Dans le cadre des recherches menées au sein du laboratoire de Physiologie Animale le gène codant pour la nicotinamide phosphorybosyltransférase (NAmPT) à été identifié et cloné. Au cours de ce travail, nous avons étudié le rôle de cette enzyme du métabolisme du Nicotinamide Adénine Dinucléotide ainsi que celui des enzymes dépendantes du NAD (PARP et sirtuines) dans le contrôle de la réponse inflammatoire.

L'infarctus du myocarde est une des première cause de mortalité mondiale et l'amélioration de la prise en charge et des techniques de reperfusion ont permis une amélioration de la survie des patients. Les méthodes de cardioprotection se sont développées afin de limiter la taille d'infarctus après l'épisode d'ischémie reperfusion dans le but de limiter les effets délétères de l'infarctus du myocarde, tels que le remodelage ventriculaire et l'insuffisance cardiaque.Dans notre étude, nous nous sommes particulièrement focalisés sur le rôle majeur de la mitochondrie dans les phénomènes de mort cellulaire associés à l'ischémie reperfusion. Au sein de la mitochondrie, notre cible principale était la sirtuine 3 (SIRT3), dont les modifications post-traductionnelles associées ont été montrées comme ayant un rôle potentiel dans la modulation de la mort cellulaire liée à l'ischémie reperfusion. Ainsi, dans la première partie de notre travail, nous avons pu mettre en évidence (1) la nécessité de la SIRT3 dans les mécanismes de cardioprotection chez les souris jeunes et (2) l'importance de la déacétylation par la SIRT3 de la cyclophiline D (CypD) dans la réussite de la cardioprotection.Récemment, de nombreuses études précliniques ont mis en avant de nouvelles techniques de cardioprotection efficace chez différents modèles animaux, qui n'ont pourtant pas fait leur preuve lors de la transposition en étude clinique. Dans une seconde partie de notre travail, nous nous sommes attachés à comprendre une des raisons de ces différents échec cliniques, en nous appuyant sur le simple constat que les études précliniques sont réalisées sur des animaux jeunes, alors que l'infarctus du myocarde est une pathologie des personnes sénescentes. Nous avons ainsi étudié l'impact du vieillissement sur différentes méthodes de cardioprotection utilisées au laboratoire, et avons mis en évidence (3) des modifications mitochondriales impactant la déacétylation de la CypD en réponse aux techniques de cardioprotection chez les souris âgées. Cette étude nous a permis de soulever un problème majeur des études précliniques, à savoir l'âge des modèles animaux utilisés par rapport à la pathologie étudiée.Ce travail a donc permis de déterminer le rôle crucial de la déacétylation de la CypD et de la SIRT3 dans la cardioprotection, mais aussi de soulever la question de l'âge des modèles animaux avant de possibles transferts des avancées thérapeutiques en clinique humaine / Myocardial infarction is one of the leading causes of global mortality and improved management and reperfusion techniques have improved patient survival. Cardioprotection methods have been developed to limit the infarct size after ischemia reperfusion episode in order to limit the deleterious effects of myocardial infarction, such as ventricular remodeling and heart failure.In our study, we focused particularly on the major role of mitochondria in cell death phenomena associated with ischemia reperfusion. Within the mitochondria, our main target was sirtuin 3 (SIRT3), whose associated post-translational modifications have been shown to have a potential role in modulating ischemia-related reperfusion cell death. Thus, in the first part of our work, we were able to highlight (1) the need for SIRT3 in cardioprotection mechanisms in young mice and (2) the importance of SIRT3 deacetylation of cyclophilin D (CypD) in the success of cardioprotection.Recently, numerous preclinical studies have highlighted new techniques of effective cardioprotection in different animal models, which have not yet proved their worth after transposition in clinical study. In a second part of our work, we have endeavored to understand one of the reasons for these different clinical failures, based on the simple observation that preclinical studies are carried out on young animals, while myocardial infarction is a pathology of senescent people. We studied the impact of aging on various cardioprotection methods used in the laboratory, and demonstrated (3) mitochondrial changes impacting the deacetylation of CypD in response to cardioprotection techniques in aged mice. This study allowed us to raise a major problem of preclinical studies, namely the age of animal models used in relation to the pathology studied.This work has thus made it possible to determine the crucial role of deacetylation of CypD and SIRT3 in cardioprotection, but also to raise the question of the age of animal models before possible transfer of therapeutic advances in human clinical practice

Des altérations de fonctions physiologiques du réticulum endoplasmique (RE) induisent un processus appelé stress RE. Dans le domaine cardiovasculaire, plusieurs travaux ont montré que le stress RE contribue au développement de la majorité des pathologies cardiaques. En réponse au stress RE, la réponse UPR (Unfolded Protein Response) est activée afin de restaurer l’homéostasie du RE et de permettre la survie de la cellule. Néanmoins, dans le cas d’un stress RE excessif ou prolongé, les altérations ne pouvant plus être compensées, la cellule est éliminée par apoptose contribuant au développement de la pathologie cardiaque. Une thérapie prometteuse pour lutter contre ce type de pathologie consisterait donc à moduler la réponse au stress RE afin d’inhiber l’apoptose des cardiomyocytes. Au cours de ma thèse, je me suis intéressé aux modifications induites en réponse au stress RE dans le cœur et au rôle de la sirtuine 1 (SIRT1) dans la modulation de cette réponse. SIRT1 est une déacétylase activée par différents stress cardiaques et connue pour favoriser la survie cellulaire. D’une part, j’ai mis en évidence que le stress RE induit une modification importante de l’architecture des cardiomyocytes et en particulier une augmentation des contacts RE/mitochondries associée à une altération de la fonction mitochondriale. D’autre part, en utilisant une lignée cellulaire (H9c2), des cardiomyocytes de rat adulte et des souris invalidées pour SIRT1, j’ai démontré in vitro et in vivo (i) que SIRT1 est activée et joue un rôle cardioprotecteur en réponse au stress RE, (ii) que SIRT1 limite la réponse UPR en régulant spécifiquement la voie PERK, et (iii) que SIRT1 régule la voie PERK en déacétylant le facteur d’initiation de la traduction, eIF2 sur deux résidus lysine. Ces résultats montrent donc pour la première fois que SIRT1 est impliquée dans la régulation de la réponse apoptotique au stress RE des cardiomyocytes et suggèrent que cette déacétylase serait une cible thérapeutique intéressante pour prévenir l’apoptose dans les pathologies cardiaques liées au stress RE. / Impairment of physiological functions of the endoplasmic reticulum (ER) induces the so-called ER stress. ER stress has been implicated in many cardiovascular diseases including ischemic heart, hypertrophy and heart failure. To overcome the deleterious effect of ER stress, an evolutionarily conserved adaptive response known as Unfolded Protein Response (UPR) is activated in order to restore ER homeostasis and promote cell survival. Nevertheless, in the case of prolonged or severe ER stress, apoptotic cell death is ultimately activated to eliminate stressed cells, thus contributing to the development of the pathology. The modulation of ER stress response, in order to reduce cardiomyocyte apoptosis, thus appears as a promising therapeutic strategy for such pathologies. During my Ph.D thesis, I studied the modification that occur during ER stress response in the heart and the role of the sirtuine 1 (SIRT1) in the modulation of this response. SIRT1 is a deacetylase activated in response to many cardiac stresses to promote cell survival. First, we showed that ER stress induces important structural modifications of cardiomyocytes and in particular an increase in contact sites between ER and mitochondria associated with an alteration of the mitochondrial function. Secondly, using a cell line (H9c2), freshly isolated adult rat ventricular cardiomyocytes and SIRT1-KO mice, we demonstrated in vitro and in vivo (i) that SIRT1 is activated and plays a cardioprotective role in ER stress response, (ii) that SIRT1 attenuates the UPR by specifically regulating the PERK pathway, and (iii) that SIRT1 modulates PERK axis by deacetylating the translation initiation factor, eIF2on two lysine residues. Collectively, our results provide the first evidence that SIRT1 modulates ER stress-induced apoptosis in the heart and suggest that this deacetylase may represent a therapeutic target to prevent apoptosis in cardiac pathologies associated to ER stress.

Dans la Maladie d'Alzheimer, les neurones meurent par un processus de mort cellulaire programmée, appelé apoptose. Des études in vivo, ont montré que cette étape de destruction somatique, tardive, est précédée de phénomènes précoces de dysfonctionnements synaptiques et de dégénérescences axonales. Néanmoins, en l'absence d'outils appropriés, leurs modalités et leurs mécanismes moléculaires demeurent encore mal connus. Nous nous proposons d'aborder cette problématique en utilisant un nouveau système de culture primaire de neurones appelé " microfluidique " permettant la compartimentalisation efficace des axones et des somas de neurones issus du système nerveux central. Grâce à cet outil nous mettons en évidence qu'un stress appliqué uniquement au niveau du corps cellulaire est suffisant pour induire une dégénérescence axonale. Il semble donc qu'un signal de dégénérescence se soit propagé dans l'axone depuis le soma. D'un point de vue moléculaire, la map kinase JNK impliquée dans les phases précoces de l'apoptose est ici le premier signal observé dans l'axone, contrôlant la fission des mitochondries et l'activation des caspases, qui sont les effecteurs moléculaires de la phase d'exécution de l'apoptose. De plus, nous avons démontré que le NAD+, un élément clef dans la bioénergétique du neurone, était lui aussi impliqué. Ainsi nos résultats suggèrent que le NAD+ et le programme apoptotique peuvent ensemble participer au devenir de l'axone. En conclusion, ce travail s'intègre dans la compréhension des mécanismes de la dégénérescence axonale observée dans les maladies neurodégénératives telle que la Maladie d'Alzheimer

Cette thèse porte sur le métabolisme du parasite Schistosoma mansoni. Au cours de son cycle de vie, S. mansoni subit des changements drastiques de l'environnement qui comprennent les étapes de libre-vie dans l'eau et l’endoparasitisme en invertébrés hôtes (à savoir les escargots) et en vertébrés hôtes (à savoir les mammifères). En conséquence, ce parasite montre une plasticité métabolique étonnante caractérisée par d’importants changements métaboliques d'une étape à une autre. L'un des plus intéressants changements est le passage de la phosphorylation oxydative à la glycolyse aérobie qui se produit lorsque l’étape libre-vie, c’est-à-dire le stade cercaires, infecte l'hôte mammifère. Ce changement est dépendant du glucose de l’hôte et est totalement réversible lorsque la concentration en glucose est faible. Ici, nous étudions en détail l'évolution des transporteurs de glucose de S. mansoni, ainsi que le rôle potentiel des enzymes de modification des histones (à savoir les sirtuines) dans la régulation du changement métabolique. La thèse est organisée en trois chapitres. Le chapitre I est une introduction générale au genre Schistosoma, à sa taxonomie et à ses membres les plus importants, à leur épidémiologie et aux stratégies de contrôle actuelles. Nous présentons en outre nos connaissances actuelles sur le mécanisme épigénétique de ces parasites, ainsi que sur la famille des protéines sirtuines. Dans le chapitre II, nous présentons les résultats de la thèse et ce chapitre est séparé en deux parties: (i) l'évolution et les propriétés moléculaires des transporteurs de glucose dans S. mansoni, (ii) et le rôle de la Sirtuine 1 dans la régulation du métabolisme mitochondrial des schistosomules, le stade mammifère de S. mansoni. Nous avons constaté que les transporteurs de glucose de S. mansoni, SGTP1, SGTP2, SGTP3 et SGTP4 suivaient différentes voies évolutives. Nos résultats suggèrent que les transporteurs de glucose de classe I de S. mansoni (SGTP2 et SGTP3) ont perdu leur capacité de transport du glucose et que cette fonction a évolué indépendamment dans les transporteurs de glucose spécifiques des Plathelminthes (SGTP1 et SGTP4). En ce qui concerne le rôle des sirtuines dans la régulation du métabolisme du glucose dans S. mansoni, nous avons constaté qu’à des concentrations élevées de glucose, les Sirtuines 1 de S. mansoni (SmSirt1) stimulent l'activité mitochondriale. Des inhibiteurs de Sirtuines 1 ainsi qu’un knockdown/qu’une inactivation du gène de SmSirt1 par ARN interférence réduisent l'activité mitochondriale des schistosomules. En outre, SmSirt1 est un répresseur de la pyruvate déshydrogénase kinase 1 (PDK1), un régulateur majeur de l'activité mitochondriale. Cependant, SmSirt1 ne semble pas réprimer les transporteurs de glucose de S. mansoni. Ceci est en accord avec notre analyse de l’évolution des transporteurs du glucose, car chez les mammifères, Sirt1 régule l'expression des transporteurs de glucose de classe I et nos résultats ont montré que les transporteurs de glucose de classe I ne transportent pas de glucose chez S. mansoni. Enfin, dans le chapitre III, nous faisons une discussion générale sur les principales conclusions de la thèse. / This thesis focuses on the metabolism of the parasite Schistosoma mansoni. During its life cycle, S. mansoni experiences drastic environmental changes that include: free-living stages in water and endoparasitism in invertebrate (i.e. snails) and vertebrate (i.e. mammals) hosts. In consequence, this parasite shows an amazing metabolic plasticity characterized by drastic metabolic switches from one stage to another. One of the more interesting is the switch from oxidative phosphorylation to aerobic glycolysis that occurs when the free-living stage, cercariae, infects the mammalian host. This switch is dependent on host glucose and is totally reversible when glucose concentration is low. Here, we study in details the evolution of the glucose transporters of S. mansoni as well as the potential role of histone modifying enzymes (i.e. sirtuins) in the regulation of the metabolic switch. The thesis is organized of three chapters. Chapter I is a general introduction to genus schistosoma, its taxonomy and more prominent members, their epidemiology and current control strategies. We further introduce our current knowledge on the epigenetic machinery of these parasites as well as the sirtuin protein family. In Chapter II we present the results of the thesis and this chapter is separated in two parts: (i) the evolution and molecular properties of glucose transporters in S. mansoni, (ii) and the role of Sirtuin 1 in the regulation of the mitochondrial metabolism of schistosomula, the mammalian stage of S. mansoni. We found that the glucose transporters from S. mansoni, SGTP1, SGTP2, SGTP3 and SGTP4 followed different evolutionary paths. Our results suggested that S. mansoni class I glucose transporters (SGTP2 and SGTP3) lost their capacity to transport glucose and that this function evolved independently in the Platyhelminthes-specific glucose transporters (SGTP1 and SGTP4). Regarding the role of sirtuins in the regulation of glucose metabolism in S. mansoni, we found that at high concentrations of glucose, S. mansoni sirtuin 1 (SmSirt1) stimulate mitochondrial activity. Sirtuin 1 Inhibitors as well as SmSirt1 gene knockdown, by RNA interference, reduce the mitochondrial activity of schistosomula. In addition, SmSirt1 is a repressor of pyruvate dehydrogenase kinase 1 (PDK1), a major regulator of mitochondrial activity. However, SmSirt1 did not appear to repress the S. mansoni glucose transporters. This is in agreement with our analysis of glucose transporter evolution because in mammals, Sirt1 regulates the expression of class I glucose transporters and our results showed that class I glucose transporters in S. mansoni do not transport glucose. Finally, in Chapter III we make a general discussion of the main findings of the thesis.

Sirt1 (Sirtuine 1) est une protéine histone déacétylase dépendante de NAD+ qui stimule la néoglucogénèse et inhibe la glycolyse dans le foie, et qui augmente l’oxydation des acides gras dans le muscle strié squelettique. Le but de ce travail de thèse a été de définir les fonctions métaboliques de Sirt1 dans le muscle strié squelettique. Nous avons tout d’abord montré, à l’aide d’un modèle de souris déficientes pour le gène Sirt1, que Sirt1 régulait l’expression de l’hexokinase II et de SREBP-1c, protéine régulatrice de l’expression de l’hexokinase. De plus, un modèle d’électrotransfert de gènes permettait de mettre en évidence que Sirt1 régulait l’expression de SREBP-1c de façon LXR dépendante. Enfin, l’inhibition de Sirt1 par l’EX527 aboutissait à une diminution de la consommation de glucose chez des myotubes C2C12. Prises ensemble, ces données suggèrent un rôle important de Sirt1 dans la régulation du métabolisme du glucose dans le muscle strié squelettique. Dans un second temps, nous avons déterminé le rôle potentiel de Sirt1 lors d’un jeûne chez des myotubes C2C12. Un jeûne entraînait une augmentation de l’activité cathepsine B + L et une déphosphorylation des protéines AktS473, GSK3S21/S9, p70S6KT412 et S6 S235/S236 qui précédait une amyotrophie des myotubes. La renutrition aboutissait à une rephosphorylation de ces protéines et à un retour à la normale de la taille des myotubes. L’activité cathepsine B + L restait cependant élevée. Enfin, le niveau en ARNm de Sirt1 était augmenté de façon transitoire lors de la renutrition. D’autres mesures de marqueurs des voies protéolytiques et de l’activité de Sirt1 sont à envisager. Nos données ainsi que celles de la littérature suggèrent que Sirt1 pourrait avoir un rôle dans la régulation de l’autophagie lors du jeûne. Pour conclure, ce travail de thèse met en évidence un rôle pour Sirt1 dans la régulation du métabolisme du glucose dans le muscle strié squelettique et apporte de nouvelles perspectives dans l’étude de la régulation de ce métabolisme en conditions pathologiques / Sirt1 (Sirtuin 1) is a NAD+-dependent histone deacetylase, which stimulates gluconeogenesis and inhibits glycolysis in the liver, and which increases fatty acid oxidation in skeletal muscle. The aim of this thesis was to define the metabolic functions of Sirt1 in skeletal muscle. We first showed, using a mouse model lacking the Sirt1 gene, that Sirt1 regulated expression of hexokinase II and SREBP-1c, a protein that regulates hexokinase expression. In addition, a model of gene electrotransfer allowed us to show that Sirt1 regulated expression of SREBP-1c in a LXR-dependent manner. Finally, inhibition of Sirt1 by EX527 resulted in a decrease of glucose consumption in C2C12 myotubes. Taken together, these data suggest an important role of Sirt1 in the regulation of glucose metabolism in skeletal muscle. Secondly, we determined the potential role of Sirt1 during fasting in C2C12 myotubes. Fasting resulted in an increase in cathepsin B + L activity and a dephosphorylation of AktS473, GSK3S21/S9, p70S6KT412 and S6 S235/S236 preceding a myotubes atrophy. Refeeding led to a rephosphorylation of these proteins and a return to normal size of myotubes. However, cathepsin B + L activity remained elevated. Finally, the level of Sirt1 mRNA was transiently increased during refeeding. Other measures of proteolytic pathways and Sirt1 activity markers will be determined. Our data and those of the literature suggest that Sirt1 could play a role in autophagyregulation during fasting. To conclude, this thesis highlights a role for Sirt1 in the regulation of glucose metabolism in skeletal muscle and provides new perspectives in the study of regulation of this metabolism in pathological conditions

L'infarctus du myocarde est la première cause de mortalité dans le monde. La reperfusion précoce est le traitement central de la prise en charge thérapeutique. Mais bien que salvatrice, la reperfusion s'accompagne elle-même de lésion dite de reperfusion. La mitochondrie et l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP) sont au centre de ces lésions de reperfusion. Le dysfonctionnement mitochondrial et la nécrose entraine par ailleurs une intense réponse inflammatoire locale et systémique. Le post-conditionnement ischémique et pharmacologique (par la cyclosporine A, CsA) constitue une voie de recherche importante afin de limiter les lésions de reperfusion. Mes travaux de thèse se sont attachés à étudier le rôle de la Sirtuine 3 dans la cardioprotection ainsi que d'étudier la réponse inflammatoire locale et systémique induite par l'ischémie/reperfusion (I/R) myocardique.Nous avons précisé le mécanisme d'action du post-conditionnement, qui semble médié par l'activation de la sirtuine 3 et la désacétylation de la cyclophiline D qui contribue à inhiber l'ouverture du mPTP. Nous avons ensuite montré que l'I/R myocardique induisait une intense réponse inflammatoire chez l'homme avec un rôle particulier d'IL-17A, IL-6, IL-8 et IL-10. Cependant, cette réponse inflammatoire n'était pas modifiée par l'utilisation de CsA. Enfin, nous avons pu montrer que le facteur induit par l'hypoxie (HIF-1a), qui est surexprimé lors de l'I/R est un important activateur la réponse inflammatoire, notamment sur l'inflammasome, et que le Nicotinamide Mononucléotide possède un rôle anti-inflammatoire en empêchant la stabilisation de HIF-1a. Tous ces éléments sont autant de cibles thérapeutiques potentielles à développer avec de nouvelles études / Myocardial infarction (MI) is the first cause of death in the world. Reperfusion is the key treatment of MI. However, reperfusion can cause reperfusion injuries. Mitochondria and mitochondrial permeablility transition pore are the target of reperfusion injuries. Mitochondrial dysfonction and necrosis lead to an intense local and systemic inflammation. Ischemic post-conditioning (PC) and pharmacologic PC (with cyclosporine A, CsA) are used to limit reperfusion injuries. During my thesis, I worked on cardioprotective effet of sirtuin 3 and I studied inflammation induced by myocardial ischemia/reperfusion (I/R). I have shown that ischemic PC involve sirtuin 3 and deacetylation of cyclophilin D. I demonstrated that myocardial I/R induce an intense inflammatory response in Human with a key role of IL-17A, IL-6, IL-8 and IL-10. However, this inflammatory response is not modulated by the administration of CsA. A least, we studied the role of HIF-1a that is over expressed during I/R. We showed that HIF-1a activate inflammasome and the secretion of IL-1beta and IL-18. Furthermore, Nicotinamied Mononucleotide has anti-inflammatory effets with an action of HIF-1a. Taken together, these data contribute to develop new target for cardioprotection

Sirt1 (Sirtuine 1) est une protéine histone déacétylase dépendante de NAD+ qui stimule la néoglucogénèse et inhibe la glycolyse dans le foie, et qui augmente l'oxydation des acides gras dans le muscle strié squelettique. Le but de ce travail de thèse a été de définir les fonctions métaboliques de Sirt1 dans le muscle strié squelettique. Nous avons tout d'abord montré, à l'aide d'un modèle de souris déficientes pour le gène Sirt1, que Sirt1 régulait l'expression de l'hexokinase II et de SREBP-1c, protéine régulatrice de l'expression de l'hexokinase. De plus, un modèle d'électrotransfert de gènes permettait de mettre en évidence que Sirt1 régulait l'expression de SREBP-1c de façon LXR dépendante. Enfin, l'inhibition de Sirt1 par l'EX527 aboutissait à une diminution de la consommation de glucose chez des myotubes C2C12. Prises ensemble, ces données suggèrent un rôle important de Sirt1 dans la régulation du métabolisme du glucose dans le muscle strié squelettique. Dans un second temps, nous avons déterminé le rôle potentiel de Sirt1 lors d'un jeûne chez des myotubes C2C12. Un jeûne entraînait une augmentation de l'activité cathepsine B + L et une déphosphorylation des protéines AktS473, GSK3S21/S9, p70S6KT412 et S6 S235/S236 qui précédait une amyotrophie des myotubes. La renutrition aboutissait à une rephosphorylation de ces protéines et à un retour à la normale de la taille des myotubes. L'activité cathepsine B + L restait cependant élevée. Enfin, le niveau en ARNm de Sirt1 était augmenté de façon transitoire lors de la renutrition. D'autres mesures de marqueurs des voies protéolytiques et de l'activité de Sirt1 sont à envisager. Nos données ainsi que celles de la littérature suggèrent que Sirt1 pourrait avoir un rôle dans la régulation de l'autophagie lors du jeûne. Pour conclure, ce travail de thèse met en évidence un rôle pour Sirt1 dans la régulation du métabolisme du glucose dans le muscle strié squelettique et apporte de nouvelles perspectives dans l'étude de la régulation de ce métabolisme en conditions pathologiques

Dans le cadre des recherches menées au sein du laboratoire de Physiologie Animale le gène codant pour la nicotinamide phosphorybosyltransférase (NAmPT) à été identifié et cloné. Au cours de ce travail, nous avons étudié le rôle de cette enzyme du métabolisme du Nicotinamide Adénine Dinucléotide ainsi que celui des enzymes dépendantes du NAD (PARP et sirtuines) dans le contrôle de la réponse inflammatoire. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie mortelle caractérisée par un important remodelage vasculaire, principalement dû à l’hyperprolifération et à la résistance à l’apoptose des cellules du muscle lisse de l’artère pulmonaire (CML-AP). Récemment il a été montré que les CML-AP présentent un remodelage du métabolisme énergétique, avec une régulation négative de l’oxidation phosphorylante associée à une activation de la voie glycolytique, qui semble contribuer à leur phénotype particulier. La désacétylase sirtuine1 (SIRT1) est un important modulateur du métabolisme énergétique, notamment via son activation de peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha (PGC-1α), régulateur clé de la biogenèse mitochondriale. Dans cette étude, nous montrons pour la première fois que la prolifération des CML-AP de rat et humaines est caractérisée par une réduction de l’activité de SIRT1, et est augmentée suite à l’inhibition pharmacologique ou la sous-expression spécifique de SIRT1. De plus, suite à hypoxie chronique, des souris génétiquement déficientes en SIRT1 présentent un remodelage vasculaire plus important que celui observé chez les souris contrôles, ce qui est associé à une augmentation accentuée de l’hypertrophie et de la pression systolique du ventricule droit. Au contraire, l’activation pharmacologique de SIRT1 inhibe fortement la prolifération des CML-AP, et est associée à l’activation de la biogenèse mitochondriale. L’ensemble de ces résultats suggère que l'inactivation de SIRT1 joue un rôle causal dans l’hyperprolifération des CML-AP et cette enzyme pourrait être une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de l’HTAP. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a lethal disease characterized by an intensive vascular remodelling, mainly due to hyper-proliferation and resistance to apoptosis of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs). Recently it has been found that PASMCs, similarly to cancer cells, demonstrate a shift in energy metabolism from oxidative phosphorylation towards glycolysis thus contributing to their particular phenotype. The deacetylase sirtuin1 (SIRT1) is an important modulator of energy metabolism, particularly via its activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha (PGC-1α), the master regulator of mitochondrial biogenesis. Here we show for the first time that rat and human PASMC proliferation is characterised by a diminution of SIRT1 activity, and is potentiated by SIRT1 pharmacological inhibition or specific downregulation. Moreover, after chronic hypoxia exposure, SIRT1 KO mice display a more intense vascular remodelling compared to their control littermates and this is associated with an exacerbated increase in right ventricle systolic pressure and hypertrophy. Conversely, pharmacological SIRT1 activation strongly inhibits PASMC proliferation, and is associated with the activation of mitochondrial biogenesis. In general, the data obtained show that SIRT1 inactivation plays a causative role in PASMC proliferation and this enzyme could be a promising therapeutic target for PAH treatment.