A presente tese é dividida em duas partes distintas: a primeira delas descreve a síntese e caracterização de novos corantes fotoluminescentes baseados no núcleo benzotiadiazola (BTD). A síntese desses novos compostos fluorescentes foi realizada através de uma rota sintética simples, a cicloadição 1,3-dipolar alquinil – azida, que foi realizada utilizando-se um catalisador de cobre (I) (CuAAC). Para obtenção desses compostos a cicloadição foi realizada entre azidas derivadas de carboidratos (xilose e galactose) e compostos BTD alquinil-substituídos. Os derivados estudados exibem seletividade de ligação para Ni+2 entre uma série de cátions em solução de CH3CN. Na segunda parte da tese, a síntese de uma nova classe de corantes de rutênio foi realizada empregando um ligante bipiridina funcionalizado com cátions imidazólicos. A utilização desse ligante na síntese de complexos de rutênio levou à formação de dois corantes: um deles possuindo na estrutura apenas um ligante imidazoil-substituído e outro possuindo três desses ligantes. Os corantes foram empregados em células solares e como fotocatalisadores em reações orgânicas. Nas células solares o complexo trissubstituído apresentou eficiência de 0,2 % e nas reações de fotocatálise ambos corantes demonstraram bons resultados. / This thesis is divided in two distinct parts: the first part describes the synthesis and characterization of novel photoluminiscent compounds based on benzothiadiazole (BTD) moiety. The synthesis of these fluorescent compounds was achieved by using a simple reaction: copper catalyzed azide-alkyne 1,3-dipolar cycloaddition (CuAAC). For the obtainment of these compounds the cycloaddition was performed between carbohydrates-derived azides and alkenyl-substituted BTDs. These compounds exhibit binding selectivity to Ni+2 among a series of cations in CH3CN solution. In the second part of the work, the synthesis of a novel sort of ruthenium-based dyes was performed employing an imidazolium functionalized bipyridine ligand. The employment of this ligand in the synthesis of ruthenium complexes led to two dyes: one of them possessing only one imidazolium functionalized ligand e another having three of these ligands. The dyes were employed in solar cells and as photocatalysts in organic reactions. In solar cells the complex trisubstituted exhibited efficiency of 0.2%, and the photocatalytic reactions using both dyes showed good results.

A obtenção preferencial, senão exclusiva, de determinados enantiômeros (síntese assimétrica) é de grande interesse principalmente nas áreas farmacêuticas e agroquímicas devido às diferenças de toxicidade e ação biológica destes estereoisômeros. Atualmente, inúmeros grupos de pesquisa ao redor do mundo têm voltado seus esforços para a organocatálise, observando-se assim um crescimento exponencial no número de trabalhos publicados nessa área. Neste trabalho, partindo de diferentes aminoácidos naturais (L-fenilalanina, L-cisteína e L-valina), uma fonte de quiralidade de fácil acesso, baixo custo e elevado potencial sintético, e utilizando uma rota sintética convergente obtivemos seis novos organocatalisadores (três inéditos) tiazolidina-carboxamida. Estes organocatalisadores foram utilizados em reações aldólicas assimétricas diretas entre cetonas cíclicas e diferentes aldeídos aromáticos em sistemas aquosos saturados. O produto de adição foi obtido com rendimentos de bons a excelentes (de até 97%), com excessos enantioméricos de até > 99% e razões diastereoméricas de até 99:1 (anti/syn). Em um segundo momento, durante o período de doutorado sanduíche, utilizando catalisadores tipo prolina-esquaramida foram obtidos dihidropirano-fosfonatos via reação hetero-Diels-Alder com demanda inversa de elétrons entre diferentes aldeídos α,β-insaturados e diferentes α-cetofosfonatos α,β-insaturados. Utilizando-se 16 mol% de catalisador em acetonitrila e DEA como aditivo obtiveram-se os produtos em questão contendo três estereocentros contíguos controlados. Os rendimentos foram de moderados a bons (de até 87%) com bons excessos enantioméricos de até 94% e alta razão diastereoseletiva de até >20:1. Foi possível ainda a manipulação dos grupos funcionais dos dihidropiranos levando à obtenção de derivados de interesse sintético, como bromohidrinas e lactonas.Em todos os casos bons rendimentos e alto controle estereoseletivos foi acessado. / The preferential achievement, other exclusive, of some enantiomers (asymmetric synthesis) has great interest mainly in the pharmaceutical and agrochemical fields, since enantiomers have differences in their toxicity and biological activities. Nowadays, a great number of research groups around the world have focused their efforts in the field of organocatalysis, and consequently, an exponential growth has been observed in the number of publications in this area. In this work, we started our convergent synthetic route from different natural aminoacids, (L-phenylalanine, L-cysteine, L-valine and L-methionine), a chiral pool easy to obtain, with low cost and great synthetic versatility. Based on this strategy, we have prepared four new organocatalysts thiazolidinecarboxamide that was screened in the asymmetric direct aldol reaction between different cyclic ketones and several aromatic aldehyde in brine. The products were obtained in good to excellent yields (up to 97%) with excellent enantiomeric excess (up to >99%) and high dr up to >20:1. During a short stay as PhD visitor at Aarhus University, we worked on the preparation of dihidropiran phosphonates through organocatalytic inverse eletron demand hetero-Diels- Alder reaction with diferent α,β-unsaturated aldehydes and α-ketophosphonates α,β- unsaturated. By appliyng 16 mol% of proline-squaramide catalyst in acetonitrile and DEA as additive, the product was obtained in moderate to good yields (up to 87%) with good e.e. (up to 94%) and good d.r. (up to >20:1). In addition, we were able to get three different derivatives, namely dihydroxipyran, bromohydrin and hidroxy lactone, in good yields and high stereocontrol.

Neste trabalho foi realizado o estudo de síntese de 1,3- benzosselenazóis 2-substituídos. Primeiramente, foi estudada uma metodologia a partir do disseleneto de bis(2-aminofenila) com aldeído arílico, utilizando sal de cobre como catalisador, porém não foi possível a obtenção do produto desejado. Dessa forma, foi desenvolvida uma nova metodologia sintética simples e direta a partir da reação de disselenetos de bis(2-aminofenila) com diferentes aldeídos arílicos, promovida pelo agente redutor metabissulfito de sódio em DMSO a 120 ºC. Este método forneceu rendimentos elevados dos correspondentes 2-aril-1,3-benzosselenazóis e tolerou uma gama de substituintes no anel aromático do aldeído. Porém, não foi possível a obtenção do produto desejado a partir de aldeídos alifáticos. Essas reações foram realizadas sob aquecimento convencional e sob irradiação de micro-ondas, (Esquema 1). Foi desenvolvida ainda outra metodologia para a síntese de 1,3- benzosselenazóis 2-substituídos a partir da reação entre o disseleneto de bis(2-aminofenila) e uma variedade de ácidos carboxílicos, promovida por tributilfosfina. Os produtos desejados foram obtidos em bons rendimentos tanto a partir de ácidos carboxílicos aromáticos como alifáticos. A utilização de irradiação de micro-ondas diminuiu consideravelmente o tempo reacional de 48 para 2 h (Esquema 2). Além disso, foram estudadas as propriedades fotofísicas de alguns benzosselenazóis sintetizados em solventes de diferentes polaridades. Foram avaliados os comprimentos de onda máximos de absorção, bem como a emissão de fluorescência; onde foi observado um maior deslocamento de Stokes para a benzosselenazol 3a. Também foi estudada a influência do átomo de selênio para moléculas com o mecanismo ESIPT, observando-se que o 2-(2’-hidroxifenil)benzosselenazol 3d (HBSe) apresentou maior deslocamento de Stokes no solvente 1,4-dioxano do que seus análogos de oxigênio, enxofre e nitrogênio. / In this work we studied the synthesis of 2-substituted 1,3- benzoselenazoles. First, a method has been studied from bis(2-aminophenyl) diselenide and aryl aldehyde using copper salt as catalyst, but it was not possible to obtain the desired product. We developed a new synthetic direct methodology from the reaction of bis(2-aminophenyl) diselenides with different aryl aldehydes, promoted by the reducing agent sodium metabisulfite (Na2S2O5) in DMSO at 120 ºC. This method furnishes in high yields the corresponding 2-aryl substituted 1,3- benzoselenazoles and tolerates a range of substituents at the aryl ring of aldehydes; however, the desired products were not obtained from aliphatic aldehydes. These reactions were performed under conventional heating and under microwave irradiation. (Scheme 1). It was also a new methodology developed for the synthesis of several 2-substituted 1,3-benzoselenazoles by the reaction of bis(2-aminophenyl) diselenide with a range of carboxylic acids, promoted by tributylphosphine. The desired products were obtained in good yields from aromatic and aliphatic carboxylic acids. The use of focused microwave irradiation decreases considerably the reaction time from 48 to 2 hours (Scheme 2). Furthermore, we studied the photophysical properties of some synthesized benzoselenazoles in solvents with different polarities. We evaluated the wavelengths of maximum absorption and fluorescence emission, and the higher Stokes shift was observed for benzoselenazole 3a. We also evaluate the influence of the selenium atom for molecules with ESIPT mechanism, observing that the 2-(2'-hydroxyphenyl)benzoselenazole 3d (HBSe) showed higher Stokes shift in the solvent 1,4-dioxane than their oxygen, sulfur and nitrogen analogues.

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:52:04Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo4998_1.pdf: 2786918 bytes, checksum: 90443733c7ee13b678af844af73b3761 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2002 / A vetorização de fármacos para órgãos específicos é extremamente complexa devido a necessidade do carreador desempenhar simultaneamente diferentes funções. Primeiramente, as nanopartículas devem ser capazes de conduzir uma quantidade significativa de fármacos e promover a sua liberação com perfil cinético adequado. Numa segunda fase, após a administração o fármaco deve ser capaz de atingir o sítio alvo de uma maneira específica e subsequentemente liberar a droga. O Estado da Arte demonstra que as ferramentas para atingir estes objetivos devem ser aprimoradas. Objetiva este trabalho investigar a preparação e caracterização de nanopartículas como carreadores de fármacos utilizando um novo copolímero de dextrana-policaprolactona (Dex-PCLn). Duas abordagens destintas foram investigadas. Inicialmente, foi verificada a possibilidade da aplicação das nanopartículas para o encapsulamento de substâncias de interesse farmacêutico. Dentre essas substâncias, peptídeos e proteínas são de considerável interesse devido a difículdade no encapsulamento de quantidades importantes e na manutenção da estabilidade durante o processo de fabricação. Diferentes proteínas foram utilizadas como substâncias modelo, incluindo a albumina sérica bovina (BSA), lectina de folha de Bauhinia monandra (BmoLL), a qual demonstrou uma atividade hipogliciemiante, e lectina de Lens culinaris (LC). Várias matrizes poliméricas foram utilizadas para o encapsulamento de BmoLL em nanopartículas. Polímeros convencionais de ε-caprolactona (PCL), ácido lático (PLA) e copolímero de ácido lático e glicólico (PLGA) e novos copolímeros sintetizados a partir de dextrana e policaprolactona foram utilizados para atingir este objetivo. A outra estratégia consistiu na preparação de nanopartículas do tipo núcleo-coroa com novos copolímeros anfifílicos de dextrana e policaprolactona. Estas partículas apresentam uma superfície hidrofílica com alta densidade de grupos hidroxilas que podem ser utilizados para conjugação de ligantes de reconhecimento de sítios específicos no organismo. No presente trabalho, nanopartículas foram preparadas e caracterizadas na tentativa preliminar de adsorção ou conjugação das lectinas BmoLL e LC na superfície das nanopartículas. A tese consiste em três partes experimentais. A primeira parte da tese diz respeito ao estudo da estabilidade de BmoLL e sua encapsulação em nanopartículas. Inicialmente, foram avaliados os efeitos das condições de armazenamento de BmoLL e da preparação de nanopartículas na atividade hemaglutinante da BmoLL. Em seguida, BmoLL foi 49 encapsulada em nanopartículas preparadas com PCL, PLA e PLGA. A caracterização físico-química das nanopartículas foi efetuada através da determinação do tamanho médio das partículas, do potencial zeta, da taxa de encapsulação de BmoLL e análise morfológica por microscopia eletrônica de varredura. A cinética de liberação in vitro de BmoLL a partir das nanopartículas foi avaliada e a cinética de adsorção de BmoLL na superfície das partículas foi estudada. A segunda parte da tese está relacionada com a síntese de novos copolímeros que permitam a fabricação de nanopartículas com possibilidade de conjugação de lectinas na superfície. Neste contexto, diferentes copolímeros de dextrana e policaprolactona (Dex- PCLn) foram sintetizados por ligação química entre grupos funcionais carboxílicos presentes na policaprolactona e grupos hidroxilas presentes naturalmente no polissacarídeo. A composição de uma série de copolímeros Dex-PCLn com uma média de 3, 5,5 e 7,1 cadeias de PCL conjugadas em dextrana foi determinada por cromatografia de permeação em gel e espectroscopia de ressonância magnética nuclear de prótons (RMN1H) e de infravermelho (FTIR). A terceira parte da tese está dedicada à aplicação de novos copolímeros Dex-PCLn na obtenção de nanopartículas do tipo núcleo coroa com matriz polimérica de PCL e coroa de dextrana. As nanopartículas de Dex-PCLn foram desenvolvidas utilizando o método de emulsão múltipla seguida de evaporação de solvente e caracterizadas pelos métodos citados anteriormente para as nanopartículas convencionais. Um estudo da citotoxicidade dos constituintes e das nanopartúculas foi efetuado com células de carcinoma humano de cólon (Caco-2). Adicionalmente, a resistência transepitelial (TEER) e o potencial bioadesivo das nanopartículas radiomarcadas foram avaliados em células Caco-2. Os resultados relacionados ao estudo de estabilidade de BmoLL demonstraram que a forma liofilizada mantém a atividade hemaglutinante após submissão aos ultra-sons, à agitação mecânica e aos solventes orgânicos. BmoLL foi eficientemente encapsulada em nanopartículas de polímeros convencionais. A cinética de liberação de BmoLL a partir das nanopartículas foi de forma controlada e a adsorção de BmoLL na superfície das nanopartículas foi comprovada. Dentre os copolímeros testados, o Dex-PCL5,5 produziu nanopartículas de menor diâmetro e de maior estabilidade. A caracterização físico-química das nanopartículas Dex-PCLn demonstrou um diâmetro médio das partículas inferior a 200 nm e carga de superfície, medida através do potencial Zeta, elevada com relação as nanopartículas constituídas de polímeros convencionais. O potencial Zeta elevado das nanopartículas de Dex-PCLn confirmou a hipótese de formação da uma cobertura com carga proporcionada pelas cadeias de dextrana organizadas em forma de coroa em torno do núcleo constituído de PCL. A taxa de encapsulação de BmoLL e de lectina de Lens culinaris nas nanoparticulas de Dex-PCLn foi elevada. Os resultados do estudo de bioadesão demonstraram uma maior interação não específica das nanopartículas de Dex-PCL com as membranas de células Caco-2, comparada às nanopartículas de PCL. Concluindo, sistemas com superfície modificada do tipo núcleo coroa, preparados com copolímeros anfifílicos foram obtidos e caracterizados. Níveis razoáveis de encapsulação de proteínas foram atingidos e a modificação na superfície oferece a possibilidade de produção de sistemas com ligantes conjugados para a aplicação na vetorização de moléculas de interesse biofarmacêutico

Made available in DSpace on 2014-06-12T18:02:12Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo3639_1.pdf: 1283864 bytes, checksum: c19ef1285163584deb577abe247a01c6 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2009 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Os tripanosomatídeos, agentes causadores de enfermidades de impacto mundial, se destacam dos demais eucariotos por apresentarem um conjunto de processos moleculares únicos, inclusive a ausência de controle da sua transcrição. Dessa forma, o controle de sua expressão gênica deve ocorrer após a transcrição. Assim, um ponto importante de controle é a iniciação da tradução, um processo ainda pouco conhecido nos tripanosomatídeos. Em eucariotos, de forma geral, esta começa com a ligação ao mRNA do complexo eIF4F, formado pelos polipeptídeos: eIF4E, eIF4A e eIF4G. A subunidade eIF4G atua como proteína estruturadora do complexo se ligando às demais subunidades e a outros fatores de tradução. Em Trypanosoma brucei foram identificados cinco homólogos do eIF4G, conservados em Leishmania major, denominados de TbEIF4G1-5. Este trabalho buscou contribuir com a caracterização dos homólogos TbEIF4G1 e TbEIF4G2 a partir da amplficação e clonagem dos seus genes, completos e/ou fragmentos contendo seu domínio HEAT central, em vetor de expressão bacteriano. A análise das sequências clonadas apresentou divergências genéticas em relação às descritas na literatura, mas, a princípio, de baixo significado biológico. Em seguida, realizou-se a expressão das respectivas proteínas recombinantes e obtenção de soro policlonal em coelhos. Estes soros foram utilizados em ensaios de western-blot e imunocitoquímica para analisar a expressão das proteínas nativas e sua localização subcelular. Os mesmos genes foram também clonados em vetor plasmidial para superexpressão da proteína recombinante fusionada à EYFP em T. brucei. Observou-se que o TbEIF4G1 é expresso na fase procíclica, mas é raro ou ausente na sanguínea. Já o TbEIF4G2 é expresso raramente ou ausente em ambas as fases. Ambas as proteínas se mostraram exclusivamente citoplasmáticas, o que reforça um papel na tradução que merece ser melhor estudado com as ferramentas, proteínas e anticorpos, produzidos neste estudo

A procura por novas tecnologias tem movido a ciência em todos seus setores. Na química um campo tecnológico que tem sido muito procurado nos últimos tempos é o dos compostos miméticos de produtos naturais. A busca de métodos simples e eficientes de síntese veio ao encontro desta busca com a click chemistry e sua cicloadição 1,3-dipolar catalisada por cobre, com a qual é possível a síntese de 1,2,3-triazóis-1,4-dissubtituídos de forma rápida e eficiente. Neste trabalho foi produzido um novo catalisador de cobre através do método sol-gel denominado Cu-sílica e testado o mesmo na cicloadição 1,3-dipolar frente a diferentes substratos e fontes de energia. Quando utilizados brometos de benzila em sistema one pot multicomponete obtivemos rendimentos de até 95% em sistema com fonte de calor após 12 horas de reação ou irradiação por microondas durante 10 minutos. Com o uso de ácidos borônicos azida e acetinelos como substrato chegamos a rendimentos de 91% com aquecimento e um tempo reacional de 48 horas a 50º C, outras fontes de energia não lograram êxito para este substrato. Finalmente foi desenvolveida uma metodologia one pot para síntese dos 1,2,3-triazóis a partir de álcoois, esta consiste de um sistema em 2 etapas reacionais que englobam três tranformações em 25 horas de reação com rendimento de 60%. / The search for new technologies has inspired the science in all areas of chemistry and one of the most studied research fields lays on the search for natural product's mimetics. A good example, among different efforts for simple and efficient new methods of synthesis, is the click chemistry and its Cu catalysed 1,3-dipolar cycloaddition, once this reaction permits quick acess to 1,4-disubstituted-1,2,3-triazoles. In this work we synthesized a copper catalyst through the sol-gel methodology, so called Cu-silica and tested it in the 1,3-cycloaddition reaction, using different starting materials and energy sources. At first we applied this catalyst in a multicomponent reaction in which benzyl bromides, sodium azide and different acetylenes and the reaction was heated for 12 hours or 10 minutes under microwave irradiation (50W), providing the 1,2,3-triazoles with 95% of yield. Further we changed the benzyl halides for boronic acids; we didn’t have success using non-classical heating systems (microwave or ultrasound), however under traditional heating at 50º C for 48 hours we got the product in 91% yield. Finally we developed a new one-pot metodology to obtain 1,2,3-triazoles from alchools. This procedure consists in a two-step continuous system embracing three transformations wihtin 25 hours with an overall yield of 60%.

Neste trabalho foi explorado o emprego de um catalisador heterogêneo à base de cobre na reação multicomponente para a obtenção de heterociclos imidazo[1,2-a]piridinas substituídos, que são moléculas com potencial aplicação farmacológica. O catalisador Cu/SiO2 foi sintetizado através do processo sol-gel, com a adição de cloreto de cobre (II) na hidrólise e policondensação do precursor alcóxisilano em meio ácido. A reprodutibilidade na síntese do material foi estudada através de variações de parâmetros de reação do sol-gel. Foram realizadas análises de microscopia eletrônica de varredura acoplada a EDS, isotermas de BET e BJH, cálculo teórico DFT e espectroscopia de absorção atômica de chama, visando a obtenção de um material de composição, área e porosidade compatível com um catalisador heterogêneo eficiente. Foi comprovada a atividade catalítica do compósito Cu/SiO2 na reação entre 2-aminopiridina, fenilacetileno e aldeídos diversos, para a obtenção de imidazo[1,2-a]piridinas com bons rendimentos. O mecanismo da reação foi proposto e os produtos caracterizados através de cromatografia gasosa acoplada a espectrômetro de massas e ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono-13. / In this work it was explored the application of a copper based heterogeneous catalyst on multicomponent reaction for obtention of substituted imidazo[1,2- a]pyridine heterocyles, molecules with interesting pharmacological applications. The catalyst Cu/SiO2 was synthesized through the sol-gel process, by adding copper chloride (II) on hydrolysis and polycondensation of an alcoxysilane precursor in acidic media. Reproducibility of the synthesis of this material was studied by variation of sol-gel parameters. Analysis of scanning electronic microscopy with energy-dirpersive spectroscopy, BET and BJH isotherms, DFT theoretical calculation and flame atomic absorption spectroscopy aiming to achieve a material with composition, surface and porosity feasible with an efficient heterogeneous catalyst. It was proven the catalytic activity of the composite Cu/SiO2 in the reaction between 2- aminopyridine, phenylacethylene and diverse aldehydes furnishing imidazo[1,2-a]pyridines with good yields. The reaction mechanism was proposed and the products characterized by gas chromatography with mass spectrometer and nuclear magnetic resonance of hydrogen and carbon-13.

O processo inflamatório consiste em uma resposta biológica de um organismo vivo contra algum tipo de agressão física, biológica ou química. A resposta inflamatória é mediada por substâncias denominada mediadores químicos, um dos mediadores é o ácido araquidônico e seus metabólitos são responsáveis pelo processo inflamatório. A cascata do ácido araquidônico produz os principais mediadores da inflamação como leucotrienos, tromboxanas e prostaglandinas. Os anti-inflamatórios não esteroidais atuam na inibição da prostaglandina endoperóxido sintase ou ciclo-oxigenase que são enzimas responsáveis pela oxidação do ácido araquidônico que apresentam duas isoformas: a PGHS-1, também conhecida como ciclo-oxigenase 1 (COX 1), configura-se uma enzima constitutiva por estar presente nos processos fisiológicos e a PGHS-2, também conhecida por ciclo-oxigenase 2 (COX 2) e pode ser induzida através do processo inflamatório. Anti-inflamatórios altamente seletivos para PGHS-2 foram desenvolvidos, entretanto, alguns deles apresentaram efeitos adversos e foram retirados do mercado, tendo como exemplos os seguintes: lumiracoxibe (Prexige®), etoricoxibe (Arcoxia®), parecoxibe (Bextra®), por entender que seus perfis de segurança, incluindo as reações adversas cardíacas, hepáticas e renais graves, superam a relação risco-benefício no tratamento das indicações estudadas. Novos protótipos de fármacos anti-inflamatórios menos seletivos passaram a ser desenvolvidos. Compostos contendo o grupo funcional éter de oxima foram sintetizados em nosso grupo de pesquisa e seus perfis de atividade anti-inflamatória foram avaliados, apresentado resultados positivos que levaram à continuidade destes estudos com o objetivo de confirmar e complementar as atividades anti-inflamatórias já identificadas. Depois de sintetizados e identificados os éteres de oxima foram submetidos a novos ensaios in vivo confirmando suas propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e também foram identificadas atividades na inibição de agregação plaquetária. Os ensaios corroboraram para confirmar a eficácia farmacológica dos compostos sintetizados pelo nosso grupo de estudo. Neste trabalho também foi realizada a síntese de inéditos derivados de éteres de oxima, que foram submetidos à analise por RMN1H e RMN13C confirmando suas estruturas e sua rota sintética. / The inflammatory process consists is a biological response in a living organism against some kind of physical, biological or chemical attack. The inflammatory response is mediated by substances called chemical mediators. One of the mediators is arachidonic acid and its metabolites are responsible for the inflammatory process. The arachidonic acid cascade produces the main inflammatory mediators such as leukotrienes, prostaglandins and thromboxanes. Non-steroidal anti-inflammatory drugs act by inhibiting prostaglandin endoperoxide synthase or cyclooxygenase enzymes that are responsible for oxidation of arachidonic acid and which have two isoforms: a PGHS-1, also known as cyclooxygenase 1 (COX-1) which is a constitutive enzyme because of its presence in physiological processes and PGHS-2, also known as cyclooxygenase 2 (COX-2) which can be induced by the inflammatory process. Anti-inflammatory drugs highly selective for PGHS 2 have been developed. However, some of them showed adverse effects and were withdrawn from the market, the following being examples: lumiracoxib (Prexige ®), etoricoxib (Arcoxia ®), parecoxib (Bextra ®), as it was thought that their safety profiles, including serious adverse cardiac, hepatic and renal disease, outweighed the risk-benefit in their intended applications. New prototype of less selective anti-inflammatory drugs have been developed. Compounds containing the functional group oxime ether were synthesized in our research group and their profiles of anti-inflammatory activity were evaluated, and positive results were present leading to continuation of these studies in order to confirm and complement the anti-inflammatory activities already identified. Once synthesized and identified the oxime ethers were subjected to further tests in vivo confirming their anti-inflammatory and analgesic activities, and inhibiting actions on platelet aggregation have also been identified. The tests corroborated to confirm the effectiveness of the pharmacological compounds synthesized by our study group. In this work the synthesis of new derivatives of oxime ethers was also carried out, which were subjective to analysis by RMN 1H and RMN 13C, confirming their structures and their synthetic route. / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq

Com o aumento da expectativa média de vida, a Doença de Alzheimer (DA) tem atraído grande atenção, por ser uma doença neurodegenerativa grave, progressiva, incapacitante e, até o momento, sem cura. A multifatorialidade observada na patogênese da DA dificulta a elaboração de novas abordagens farmacológicas que atuem sobre alvos específicos, visto que há grande diversidade de fatores influenciando a instalação e a progressão da doença. Assim, o presente trabalho descreve a síntese de derivados híbridos feruloil-donepezil com potencial para agir em diversos alvos envolvidos na DA e atuar como inibidor da acetilcolinesterase (AChE), antioxidante, anti-inflamatório e neuroprotetor. Os híbridos foram avaliados no ensaio de inibição de AChE pelo método de Ellman e os 3 compostos mais ativos da série, PQM-130 (27a), PQM-127 (27b) e PQM-132 (27c), foram selecionados para avaliação nos ensaios antioxidante direto e indireto, quelação de metais, anti-inflamatório e de neuroproteção. Com bases nos dados dos ensaios in vitro e in vivo, o composto PQM-130 (27a) foi identificado como um promissor candidato a fármaco multialvo para o tratamento da DA pois apresentou CI50 de 0,46 uM no ensaio de inibição da AChE. Dados in sílico demostraram que PQM-130 (27a) apresenta conformação similar a observada no complexo AChE-donepezil, conservando várias interações chave. Estudos cinéticos revelaram que PQM-130 (27a) é um inibidor não competitivo, interagindo com a região PAS da enzima com Ki de 1,04 μM. Além de ser um potente inibidor de AChE, o composto PQM-130 (27a) também age como antioxidante indireto em células neuronais através da ativação de mecanismos de proteção endógenos como o sistema Nrf2 e a ativação de genes que codificam a transcrição de citoprotetores. PQM-130 (27a) também foi capaz de neutralizar a formação de EROs induzida pela reação de Fenton com Cu2+ ou Fe2+ e H2O2 em células neuronais SH-SH5Y, sugerindo a capacidade deste composto em quelar esses biometais. Além disso, os resultados in vitro em células neuronais sugerem que PQM-130 (27a) apresenta efeito neuroprotetor contra efeitos tardios, como a morte neuronal induzida pelo oligômero Aβ 1-42. Os ensaios anti-inflamatório in vivo revelaram significativa atividade anti-inflamatória do composto PQM-130 (27a), sendo capaz de reduzir o processo inflamatório induzido em diferentes modelos animais, com fortes evidências de que seu mecanismo de ação envolva a inibição da expressão de COX e LOX. / With the increase in average life expectancy, Alzheimer’s disease (AD) has attracted great attention, once it is a severe, progressive, disabling and incurable neurodegenerative disease. Nowadays, the available treatment for AD are limited and unable to interrupt the course of the disease. The multifactorial pathogenesis of AD hampers the development of new pharmacological approaches that aim specific targets, since there is great diversity of factors influencing the initiation and progression of the disease. The present work describes the synthesis of feruloyl-donepezil hybrids with potential to act in the therapeutic targets involved in AD and acts as acetylcholinesterase (AChE), antioxidant, anti-inflammatory and neuroprotective. The hybrids were evaluated in the inhibition assay of AChE through Ellman's method, and the 3 most active compounds of the series, PQM-130 (27a), PQM-131 (27b) and PQM-132 (27c), were selected for evaluation in direct and indirect antioxidant assays, metal chelating, anti-inflammatory and neuroprotective agents. Based on data from in vitro and in vivo, the PQM-130 (27a) was identified as promising candidate for multitarget drug to treatment of DA, because had IC50 of 0.46 uM in the assay of AchE. In silico data showed that this compound keeps a quite similar conformation than that observed for the AChE-donepezil docked complex, retaining several key interactions. Kinetic studies revealed that PQM-130 (27a) is a non-competitive AChE inhibitor, interacting with the PAS region of the enzyme with a Ki of 1.04 μM. Besides being a potent AChE inhibitor, PQM-130 (27a) also displayed a high indirect antioxidant activity in neuronal SH-SY5Y cells by activation of endogenous neuroprotective mechanisms such as Nrf2 and transcription of cytoprotective gene. PQM-130 (27a) was also able to counteract the ROS formation elicited by Fenton reaction with either Cu2+ or Fe2+ and H2O2 in neuronal SH-SH5Y cells, suggesting the ability of the compound to chelate these biometals. Furthermore, in vitro results with neuronal cells suggested that PQM-130 (27a) has neuroprotective effects against the late neuronal death elicited by Aβ1-42 oligomers. Inflammatory in vivo assays revealed a significant anti-inflammatory activity for PQM-130 (27a), being capable to reduce the inflammatory process induced in different animal models, with evidences that its mechanism of action involve inhibition of COX and LOX expression.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química / Made available in DSpace on 2012-10-23T04:57:58Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Uma série de moléculas inéditas na forma de bastões contendo o heterociclo 2,1,3-benzatiadiazol foi síntetizada. A caracterização dos compostos foi realizada por espectrometria de infravermelho, ressonância magnética de hidrogênio e carbono, além de análise elementar CHN. As moléculas sintetizadas foram projetadas com acentuada anisometria, para apresentarem estado líquido cristalino, e núcleo central com conjugação -extendida, para induzir o fenômeno de luminescência. A preparação das moléculas envolveram reações de alquilação, esterificação, nitração, condensação, bromação e etc, mas principalmente reações de acoplamento cruzado de Sonogashira. Todos os compostos apresentaram mesofases típicas de cristais líquidos termotrópicos calamíticos, tais como esmética e nemática. As transições de fase foram determinadas por calorimetria diferencial de varredura, mesofases e texturas por microscopia optica de luz polarizada. Todos os compostos também exibiram forte luminescência sob exposição à luz UV-vis, foi observada emissão no comprimento de onda do verde, amarelo e vermelho. A absorbância e fluorescência dos compostos foram determinados em solução de clorofórmio, e assim estipulados os rendimentos quânticos. Medidas de absorbância e fluorescência em fase sólida e na forma de filmes também foram realizadas.