Les antipsychotiques atypiques sont des options de traitement de première ligne pour la schizophrénie. Cependant, la prise d’antipsychotiques atypiques, comme l’olanzapine, est associée à des effets secondaires métaboliques : l’augmentation du poids, la dyslipidémie et l’intolérance au glucose. Les mécanismes en lien avec ces effets secondaires sont à ce jour peu connus. Ce mémoire étudie l’évolution de différents paramètres, tant au niveau biométrique (poids, IMC, circonférence abdominale), qu’au niveau sérique (bilan lipidique, glycémie à jeun, insuline, leptine, ghreline) et clinique (mesures des symptômes positifs, négatifs et généraux de la schizophrénie, de même que des comportements alimentaires) chez des sujets schizophrènes, traités pendant 16 semaines avec l’olanzapine. Des examens de résonance magnétique, structurale et fonctionnelle, ont été effectués au début et à la fin du traitement d’olanzapine chez les sujets schizophrènes et chez un groupe de sujets contrôles afin d’identifier les régions cérébrales dont les volumes ou les activations pourraient être associés aux mécanismes d’effets secondaires métaboliques. Nos résultats confirment l’émergence de multiples effets secondaires métaboliques, associés à des modifications des comportements alimentaires, en lien avec la prise d’olanzapine auprès de notre échantillon. Des associations ont été retrouvées entre les changements métaboliques et les volumes de plusieurs régions cérébrales, notamment les hippocampes, les précunei et le gyrus orbitofrontal droit. De plus, des différences en terme d’activations cérébrales entre les sujets contrôles et les patients schizophrènes, qui ont été accentuées par le traitement d’olanzapine, ont aussi été décrites notamment au niveau amygdalien, cérébelleux et des insulas, suggérant l’implication de mécanismes neuronaux dans l’apparition des troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques. / Atypical antipsychotics are first line treatment options for schizophrenia. Nevertheless atypical antipsychotics, such as olanzapine, are associated with metabolic adverse effects: weight gain, dyslipidemia and glucose intolerance. Mechanisms underlying these side effects are still poorly understood. This thesis represents a study of the evolution of biometric (body weight, BMI, abdominal circumference), biological (lipid profile, fasting glucose, insulin, leptin, ghrelin) and clinical parameters (positive, negative and general symptoms of schizophrenia as well as eating behavior measures) in schizophrenia patients treated with olanzapine during 16 weeks. Healthy subjects and schizophrenia patients passed structural and functional magnetic resonance examinations (one examination for healthy controls and two examinations for schizophrenia patients, one at the beginning and one after 16 weeks of olanzapine treatment) in order to identify cerebral regions where grey matter volumes or activations could be associated with metabolic side effects mechanisms. Our results confirm that various metabolic adverse effects emerged in our sample of patients during the 16 weeks olanzapine treatment. Eating behavior changes have also been associated with specific metabolic changes. Many associations have been found between cerebral volumes (e.g. bilateral hippocampi and précunei and right orbitofrontal cortex) and metabolic changes. Moreover, cerebral activations differences between healthy controls and schizophrenia patients, that were increased following olanzapine treatment, were also described in the amygdala, cerebellum and insulas, suggesting that neuronal mechanisms were involved in the development of metabolic disorders associated with atypical antipsychotics.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Ethnographie du Théâtre des Bouffes du Nord (1975-2005) construite autour des six différents groupes professionnels participant à son fonctionnement: les cadres, le personnel de ligne arrière, les acteurs, le personnel de renfort, le personnel de première ligne et le public. Recherche menée par observation directe, entretiens et mise en perspective historique. À partir de son architecture, de son implantation, de sa politique d'exploitation, des conventions utilisées et de sa place dans la tradition théâtrale française, l'esthétique du lieu est dégagée. Chaque groupe professionnel est ensuite défini en regard de son rôle dans l'organisation et analysé au travers des données sociodémographiques, des carrières et de la mobilité des individus qui le composent. La description des tâches et l'analyse de la division du travail met l'accent sur les modalités de répartition des tâches, l'émergence et la résolution des conflits ainsi que la culture du lieu. L'appréhension des ressorts de l'implication met au jour les schèmes du " jeu " et des " enjeux secondaires " ainsi que la centralité de la notion de valorisation de statut dans le maintien au sein de l'organisation.

Cette thèse présente la synthèse stéréosélective de plusieurs nouveaux acides aminés et alcools secondaires en utilisant la biocatalyse. Le travail est divisé en deux parties principales. La première partie est consacrée à la synthèse stéréosélective des alanines hétéroaryles en utilisant deux différents biocatalyseurs avec le même énantiopréférence, l'aminocatalyse I et la levure de boulanger (Saccharomyces cerevisiae). A l'aide de ces deux biocatalyseurs, les L-alanines ont été obtenus avec des excès énantiomériques et rendements élevé. La deuxième partie est consacrée à la synthèse des deux énantiomètres des alcools secondaires (hétéro)aryles en utilisant les lipases comme biocatalyseurs. Cette partie est divisée en deux sous-chapitres, un pour la synthèse stéréosélective de différents (thiazole-2-yl) - méthanols C-substitués et leurs dérivés acylés. Ces composés ont été obtenus par l'acylation enzymatique stéréosélective des alcools racémiques et par l'hydrolise enzymatique de leurs dérivés acylés.

Thèse (M.Sc.)--Université de Sherbrooke (Canada), 2008. / Titre de l'écran-titre (visionné le 26 juin 2009). In ProQuest dissertations and theses. Publié aussi en version papier.

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L’objectif de cette thèse est d’analyser le développement des instabilités secondaires bidimensionnelles et tridimensionnelles dans les couches de mélange à densité variable, incompressibles et à nombre de Froude infini. Dans ces conditions, la présence d’inhomogénéités de masse volumique modifie sensiblement la dynamique rotationnelle de l’écoulement et celle des instabilités secondaires sous l’action du couple barocline. Une analyse de stabilité linéaire non-modale est mise en oeuvre pour identifier les mécanismes physiques de croissance transitoire. Cette analyse permet également de prendre en compte le caractère instationnaire de la couche de mélange, absent dans l’analyse modale quasi-statique de Fontane (2005). Après établissement des équations de Navier–Stokes linéarisées directes et adjointes à densité variable, celles-ci sont utilisées dans une méthode d’optimisation itérative qui permet de déterminer les perturbations à croissance énergétique maximale. La première partie consiste en la description des perturbations optimales pour une couche de mélange homogène. Aux temps courts, lorsque la couche de mélange est quasi-parallèle, les perturbations optimales présentent de fortes amplifications transitoires, dont l’origine physique est due à la synergie des mécanismes classiques de Orr et de lift-up. Puis lorsque la couche s’enroule pour former un tourbillon de Kelvin–Helmholtz, les perturbations évoluent vers les instabilités tridimensionnelles elliptiques ou hyperboliques, selon le nombre d’onde latéral. Dans la deuxième partie, l’analyse est étendue aux couches de mélange à densité variable. Pendant la phase initiale de développement des perturbations optimales, les inhomogénéïtés de masse volumique ont une influence minime sur la croissance des perturbations. Ce n’est qu’une fois la couche de mélange enroulée que les effets de densité deviennent actifs, entraînant un supplément d’amplification significatif par rapport à la situation homogène. En particulier, le couple barocline favorise le développement des perturbations du côté du fluide léger du rouleau de Kelvin–Helmholtz. Enfin, lorsque le temps d’injection des perturbations est suffisamment retardé, la vorticité produite par le couple barocline favorise le développement d’une instabilité bidimensionnelle du type Kelvin-Helmholtz identifiée par Reinaud et al. (2000). / The purpose of this thesis is to analyse the development of two-dimensional and three-dimensional secondary instabilities in incompressible variable-density mixing layers, in the limit of infinite Froude number. Under these conditions, mass inhomogeneities alter significantly the rotational dynamics of the flow under the action of the baroclinic torque. A nonmodal stability analysis is implemented to identify the physical mechanisms of transient growth. This analysis allows to take into account the unsteady natureof the flow, which was absent in the quasi-static modal analysis (Fontane, 2005). After establishing of the direct and adjoint linearised Navier-Stokes equations for variable-density flows, they are used in an iterative optimization method to determine the perturbations that maximize their energy. The optimal perturbations are first obtained for a homogeneous time-evolving mixing layer. For times short enough, when the time-evolving mixing layer is almost parallel, optimal perturbations exhibit the largest transient growth. These amplifications arise from the synergy between the well-known Orr and liftup mechanisms. Once the mixing layer rolls up into a Kelvin–Helmholtz billow, the disturbances trigger the three-dimensional elliptical and hyperbolic instabilities. The analysis is then extended to variable-density mixing layers. During the initial development of optimal perturbations, mass inhomogeneities have no influence over the perturbations growth. Once the mixing layer has rolled up, the variable-density effects contribute significantly to the increase of the perturbation energy. In particular, the baroclinic torque enhances the development of perturbations in the light side of the Kelvin–Helmholtz billow. Finally, when the injection time of perturbations is delayed long enough, the baroclinic vorticity generation on the light side of the Kelvin–Helmholtz billow triggers a two-dimensional secondary Kelvin–Helmholtz instability, which has been identified by Reinaud et al. (2000).

Les rôles des vieilles comiques appartiennent aux conventions dramaturgiques établies par les nouvelles règles de l’opéra vénitien payant du Seicento. Entre 1638, date de la première apparition d’un râle de vieille comique sur les scènes vénitiennes, et la fin du siècle, cent quatorze personnages de cette typologie ont habité les trames crées par les librettistes vénitiens. La typologie à laquelle cette étude s’intéresse se caractérise par un comique poussé et ironique, par un fort appétit sexuel, par des idées proto-féministes sur la vie amoureuse mais également par un discours moral sur la caducité de la vie avec un fond extrêmement optimiste qui reprend la maxime horatienne du carpe diem. D’un point de vue purement dramaturgique, ces rôles, en tant que doubles des serviteurs, sont responsables des liaisons entre les scènes, des commentaires sur les évènements de l’intrigue ainsi que du comic relief. Dans un premier temps, il s’agit d’établir une généalogie de ces rôles, et de déterminer quelles caractéristiques les vieilles nourrices de l’opéra italien ont hérité de leurs prédécesseurs du théâtre improvisé et savant, ainsi que de la littérature. Une fois établies les particularités littéraires et musicales les plus récurrentes, celles-ci sont prises en examen par rapport à la trame d’une part, et en tant que topoi isolés d’autre part. L’intention de cette étude est de mener une réflexion globale qui ne soit ni étroitement musicologique, ni spécifiquement littéraire. Celle-ci veut interroger les rapports intimes bien souvent masqués entre culture populaire et culture savante, entre place publique et théâtre, entre improvisation et écriture / The role of the old comic nurse pertains to the dramaturgic conventions established in the new rules of the Venetian Seicento public opera. Between 1683, when the first old comic nurse appears on Venetian scenes, and the end of the century, one hundred and fourteen characters of this kind have thickened the plots created by the Venetian librettists. The character at the core of this research presents an exaggerated and ironic humor, a great sexual appetite, some proto-feminist ideas on love, but also a moral discourse on the caducity of life which usually has a very optimistic side to it and finds its main argument in the Horatian motto of the carpe diem. From a purely dramaturgic point of view these roles work as doubles to those of the servants, are used to connect successive scenes, to comment on the plot and to offer some comic relief. It is important to establish a genealogy of these robes, and to determine what characteristics the old nurses of Italian opera have inherited from their predecessors in the improvised and written theatre, and also in literature. After having determined the most recurring textual and musical elements, these are examined against the plot but also as isolated topoi. The aim of this study is to carry out a general reflection which is neither narrowly musicological, nor specifically literary, and to inspect die intimate and often concealed relationships between popular and high culture, public square and theatre, improvisation and writing / I ruoli di vecchie donne comiche appartengono alle convenzioni drammaturgiche stabilite fra le nuove regole dell’pera commerciale veneziana del Seicento. Fra 1638, data della prima apparizione di un ruolo di vecchia comica sulle scene veneziane, e la fine del secolo, cento quattordici personaggi di questa tipologia hanno abitato gli intrecci creati dai librettisti veneziani. La tipologia alla quale questo studio s’interessa si caratterizza per una comicità spinta e ironica, un forte appetito sessuale, idee proto-feministe sulla vita amorosa ma anche per un discorso morale sulla caducità della vita con uno sfondo estremamente ottimista che riprende la massima oraziana del carpe diem. Da un punto di vista puramente drammaturgico, questi ruoli, in quanto doppi dei servi, svolgono funzioni di legame fra le scene, commento sugli eventi dell’intreccio e offrono momenti di comic relief. In un primo tempo abbiamo cercato di stabilire una genealogia di questi ruoli e di determinare quali sono le caratteristiche che le vecchie nuttici dell’opera veneziana hanno ereditato dalle loro precorritrici del teatro improvvisato ed erudito, e dalla letteratura. Una volta stabilite le particolarità letterarie e musicali più ricorrenti le abbiamo analizzate in rapporto agli intrecci ed in quanto topoi a parte. Lo scopo di questo studio è di realizzare una riflessione globale non strettamente musicologica, né specificamente letteraria al fine di interrogarsi sui rapporti intimi e spesso nascosti tra culture popolari ed erudite, piazza pubblica e teatro, improvvisazione e scrittura

La structure et le processus de formation des traces latentes dans le poly (allyl diglycol carbonate), PADC, ont été étudiés par spectroscopie FT-IR et par simulation Monte Carlo. La quantité de groupes OH formés est équivalente à la quantité de disparition des groupes éther. L’utilisation de radiations à faible TLE a prouvé que les fonctions carbonyle ne disparaissent que lorsque deux électrons au minimum interagissent avec une seule unité de répétition du polymère. Les résultats obtenus avec des protons de haute énergie permettent de comprendre la différence entre des traces révélables et non-révélables. Sur la base de ces résultats, un nouveau concept physique de Fluence Electronique Radiale autour de la Trace d’un Ion, défini comme la densité d'électrons secondaires qui traversent une surface cylindrique de rayon donné, est proposé pour décrire le seuil de détection du PADC en utilisant le code Geant4-DNA. Les connaissances acquises sont utiles pour trouver des agencements moléculaires appropriés pour de nouveaux détecteurs de sensibilités désirées. / The structure and formation process of latent tracks in poly(allyl diglycol carbonate), PADC, have been examined using the combination of FT-IR spectrometry and a Monte Carlo simulation. The generation amount of OH groups is almost equivalent to the loss amount of ether. An important role of the secondary electron that the carbonyl can be broken only when more than two electrons pass through a single repeat unit is clarified by experiments using low LET radiations. Results of high energy protons lead us to the elucidation of the difference between etchable and un-etchable tracks. Based on these results, a new physical concept of Radial Electron Fluence around Ion Tracks, which is defined as the number density of secondary electron that pass through the cylinder surface with a certain radius is proposed for the detection threshold of PADC using Geant4-DNA. Obtained knowledge is helpful to find appropriate molecule arrangements for new etched track detector with desired sensitivities

Les systèmes naturels ont montré l'intérêt de la multiplication des interactions pour une cible, permettant d'améliorer l'affinité et de moduler la spécificité de reconnaissance. Il est ainsi important pour des applications biologiques de concevoir des systèmes multivalents et biocompatibles. Le travail entreprit au cours de ce doctorat porte sur le développement de nouvelles méthodologies pour accéder à des systèmes multivalents originaux.Ainsi, nous avons conçu, par synthèse multi-étapes, une nouvelle plate-forme fonctionnalisée, basée sur un châssis α-PNA pour la reconnaissance multivalente d'oligonucléotides. Ce nouveau système peut potentiellement être impliqué dans la reconnaissance sélective multipoint d'ADN.En parallèle, nous avons préparé des clusters multivalents d'iminosucres sur des châssis peptidiques, construits à partir de ligations click sans métaux, pour l'inhibition enzymatique de glycosidases. En effet, des systèmes multivalents ont été récemment développés en tant qu'inhibiteurs de glycosidases. Cependant, leur méthodologie de synthèse repose quasiment exclusivement sur la ligation azoture-alcyne catalysée au cuivre, ce qui limite son application biologique en raison de sa toxicité. Nos travaux ont ainsi conduit à l'identification d'inhibiteurs efficaces d'α-mannosidases par une approche synthétique sans métaux.Dans le contexte de la vectorisation d'oligonucléotides, il existe un besoin de concevoir des systèmes dynamiques qui permettent un relargage contrôlé. Nous avons appliqué une stratégie d'auto-assemblage, par ligation click de type acylhydrazone, pour la génération in situ de clusters biomoléculaires à partir de châssis peptidiques et de ligands d'acides aminés modifiés. Etant donné le caractère dynamique de la ligation qui confère une adaptabilité au système, nous avons démontré que a) la présence d'une cible permet d'assister la formation des clusters par sélection de certains composants et b) l'ADN peut être relargué par échange de ligands. Cette technique efficace et rapide d'auto-assemblage de fragments a ensuite permis de réaliser un criblage pour sonder l'effet de l'architecture et de la valence sur la complexation. Ce projet a finalement conduit à l'identification de vecteurs efficace pour la transfection de siARN sur cellules.Enfin, dans un dernier projet, nous avons exploité diverses techniques orthogonales et chimiosélectives de ligations click dans le but de générer des nanostructures peptidiques. Deux cages ont ainsi été obtenues par la formation de ligations acylhydrazones et thiol-maléimides selon une approche one-pot.En résumé, ces travaux d'ingénierie et d'auto-assemblage de systèmes biomoléculaires multivalent ont permis le développement de méthodes innovantes pour répondre à des besoins d'actualité et permettre la construction de systèmes multivalents destinés à la reconnaissance d'oligonucléotides, la vectorisation et l'inhibition enzymatique. / Natural systems are inspiring in showing that the combination of multiple interactions enables improvement in binding affinity and selectivity for a target. Thus, the design of synthetic and biocompatible multivalent systems is of great importance for biological applications. The work described in this PhD thesis aims at developing novel methodologies for generating functional multivalent systems.In order to engineer multivalent systems for the recognition of oligonucleotides, we elaborated a multi-step synthesis of functionalized α-PNA scaffolds bearing side-groups. This new scaffold can potentially serve for the multi-point sequence-selective recognition of DNA.Multivalent nanoconstructs are emerging tools for enzyme inhibition. In this context, we prepared multivalent clusters of iminosugars – by metal-free click ligations on peptide scaffolds – as candidates for glycosidases inhibition. Although such enzyme inhibitors based on iminosugar clusters were recently reported, their synthesis relies almost exclusively on copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition, which notorious toxicity represents a serious limitation for biological applications. Our approach demonstrates that iminosugar clusters can be prepared in a metal-free fashion and exhibit strong multivalent effects for the inhibition of α-mannosidases. Multivalent biomolecular systems are also candidates for gene delivery application. In this context, the design of dynamic systems is of interest for achieving controlled release. We implemented a self-assembly strategy, using the acylhydrazone click ligation, for the in situ generation of biomolecular clusters starting from peptide scaffolds and modified amino acids building blocks. We showed that, whereas both compounds are ineffective for DNA complexation, the mixed system spontaneously expresses cationic clusters that effectively complex DNA. We further demonstrated that, given the dynamic character of the acylhydrazone ligation, the system is able to a) adapt to the presence of the DNA target by selecting the optimal building blocks for the cluster self-assembly, and b) trigger DNA release by component exchange. This modular and versatile self-assembly approach was further exploited to perform a fragments screening varying molecular structure and valency. Thereby, we identified new and effective vectors for the transfection of siRNA in living cells.The last project described in this manuscript deals with the generation of cage-type peptide nanoconstructs by using a set of orthogonal and chemoselective click ligations. Two cages, based on acylhydrazone ligation on one side and thiol-maleimide on the other, were obtained successfully in one-pot.In summary, this work has led to the development of novel methodologies for the engineering and self-assembly of multivalent biomolecular nanoconstructs for diverse biological applications such as oligonucleotide recognition, delivery and enzyme inhibition.