 0.001). Parenchymal hematoma rates were 30% (7/23) vs. 8% (7/88), respectively (p = 0.008). Conclusion: CTA identifies a large hyperacute stroke population with high mortality and low likelihood for independent functional outcome despite early thrombolysis. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Ein Schlaganfall ist für die betroffenen Patienten häufig mit motorischen Einschränkungen der oberen Extremitäten verbunden. Neue Therapieverfahren können bestehende Verfahren ergänzen. Im Rahmen dieser kumulativ angefertigten Forschungsarbeit wurde der Roboterball „Sphero 2.0“ als potenziell geeignetes Therapiemittel im Rahmen der Neurorehabilitation nach Schlaganfall identifiziert. Auf dieser Basis wurde ein innovatives, spielerisch- motivierendes Therapiekonzept entwickelt und im Rahmen der Rehabilitation bei Schlaganfallpatienten erprobt. Die Arbeit begann mit einer umfassenden Literaturrecherche zum Effekt neuer Technik-gestützter Rehabilitationskonzepte in der Schlaganfallrehabilitation. In der Folge wurden der Roboterball und Elemente des Therapiekonzepts erstmalig bei Schlaganfallpatienten erprobt. Nach erfolgreicher Machbarkeitsstudie zur technischen und therapeutischen Eignung folgte die langfristige Anwendung des Therapiekonzepts in einer randomisierten, kontrollierten Crossover Studie. Im Mittelpunkt der Untersuchungen standen die Überprüfung eines motorischen und alltagsrelevanten Benefit sowie Fragen zur Usability, Eignung und zu möglichen Limitierungen bei einer Anwendung des neuen Therapiekonzepts im Rahmen der Neurorehabilitation nach Schlaganfall.

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In dieser Studie wurden Schlaganfallpatienten untersucht, die einen ausgedehnten Infarkt im Versorgungsgebiet der A.cerebri media erlitten und wegen Bewusstseinstrübung (sog. Maligner Mediainfarkt) auf der Neurologischen Intensivstation des Universitätsklinikums Würzburg im Zeitraum von 1991 bis 2005 behandelt wurde, um herauszufinden, welchen Einfluss eine operative Behandlung auf den kritisch erhöhten Hirnsdrucks zusätzlich zur konservativen Intensivtherapie auf Mortalität sowie langfristige Lebensqualität hatte. Insgesamt konnten die Daten von 292 Patienten ausgewertet werden, wovon 259 konservativ und 33 operativ behandelt worden waren. Es zeigte sich insgesamt, dass eine stillschweigende günstige Selektion für eine Trepanation sprach (jünger, eher keine Aphasie, weniger Komorbiditäten). Die Hemikraniektomie senkte die Mortalität in der Akutphase hochsignifikant (K: 22, 4%, T: 3,0%; p=0,009). Sie hatte erwartungsgemäß auch einen positiven Einfluss auf das Vigilanzniveau: die Quote von wachen Patienten war bei Entlassung der Trepanierten um 66% höher als bei Aufnahme, bei den konservativ Behandelten war sie nur um 33,3 % gestiegen. Das vorherrschende Symptom bei Aufnahme und Entlassung war eine motorische bzw. sensomotorische Hemiparese. Der Anteil der Aphasiker bei den 201 konservativ therapierten Patienten, die den stationären Aufenthalt überlebt haben, ist von bei Aufnahme 56,2% auf bei Entlassung 48,6% gesunken. Bei den 32 trepanierten Patienten ist er dagegen mit 50% gleich geblieben, obwohl 2/3 aller Patienten an der nicht-dominanten Hemisphäre operiert worden waren. Es war und ist auch nicht zu erwarten, dass eine Entlastung von Hirndruck qualitativ die hirninfarktbedingten Symptome beseitigt. Die Nachbefragung der Patienten fand im Schnitt 64,7 Monate nach erlittenem Mediainfarkt statt. Inzwischen waren von den 259 konservativ Behandelten 47,1% verstorben, von den 33 Hemikraniektomierten nur 24,2%. Die poststationäre Mortalität im weiteren Verlauf war anteilsmäßig gering (K: 24%, T: 21,2%). Die Überlebensdauer der Trepanierten war dreimal so lang wie die der nicht operierten (K: 11,6 Monate, T: 34,4 Monate). Diese Unterschiede im Langzeitüberleben sind wahrscheinlicher auf die geringeren Komorbiditäten der Trepanierten zurückzuführen, als auf die stattgehabte Operation an sich. Allerdings ist nicht auszuschließen, dass die durch Trepanation frühzeitiger verbesserte Wachheit sich auch günstig auf lebensverkürzende Folgekomplikationen ausgewirkt haben könnte. In der Nachbefragung zeigte sich, dass bezüglich der erworbenen körperlichen Funktionsdefizite, gemessen am Barthel Index, zwischen den beiden Kollektiven kein signifikanter Unterschied bestand. Die ehemals konservativ behandelten Patienten kamen auf durchschnittlich 75, die trepanierten Patienten auf 60 von 100 Punkten. Im Lebensalltag schlägt sich dieser Unterschied von 15 Punkten relevant nieder, aber insgesamt liegen beide Patientenkollektive im Bereich einer leichten bis nicht vorhandenen Abhängigkeit. Die vergleichbaren Langzeitdaten von Patienten mit Mediainfarkt liegen in einem ähnlichen Bereich. Erstmalig werden hier Langzeitdaten solcher Patienten über die Lebensqualität vorgelegt, gemessen mit dem SF-36. Nachvollziehbar zeigte sich ein deutlicher Unterschied zur Lebensqualität der Durchschnittsbevölkerung, insbesondere im Bereich der körperlichen Belastbarkeit. Für uns unerwartet günstig fielen die Antworten auf der eher psychologischen Ebene aus. Es zeigten sich bei allen Punkten des SF-36 keine signifikanten Unterschiede zwischen dem konservativ behandelten und den hemikraniektomierten Patienten, so dass die Operation als solche keinen eigenständigen Einfluss auf die langfristige Lebensqualität nahm. Zusammengefasst verbesserte die osteoklastische Trepanation des raumfordernden malignen Mediainfarkts die Überlebenschance in der Akutphase signifikant, was mit inzwischen publizierten kontrollierten Studienergebnissen übereinstimmt. Der Langzeitverlauf nach überlebter Akutkrankheit gestaltet sich unabhängig von der Trepanation. Es gibt aufgrund der erworbenen Behinderung eine weiterhin relativ hohe längerfristige Sterblichkeit. Bemerkenswert ist, dass die Selbsteinschätzung der Lebensqualität von Patienten mit einer erheblichen infarktbedingen körperlichen Behinderung psychologisch-emotional nur geringfügig von der Selbstwahrnehmung in der nicht- behinderten Durchschnittsbevölkerung. Dass bedeutet, dass Spekulationen über die zukünftige Lebensqualität keinen Einfluss auf die Operationsindikation nehmen sollten. / In this retrospective study we looked at the sub-group of stroke patients who suffered a large infarction in the area of the middle cerebral artery and were treated in neurological intensive care between 1991 and 2005 due to imminent or already existent decreased conscious level (so called malignant middle cerebral artery infarction) (n=292). The aim was to find out what influence a surgical treatment has on stroke-related increased intracerebral pressure additionally to the usual conservative intesive therapy with regards to acute and longterm survival. In total data from 292 intensiv care patients was evaluated, which consisted of 259 purely conservatively and 33 surgically treated patients. 
Altogether there was a positive selection for surgically treated patients (younger, no aphasia, less comorbidities). Decompressive hemicraniectomy lowered the mortality in the acute phase significantly (c: 22.4%, h: 3.0%; p=0.009). As expected decompressive hemicraniectomy also positively influenced the conscious level: the number of fully alert patients on discharge was 66% higher than on admission. In the group of the conservatively treated patients this number was only 33% higher (on discharge: c: 87% and h: 90.6% fully alert).The mean physical findings on discharge from neurological intensive care showed no significant difference between the conservatively and surgically treated group. The main symptoms were – as on admission – a motor or sensomotor hemiparesis. The prevalence of aphasia dropped in the group of 201 conservatively patients who survived the hospital stay from 56.2% on admission to 48.% on discharge (p= 0.5). In the 32 patients after hemicraniectomy who survived the hospital admission the number of aphasic patients did not change from admission to discharge (50%). It is not expected that a release of intracerebral pressure completely resolves stroke-connected symptoms. During the stay on intensive care physical and neuropsychological function was not systemically assessed using stroke function scales so we cannot comment on how the symptoms changed quantatively after the treatment. There is a possibility that arguments would be pro-hemicraniectomy. On average 64.7 months passed between the stroke and the follow-up examination. In the meantime 47.1% of the 259 conservatively treated patients had died. Of 33 patients after decompressive hemicraniectomy only 24.2% had died (p=0.01). There was a significant difference in the hospital mortality (c: 24%, h: 21.2%). The longterm mortality showed a smaller difference (c: 24%, h: 21.2%). The survival period of the surgically treated patients was three times longer (c: 11.6%, h: 34.4 months). The difference in survival length is most likely due to less comorbidities in the surgically treated patients than to the hemicraniectomy itself. However it can also not be ruled out that due to the earlier achieved improvement of conscious level postoperatively potential future complications could be prevented. With regards to acquired physical functional deficits, measured with the Barthel index, both groups did not reveal any significant difference (p=0.10). The mean Barthel index in the conservatively treated patients was 75 out of 100 and 60 out of 100 in the patients after decompressive hemicraniectomy. That means that patients from both groups were either independent or slightly dependant from other people in their every day life. For the first time we were presenting longterm data on subjective quality of life from patients after middle cerebral artery infarction, measured with the SF-36 health survey [Bullinger et al. 1998]. As expected there was a major difference between our patient group and a comparable average population, especially in areas like “physical function”. The results on a more psychological level like “vitality” and “mental health” were better than expected. They only mildly differed from the average population. The SF-36 health survey did not show any significant difference between the conservatively treated and the surgically treated group. That indicates how the decompressive hemicraniectomy alone did not have an influence on longterm quality of life. In summary the survival rate was inreased significantly by decompressive hemicraniectomy in malignant middle cerebral artery infarction at the University Hospital Wuerzburg between 1991 and 2005, which was also confirmed by other publicated controlled studies [Jüttler et al. 2007; Vahedi et al. 2007; Fandino et al. 2004]. It is remarkable that the subjective quality of life of patients with a considerable disability differs only slightly from the perception of a non-impaired control group. That means that speculations about a future quality of life should not influence a decision for or against decompressive hemicraniectomy.

Eine Vielzahl präklinischer Schlaganfallstudien zeigte die neuroprotektive und neuroregenerative Wirkung des hämatopoetischen Wachstumsfaktors G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor). Ein Wirkungsmechanismus des G-CSF ist die Mobilisation von protektiven Knochen-markzellen in die ischämische Läsion, wobei diese zeitverzögert nach G-CSF-Gabe stattfindet. Eine zusätzliche frühzeitige Transplantation mononukleärer Knochenmarkzellen (BM MNC) könnte diese therapeutische Lücke füllen. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Wirksamkeit dieser Kombinations-therapie in einem Schlaganfallmodell der spontan hypertensiven Ratte (SHR) zu testen. Syngene BM MNC wurden aus dem Knochenmark von SHRs durch immunmagnetische Depletion der Granulozyten isoliert. Nach Verschluss der Arteria cerebri media wurde den Tieren über insgesamt 5 Tage G-CSF verabreicht und zusätzlich zu einem frühen (6h nach Schlaganfall) oder späteren (48h nach Schlaganfall) Zeitpunkt BM MNC intravenös appliziert. Unbehandelte Schlaganfalltiere sowie Tiere mit alleiniger G-CSF-Therapie dienten als Kontrolle. Das Infarktvolumen wurde weder durch die alleinige G-CSF-Gabe noch durch die zusätzliche Zelltherapie verändert. Dennoch wiesen Tiere mit G-CSF-Einzeltherapie eine anhaltende funktionelle Verbesserung des sensomotorischen Defizites auf. Während die zusätzliche frühzeitige Zelltransplantation (6h) keinen weiteren Therapieeffekt zeigte, führte die Zelltransplantation nach 48h zu einer Aufhebung des protektiven G-CSF Effektes. Die G-CSF-Therapie bewirkte erwartungsgemäß einen deutlichen Anstieg der zirkulierenden Leukozyten. Interessanterweise wurde der Granulozytengehalt im Blut und in der Milz durch die einmalige Zelltherapie nach 48h signifikant erhöht. Ein Großteil der transplantierten BM MNC (48h) konnte in der Milz nachgewiesen werden und führte dort vermutlich zu einer kompetitiven Hemmung des Granulozytenabbaus. Dies hatte sowohl den Anstieg der zirkulierenden Granulozyten als auch deren vermehrte Infiltration in das ischämische Hirngewebe zur Folge und könnte schließlich den negativen Einfluss auf die funktionelle Verbesserung erklären. Die beobachteten Interaktionsmechanismen werfen ein interessantes Licht auf die mögliche Wirkungsweise von Zelltherapien und unterstreichen die entscheidende Rolle des Immunsystems in der Pathophysiologie des Schlaganfalls.

Die Liquordiagnostik ist neben der Anamnese, neuropsychologischen Testung und der Bildgebung eine wichtige Säule in der Demenzdiagnostik. Bisher diente sie vorrangig dazu, Demenzen von nicht-dementiellen Erkrankungen abzugrenzen. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Trennschärfe der Kombination der Liquormarker Aß 1-42, T-Tau und P-Tau in der Differenzialdiagnostik innerhalb verschiedener Demenzformen. So bestätigten wir die liquorgestützte Alzheimerdiagnose bei erhöhten Werten von T-Tau und P-Tau, sowie bei erniedrigtem Aß 1-42. Bei den alpha-Synucleinopathien ließ sich bei einem normalen Befund eine Demenz bei Parkinson von einer Lewy-Body-Demenz abgrenzen (Aß erniedrigt). Vaskuläre Demenzen ließen sich durch ein normales Liquorprofil vom M. Alzheimer trennen; nach ischämischen Schlaganfällen jedoch traten stark erhöhte Werte des neuronalen Destruktionsmarkers T-Tau auf (abhängig von Größe und Alter des Infarktes) sodass hier die Aussagekraft eines Liquorbefundes bei Z.n. Schlaganfall gemindert war. Eine Lumbalpunktion bei Infarktnachweis in Anamnese oder Bildgebung sollte in ausreichend zeitlichen Abstand erfolgen (abhängig von Infarktgröße bis 6 Monate). Eine korrekte Therapie hängt von einer korrekten Diagnose ab, diese kann durch Liquordiagnostik unterstützt werden.

Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um experimentelle Untersuchungen zu funktionellen Aspekten der neurovaskulären Einheit im Tiermodell. Mittels Licht,- Fluoreszenz- und der Elektronenmikroskopie sowie diverser immunhistochemischer Nachweisverfahren konnten wir verschiedene Populationen der neurovaskulären Einheit näher charakterisieren. So konnten wir nachweisen, dass im Hirnparenchym eine Population CD11c-positiver, dendritischer Zellen existiert, welche im gesunden Gehirn hauptsächlich an Prädilektionsstellen für Entmarkungsherde im Rahmen der Multiplen Sklerose vorkommt. Weiterhin zeigten wir im Tiermodell, dass die über Diphterietoxin vermittelte Oligodendrozytendepletion mit einer Demyelinisierung der Axone im Gehirn einhergeht, wobei die Freisetzung und Drainage der Antigene in zervikale Lymphknoten keine gegen das Gehirn gerichtete Autoimmunität auslöst. Ebenso untersuchten wir den Beitrag endothelialer Tight junctions zur Bluthirnschrankenstörung im Modell der fokalen Ischämie an der Ratte. Hierbei waren wir in der Lage nachzuweisen, dass entgegengesetzt zur herrschenden Lehrmeinung diese nicht verantwortlich für die erhöhte Gefäßpermeabilität im Rahmen des Schlaganfalls im Tiermodell zu sein scheint. Vielmehr konnten wir mit Hilfe der Elektronenmikroskopie einen neuen Mechanismus aufzeigen. Diese Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse bezüglich der Interaktion der verschiedenen Populationen der neurovaskulären Einheit und können somit zur Entwicklung neuer Modelle verschiedener Pathologien des Zentralnervensystems beitragen.

Zugl.: Hamburg, Univ., Diss., 2009

Das Erlernen neuer motorischer Fähigkeiten ist ein komplexer Vorgang und bedarf einem koordinierten Zusammenspiel verschiedener kortikaler und subkortikaler Hirnstrukturen. Als wichtige Integrationszentrale somatosensorischer und motorischer Signale ist das Kleinhirn neben der Ausführung von zielgerichteten Bewegungen auch am Prozess des motorischen Lernens beteiligt. Obwohl die Rolle des Kleinhirns für das motorische Lernen bereits in vielen Studien untersucht wurde, unterscheiden sich die Ergebnisse im Hinblick auf das motorische Sequenzlernen. Das Ziel der durchgeführten Arbeit war es, den Einfluss von Kleinhirninfarkten auf das explizite motorische Sequenzlernen zu untersuchen. Hierfür wurden die Verhaltensdaten von Patienten mit einem Kleinhirninfarkt hinsichtlich ihrer Performanz sowie ihrer Fähigkeit zum Erlernen und Konsolidieren einer motorischen Aufgabe mit einer gesunden Kontrollgruppe verglichen. Weiterhin wurden die Ergebnisse der Infarktpatienten bezüglich topographischer Läsionsunterschiede ausgewertet, um etwaige funktionelle Lateralisierungen aufzudecken. Mittels Korrelationsanalysen sollten außerdem Zusammenhänge zwischen den Verhaltensdaten der Studienteilnehmer und den Auswirkungen von Alter, Infarktgröße und dem Zeitintervall zwischen dem Schlaganfall und der Studienteilnahme dargestellt werden. Für die vorliegende Studie wurden 23 Kleinhirninfarktpatienten im Alter von 20 bis 80 Jahren und 23 alters- und geschlechtsbalancierte Kontrollprobanden eingeschlossen. Die Testpersonen mussten auf einer Tastatur eine fünfstellige Sequenz möglichst schnell und fehlerfrei tippen. Das Experiment umfasste zwei Testtage, um beide Hände separat zu untersuchen. Die Teilnehmer wurden jeweils am Morgen (Training) und acht Stunden später am Abend (Retest) getestet. Analysiert wurden zum einen die motorische Performanz, welche anhand der Fehleranzahl und der Geschwindigkeit errechnet wurde. Zum anderen wurde das Lernverhalten anhand der relativen Performanz-Veränderungen in den Trainings- und Retestblöcken erfasst (online Lernen). Das Verhältnis zwischen der Performanz im ersten Block des Retests und dem erreichten Performanz-Niveau am Ende des Trainings (Mittelwert Block 11-14) diente als Kennzahl für die Konsolidierung der motorischen Aufgabe (offline Lernen). Die multivariaten Varianzanalysen konnten zeigen, dass die Schlaganfallpatienten eine statistisch signifikant geringere Performanz verglichen mit der Kontrollgruppe erreichten. Ungeachtet dessen ergaben sich zwischen Patienten und Kontrollprobanden keine Unterschiede für das online und offline Lernen (Konsolidieren). Weiterhin konnten weder Unterschiede für die motorische Performanz noch für das online und offline Lernen zwischen der Ausführung der motorischen Aufgabe mit der ipsiläsionalen und kontraläsionalen Hand gefunden werden. Anhand der Korrelationsanalysen wurde ein signifikant negativer Zusammenhang zwischen der Performanz und dem Alter für die Patienten- und Kontrollgruppe dargestellt. Darüber hinaus resultierten signifikant negative Korrelationen für das Alter beider Gruppen und der Fähigkeit zur Konsolidierung der motorischen Aufgabe. Weder für die Betrachtung des Läsionsvolumens noch des Zeitintervalls zwischen dem Schlaganfall und der Studienteilnahme ergaben sich signifikante Zusammenhänge. Anhand der Ergebnisse der Studie kann entweder geschlussfolgert werden, dass die schlaganfallbedingten Funktionsverluste für das Erlernen und Konsolidieren von motorischen Fähigkeiten im Kleinhirn durch andere Hirnbereiche kompensiert wurden; oder dass das Kleinhirn nur eine untergeordnete Rolle beim expliziten motorischen Sequenzlernen einnimmt. Zudem liefert die Studie keine Hinweise darauf, dass im Kleinhirn eine Lateralisierung von Funktionen für das explizite motorische Sequenzlernen vorliegt.:1 Einführung 1.1 Aufbau und Funktionsweise des Kleinhirns 1.2 Das Kleinhirn als Ort neuronaler Plastizität 1.3 Effekte einer nicht-invasiven Kleinhirnstimulation 1.4 Die Grundlagen des motorischen Lernens 1.5 Die Rolle des Kleinhirns für das motorische Sequenzlernen 1.6 Rationale der durchgeführten Studie 2 Wissenschaftliche Publikation 3 Zusammenfassung 4 Literaturverzeichnis Anlagen