En nuestro trabajo nos planteamos conocer los posibles efectos de los flavonoides apigenina y naringenina potásicas sobre un modelo experimental de osteoporosis inducida mediante ovariectomía en conejas albinas Nueva Zelanda. El estudio “in vitro” demostró que los flavonoides ensayados, no afectaban de forma negativa a la viabilidad celular. En el “in vivo”, la deprivación estrogénica mediante la ovariectomía, fue suficiente en un plazo de ocho meses, para provocar la osteoporosis. Los estudios: bioquímico, de microCT, anatomopatológico (óptico y MEB) e ionómico (icp-oes), confirmaron la eficacia, tanto de la apigenina como de la naringenina potásicas, como agentes protectores frente a la pérdida ósea inducida por la ovariectomía, constituyéndose así, en una medida complementaria frente a la osteoporosis, a la vez que abre nuevas vías de investigación para la utilización de terapias preventivas minimizando los problemas de los efectos secundarios que caracterizan a otros tratamientos. / The effects of the flavonoids potassium apigenin and naringenin were studied in an experimental model of osteoporosis induced by ovariectomy in New Zealand albino/white rabbits. The in vitro study showed that cell viability was unaffected by either flavonoid, while in vivo experiments showed that estrogenic deprivation caused by ovariectomy provoked osteoporosis after eight months. Biochemical, microCT, anatomical-pathological (optical and SEM) and ionomic (icp-oes) studies confirmed the effectiveness of both potassium apigenin and naringenin as protective agents against bone loss induced by ovariectomy, representing a complementary measure against osteoporosis, while opening up new research pathways into using preventative therapies that minimise the secondary effects associated with other treatments.

En pacients cirròtics s’ha demostrat alteracions funcionals de la via cortico-espinal amb estimulació magnètica transcortical, consistents en una disminució de l’amplitud dels potencials evocats motors i en un increment de la latència. Aquestes alteracions funcionals s’associen a un increment de la senyal T2 per ressonància magnètica, probablement per un increment d’aigua cerebral. Les alteracions motores funcionals reverteixen amb el transplant hepàtic. a) En el primer treball s’ha demostrar alteracions funcionals en la via motora en dos models animals d’insuficiència hepàtica: cirrosi per tetraclorur de carboni i anastomosi porto-cava Les troballes reprodueixen les observades en humans, pel que podria ser útil en el desenvolupament d’un model experimental . No obstant, van ser trobades sota la influència d’anestèssics. Donat que la insuficiència hepàtica pot induir canvis en el metabolisme dels anestèssics, vem tenir interès per desenvolupar un model que no utilitzi anestèssics. b) En el segon estudi es va desenvolupar una nova metodologia per realitzar els estudis neurofisiològics en animals desperts, sense cap tipus d’anestèssia, i en lliure moviment. La nova metodologia està basada en la implantació de 6 elèctrodes subcutanis per poder fer els registres. Es va demostrar que la implantació dels eslèctrodes es poden mantenir com a mínim 3 setmanes per estudis repetits. A més a més, per validar el mètode, demostrem l’efecte dosi-depenent de tres diferents anestèssics sobre els potencials evocats motors. Aquesta nova metodologia pot fer servei per l’estudi en altres malaties com lesions medulars sense que l’anestèssia jugui un paper important. c) En el tercer estudi es va aplicar la nova metodologia sense anestèssia a diferents models de lesió hepàtica. Es va demostrar que les alteracions en els models de derivació porto-sistèmica i cirrosi es devien als efectes dels anestèssics. Per altra banda s’ha demostrat que el mètode és vàlid per mesurar l’encefalopatia hepàtica i de forma objectiva en models d’encefalopatia hepàtica aguda per insuficiènica hepàtica i encefalopatia hepàtica induïda per sang en el tub digestiu en rates amb anastomosis porto-cava. Aquesta nova metodologia té un gran valor científic, ja que l’encefalopatia hepàtica no es podia mesurar de cap manera objectiva, ja que tots els estudis anteriors es basaven en alteracions delscicle circadians, alteracions de comportament o aprenentatge que es mesuren amb mètodes no objectius. En canvi amb la neurofisiologia, és pot fer una mesura objectiva sense cap efecte per part de l’investigador i d’una manera quantificable. d) El quart estudi ha mostrat que és possible veure l’efecte d’un fàrmac que disminueix l’amoníac plasmàtic en rates amb anastomosis porto-cava que reben sang al tub digestiu. Aquest fàrmac, anomenat ornitina-fenilacetat (OP), ha començat a ser estudiat en pacients amb cirrosi hepàtica. La present tesis a resultat molt útil per obrir una nova línia: els estudis de nous fàrmacs per l’encefalopatia hepàtica en un model experimental. La tesi inclou el desenvolupament d’una nova metodologia, la validació d’un model i l’estudi dels mecanismes d’acció d’un fàrmac per l’encefalopatia hepàtica. Els resultats tenen una aplicabilitat immediata: -el model ha estat incorporat a la cartera de serveis de l’Institut de Recerca Hospital Vall Hebron. -El fàrmac estudiat es farà servir en pacients amb encefalopatia hepàtica. / Cirrhotic patients exhibit functional abnormalities in the corticospinal tract by transcartical magnetic stimulation, these patients show a decrease on the amplitude of the motor evoked potentials and an increase on the latency. These functional alterations are associated with an increase in the T2 signal by magnetic resonance, probably by an increase of the water content. The motor abnormalities return to normal after hepatic transplant. a) In the first study of the thesis, we demonstrate functional abnormalities of the motor tract in two animal models of hepatic disease: cirrhosis induced by carbon tetrachloride and portacaval anastomosis. These findings reproduce the human abnormalities and can be useful for the development of an animal model. However, this study was performed under anhestesia, since the hepatic failure can induce changes in the anesthetics metabolism; we are interested in the development of a model without anesthesia. b) In the second study we developed a new methodology to perform neurophysiological studies in awake animals, without any anesthesia, and in free movement. The new methodology is based on subcutaneous implantation of 6 electrodes to record the motor evoked potentials. It was demonstrated that the introduction of electrodes can keep at least 3 weeks for repeated studies. In addition, to validate the method, we show dose-dependent effect of three different anesthetics on motor evoked potentials. This new methodology can service the study in other diseases such as cord injury without the anesthesia play an important role. c) In the third study we applied the new methodology without anesthesia in different models of hepatic injury. It was demonstrated that alterations in portacaval anastomosis and cirrhosis were due to the effects of anesthetics. On the other hand has shown that the method is valid for measuring hepatic encephalopathy objectively in models of acute hepatic encephalopathy by acute liver failure and hepatic encephalopathy induced by blood in the digestive tract in rats with portacaval anastomosis. This new methodology has a scientific value, as hepatic encephalopathy could not be measured in any objective way, since all previous studies were based on changes in the circadian rhythms; changes in behavior or learning are measured with no objectives methods. In contrast with the neurophysiology, motor evoked potentials is an objective and a quantifiable way not affected by the investigator. d) The fourth study showed that it is possible to see the effect of a drug that lowers plasma ammonia in rats with portocaval anastomosis receiving blood in the digestive tract. This drug, called ornithine-phenylacetate (OP), has begun to be studied in patients with liver cirrhosis. The present results are very useful for opening a new line: studies of new drugs for hepatic encephalopathy in an experimental model. The thesis includes the development of a new methodology, the validation of a model study of the mechanisms of action of a drug for hepatic encephalopathy. The results have an immediate applicability: - The model has been incorporated into the service of Valle Hebron Hospital Research Institute. - The study drug will be used in patients with hepatic encephalopathy.

La gota ha estat classificada com a malaltia autoinflamatòria pel seu caràcter autolimitat i la participació del sistema immune innat i IL-1β en la seva patogènia. Durant els últims anys, l'evidència que els cristalls d'urat monosòdic (UMS) activen l'inflamasoma NLRP3, juntament amb l'eficàcia del tractament bloquejant de IL-1 en pacients gotosos, han reafirmat el concepte de gota com a malaltia autoinflamatòria. Tot i això, algunes preguntes relatives a la seva patogènia encara no tenen resposta. La presència de cristalls d'UMS en articulacions asimptomàtiques o el perquè no tots els pacients amb hiperuricèmia desenvolupen clínica de gota en són alguns exemples. En la present tesi hem centrat la nostra atenció en el sistema mononuclear fagocític amb la hipòtesi que l'estat d'activació o maduració dels monòcits i macròfags modula la resposta inflamatòria als cristalls d'UMS. Pel que fa als macròfags, la nostra hipòtesi és que els macròfags residents, després d'entrar en contacte amb els cristalls, adquireixen un fenotip inflamatori, sent capaços de produir citocines inflamatòries en presència d'un segon estímul. Per a demostrar-ho, hem emprat un model in vitro de macròfags derivats de monòcits humans polaritzats cap a fenotips M1 o M2 en la presència de GM-CSF o M-CSF respectivament, considerant als M2 com a model de macròfags residents a la sinovial. Tant els macròfags M1 com els M2 foren incapaços de produir IL-1β després d'estimulació amb cristalls d'UMS o LPS. Però en presència de cristalls d'UMS, els macròfags M2 van secretar IL-1β, disminuint a més la seva producció de IL-10, en rebre un segon estímul amb LPS. Inesperadament, l'àcid úric soluble va exercir un efecte supressor en ambdues citocines. Els resultats dels nostres experiments demostren que la producció de IL-1β per part dels macròfags M2 s'explica perquè els cristalls d'UMS són capaços d'activar caspasa-1 a través de l'activació de l'inflamasoma, mentre que LPS indueix la producció de la forma inactiva de pro-IL-1β i caspasa-1. La nostra anàlisi de l'inflamasoma en macròfags M1 i M2 ha mostrat trets diferencials que podrien explicar els seus diferents requeriments per a la producció de IL-1β. Per a investigar si una major reactivitat dels monòcits enfront dels cristalls d'UMS podria explicar perquè uns individus desenvolupen gota i d'altres no, vàrem comparar l'activació de l'inflamasoma en monòcits de pacients gotosos amb controls sans. Els monòcits de pacients gotosos presentaren una major activació de l'inflamasoma en presència dels cristalls d'UMS. Per tant, els nostres resultats suggereixen que els pacients amb gota presenten una major reactivitat enfront dels cristalls d'UMS. Per a completar l'estudi vam genotipar l'exó 3 del gen NLRP3, sense trobar associació de cap polimorfisme amb la gota. Finalment, vam analitzar la distribució de diferents subpoblacions de monòcits en sang perifèrica, observant una expansió dels monòcits amb fenotip intermedi (CD14++CD16+) en pacients durant un brot d'artritis gotosa, mentre que no varen existir diferències entre pacients gotosos asimptomàtics i controls sans. / Gout has been classified as an autoinflammatory disease because of its self-remitting course and the involvement of the innate immune system and IL-1β in its pathogenesis. During the last years, the evidence of NLRP3 inflammasome activation by monosodium urate (MSU) crystals and the beneficial effect of IL-1 blockade for the treatment of patients with gout, have reaffirmed the concept of gout as an autoinflammatory disease. However, some questions regarding its pathogenesis remain still unanswered. The presence of MSU crystals in asymptomatic joints or why not all individuals with hyperuricemia develop clinical gout, are some examples. In this thesis we centred our attention in the mononuclear phagocyte system with the hypothesis that the state of activation or maturation of monocytes and macrophages modulates the inflammatory response to MSU crystals. Regarding macrophages, our hypothesis is that resident macrophages, after contact with MSU crystals, acquire an inflammatory phenotype, being able to produce inflammatory cytokines in the presence of a second signal or trigger. Therefore, to test it, we used an in vitro model of human monocyte-derived macrophages polarized towards M1 or M2 phenotypes in the presence of GM-CSF and M-CSF respectively, considering M2 macrophages a model of resident synovial macrophages. M1 and M2 macrophages failed to produce IL-1β after stimulation with MSU crystals or LPS. However, in the presence of MSU, M2 macrophages produced IL-1β and decreased IL-10 secretion when LPS was added. Surprisingly, soluble uric acid had a suppressive effect for expression of both cytokines. The production of IL-1β was explained because MSU crystals increased the presence of active caspase-1, reflecting inflammasome activation, whereas LPS induced pro-IL-1β and inactive caspase-1 production. Analysis of inflammasome activation in M1 and M2 macrophages revealed differences in inflammasome proteins, that could account for their different IL-1β production. To investigate if the capacity of monocytes to react to MSU crystals could explain why some individuals develop gout, we compared the inflammasome activation induced by MSU crystals in PBMCs from gouty patients with healthy controls. PBMCs of patients with gout exhibited enhanced inflammasome activation after culture with MSU. Therefore, our results suggest that patients with gout have an increased reactivity to MSU crystals. To provide further insight, we genotyped exon 3 of NLRP3 gene in gout patients, without finding any association of gout with polymorphisms in this gene. Finally, we analyzed the distribution of different monocyte phenotypes or blood subpopulations in patients with gout. We observed an expansion of the intermediate subpopulation (CD14++CD16+) during gout flares, but no differences were observed in any of the subpopulations between asymptomatic patients and healthy controls.

Les fractures per fragilitat a Espanya, com a la resta de les societats occidentals, augmenten en números absoluts, associades a l’augment de l’esperança de vida. Es necessari identificar adequadament la població de major risc per fractura per fragilitat i prioritzar accions preventives sobre els col·lectius més fràgils. L’OMS va publicar el 2008 l’eina FRAX per a un número creixent de països. És un algoritme online per calcular el risc absolut de fractura principal a 10 anys, però que necessita ajustos o calibracions a cada país per a la seva validació. El conjunt dels quatre estudis publicats resumeix el procés que finalitza en una proposta de calibració de FRAX per a la població femenina espanyola. El primer article descriu la cohort FRIDEX formada per dones adreçades des de l’any 2000 per determinar la DMO. Se’ls va determinar la DMO per densitometria tipus DXA, les mesures antropomètriques i un qüestionari ampli sobre factors de risc (FR). L’estudi descriu i quantifica en percentatge la presència dels FR inclosos a FRAX, l’edat, el pes, etc. i els tractaments farmacològics rebuts per a l’osteoporosi. Així queda descrit l’estat basal de FRIDEX, cohort prospectiva de dones espanyoles. El segon article mostra l'anàlisi de 770 dones de FRIDEX, d’entre 40 a 90 anys en el moment basal. Aquestes complien els criteris de no estar prenent tractament en el moment de l’ingrés en la cohort i van estar seguides durant 10 anys. Els FR que es varen associar al risc de fractura van ser: l’edat, les fractures prèvies, l’artritis reumatoide, tenir osteoporosi en la DXA basal i una major freqüència de caigudes en l’any previ. Les anàlisis també mostraren que la capacitat discriminativa de FRAX, mesurada per l'AUC-ROC amb i sense DMO, era moderada, però no inferior a la DMO amb criteris d’osteoporosi (OMS 1994). Per altra banda, l’anàlisi de la capacitat predictiva, mesurada de forma global amb la ràtio FxObs/FxEsp, va ser de 2,4 amb FRAX sense DMO per fractura principal i 2,8 per fractura de maluc. La prova de Hosmer-Lemeshow va mostrar una bona correlació només després de la calibració amb els resultats de la ràtio FxObs/FxEsp. El tercer article fa una anàlisi dels valors de FRAX resultants d’analitzar els casos de la cohort FRIDEX en la pàgina web per població espanyola comparats amb els resultats de fer-ho en la pàgina web del Regne Unit. Aquest estudi va ser motivat perquè algunes publicacions orientaven l’ús d’aquesta web en no ajustar-se adequadament FRAX en població femenina espanyola. Els resultats varen mostrar diferències de 2,2 vegades més gran la probabilitat per fractura principal i d'1,6 per maluc del Regne Unit respecte d’Espanya. Els resultats van suggerir que no era aconsellable aquesta pràctica i que calia disposar de llindars d'intervenció ajustats a la població espanyola, d'acord amb els promotors de FRAX. El quart article proposa un model amb els punts de tall de FRAX que permeten estratificar la cohort en tres grups de risc de patir una fractura principal. Aquest s’estableix en base als resultats reals de fractura soferta durant 10 anys (baix <10%; intermedi 10-20%; alt >20%) i també en la valoració cost-efectiva comparant el model amb la pràctica clínica habitual. Els punts llindars de FRAX que estableixen el model més cost-efectiu són: <5 risc baix; ≥ 5 i <7,5 risc intermedi; ≥ 7,5 risc alt. Utilitzar aquest model amb els llindars calibrats de FRAX permetria reduir un 82% les DXA i un 35% els tractaments farmacològics, reduint la despesa un 29% per detectar el mateix nombre de dones que pateixen fractura durant 10 anys que en el model de practica mèdica actual. / Fragility fractures in Spain, as in other Western societies, are increasing in absolute numbers, associated with the increase in life expectancy and it is necessary to properly identify the population at risk of fragility fracture and to prioritize preventive actions on the most vulnerable groups. In 2008, the WHO published the FRAX tool for a growing number of countries. This is an online algorithm to calculate the absolute risk of fracture for 10 years, but it needs some adjustments or calibrations in each country for validation. The set of four published studies summarizes the process that ends as a FRAX tool calibration proposal for Spanish female population. The first article describes FRIDEX cohort comprised by women from the year 2000 aimed to determine the bone mineral density (BMD). They were determined BMD by DXA scan, anthropometric measures and an extensive questionnaire on risk factors (RF). The study describes and quantifies in percentages the presence of the RF included in the FRAX tool, as well as the age profile, weight, etc. and also pharmacological treatments received for osteoporosis. Thus it is established the baseline of a prospective cohort. The second paper shows the analysis of 770 women of the FRIDEX cohort aged between 40 to 90 years old at baseline. These women who met the criteria of not being taking treatment at the time of entry into the cohort have been monitored for 10 years. The RF associated with the risk of fracture were: age, previous fractures, suffering from rheumatoid arthritis, having osteoporosis at the DXA baseline and a higher frequency of falls in the previous year. The analysis also showed that the discriminative capacity of FRAX, as measured by AUC-ROC with and without BMD was moderate, but not lower than BMD criteria for osteoporosis (WHO 1994). On the other hand, the analysis of the predictive ability, as measured globally with the ObsFx /EspFx ratio was 2.4 with FRAX without BMD for major osteoporotic fracture and 2.8 for hip fracture. The Hosmer-Lemeshow test proved a good correlation only after calibration with the results of the ObsFx / EspFx ratio. The third article is an analysis of the resulting values of FRAX after analysing cases in the cohort FRIDEX website for Spanish population compared with the results of doing so on the website of the United Kingdom. This study was motivated because some publications guiding the use of this website did not fit properly in FRAX Spanish female population. The results showed differences of 2.2 times more likely to have major fracture and 1.6 to have hip fracture of the UK compared to Spain. The results suggested that this practice was not advisable and necessary intervention thresholds have to be adapted to the Spanish population, according to the developers of FRAX. The fourth article proposes a model with thresholds that allow FRAX stratify the cohort into three groups of risk of major osteoporotic fracture. These are set based on actual results of fractures suffered for 10 years (low <10%, intermediate 10-20%, high >20%) and also on cost-effective evaluation comparing the model with the clinical practice. The FRAX thresholds that establish the most cost-effective model are: <5 low risk; ≥ 5 to <7.5 intermediate risk; High risk ≥ 7.5. Using this model with calibrated FRAX thresholds would reduce by 82% DXA and by 35% of pharmacological treatments, reducing spending by 29% to detect the same number of women who suffer fractures in the current model of common medical practice.

Objectiu: Determinar l' associació entre els inhibidors de la bomba de protons (IBP) i les comorbiditats incloses en l' índex de Charlson amb la fractura de maluc. Metodologia: Estudi 1- Estudi de cassos i controls retrospectiu. Criteris d' inclusió: >50 anys i haver patit fractura de maluc (2007 - 2010). Aparellament de 2 controls per cada cas. Es va analitzar el consum d' IBP durant els 5 anys previs a la fractura de maluc. Estudi 2- Estudi de cohorts retrospectiu (base de dades SIDIAP). Criteris d' inclusió: Tots els homes registrats (2007). Seguiment : 3 anys. Es van enregistrar les comorbiditats incloses en l' índex de Charlson i les fractures de maluc (2007-2009). Resultats: Estudi 1- Es van analitzar 358 cassos i 698 controls. No es va detectar una associació entre el consum d'IBP i la fractura de maluc (OR ajustada 1,24 (95% IC: 0,93-1,65; p=0,14). Estudi 2- Es va estudiar 186.171 homes (1718 fractures). La diabetis (RR ajustat de 1,89 (95% IC: 1,15-3,12), la MPOC (RR ajustat de 1,20 (95% IC: 1,03-1,40), la malaltia renal crònica (RR ajustat de 1,32 (95% IC: 1,07-1,65), el VIH (RR ajustat de 5,03 (95% IC: 1,25-20,21), la demència (RR ajustat de 1,65 (95% IC: 1,30-2,09), la malaltia vascular cerebral (RR ajustat de 1,51 (95% IC: 1,27-1,80), l'hepatopatia lleu (RR ajustat de 1,53 (95% IC: 1,10-2,13) i una puntuació superior a 3 a l' índex de Charlson es van associar amb un increment del 50% de risc de fractura de maluc. Conclusió: Els IBP no es van associar amb un increment de risc a la nostra regió, però vàries comorbiditats incloses a l’índex de Charlson o una puntuació superior a 3 si que es van associar amb un increment del risc de fractura de maluc en homes / Objetivo: Determinar la asociación entre los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y las comorbildades incluidas en el índice de Charlson con la fractura de cadera (FC). Metodología: Estudio 1- Estudio de casos y controles retrospectivo. Criterios inclusión: > 50 años y tener fractura de cadera (2007 – 2010). Emparejamiento de 2 controles por cada caso. Se analizó el consumo de IBP en los 5 años previos a la fractura de cadera. Estudio 2- Estudio de cohortes retrospectivo (base de datos SIDIAP). Criterios inclusión: Todos los hombres registrados (2007) . Seguimiento: 3 años. Se registraron las comorbilidades incluidas en el índice de charlson y las fracturas de cadera (2007- 2009). Resultados: Estudio 1- Se analizaron 358 casos y 698 controles. No se detectó una asociación entre el consumo de IBP y la FC (OR ajustada 1,24 (95% IC: 0,93-1,65; p=0,14). Estudio 2- Se estudiaron 186171 hombres (1718 fracturas de cadera). La diabetes (RR ajustado de 1,89 (95% IC: 1,15-3,12), la EPOC (RR ajustado de 1,20 (95% IC: 1,03-1,40), la enfermedad renal crónica (RR ajustado de 1,32 (95% IC: 1,07-1,65)), el VIH (RR ajustado de 5,03 (95% IC: 1,25-20,21), la demencia (RR ajustado de 1,65 (95% IC: 1,30-2,09), la enfermedad cerebral vascular (RR ajustado de 1,51 (95% IC: 1,27-1,80), la hepatopatía leve (RR ajustado de 1,53 (95% IC: 1,10-2,13)) y una puntuación >3 en el índice de Charlson fueron asociada con un incremento del 50% de riesgo de FC. Conclusión: Los IBP no se asociaron con un incremento de riesgo en nuestra región, sin embargo varias comorbilidades incluidas en el índice de charlson al igual que un puntuación de >3 si que se asociaron con un incremento de riesgo de fractura de cadera en hombres. / Aim: To determine the association between the proton pump inhibitors (PPI) and the comorbidities included in the Comorbidity Charlson Index with the hip fracture (HF). Methods: Study 1- Retrospective case-control study. Inclusion criteria: >50 years old with a hip fracture (2007-2010). Matching: 2 controls per case. We analyzed the consumption of PPI in the 5 years previous to the hip fracture. Study 2- Retrospective cohort study using the SIDIAP dababase. Inclusion criteria: All the men registered in the database by 2007. Follow-up: 3 years. We registered all the comorbidities included in the Charlson Index and all the hip fracture (2007-2009). Results: Study 1- A total of 358 cases and 698 controls were analyzed. No association was detected between the consumption of PPI and the HF (Adjusted OR 1.24 (95% CI: 0.93-1.65; p=0.14). Study 2- A total of 186,171 men were analyzed (1718 hip fractures). The diagnosis of diabetes (adjusted RR of 1.89 (95% CI: 1.15-3.12), COPD (adjusted RR of 1.20 (95% CI: 1.03-1.40), chronic kidney disease (adjusted RR of 1.32 (95% CI: 1.07-1.65), HIV (adjusted RR of 5.03 (95% CI: 1.25-20.21), dementia (adjusted RR of 1.65 (95% CI: 1.30-2.09), cerebrovascular disease (adjusted RR of 1.51 (95% CI: 1.27-1.80), mild liver disease (adjusted RR of 1.53 (95% CI: 1.10-2.13) and a puntuation >3 in the Chalson index was associated with a 50% increased risk of HF. Conclusion: The PPI was not associated with an increased risk of hip fracture in our region, never the less several comorbidities included in the Chalson index as well as a punctuation of at least 3 was asosciated with the hip fracture in men.

El músculo esquelético es un órgano formado por tejido muscular esquelético, tejido conectivo, tejido nervioso y vasos sanguíneos. Estos se disponen y relacionan entre sí dando lugar a una configuración histoarquitectónica característica determinada por la función del músculo esquelético, la contracción (potente y unidireccional), que determina el alto grado de organización que se observa en sus diferentes niveles tisular, celular y molecular. Las lesiones musculares suponen el tipo de lesión más frecuente en el mundo del deporte con un índice del 31% del total de lesiones y un 30% de re-lesiones. Dada la gran variedad de grupos musculares y los múltiples factores que influyen en la lesión, el tiempo de recuperación de estas lesiones es muy variable incluso en lesiones que se ocasionan en el mismo músculo o grupo muscular. La clasificación de la lesión muscular en función del mecanismo de producción o en función de la estructura afectada así como el conocimiento exacto de la anatomía de cada músculo son factores determinantes para poder establecer un correcto diagnóstico de la lesión y, por lo tanto, un tratamiento lo más individualizado posible y un retorno a la competición más rápido y seguro. El estudio del complejo del tríceps sural y en especial del músculo sóleo son las investigaciones en las que se centra el proyecto de esta tesis doctoral. La anatomía compleja del músculo sóleo en la que existen gran cantidad de regiones músculo-tendinosas debido a los tabiques y aponeurosis intramusculares juntamente con grandes áreas miofasciales es lo que confiere al sóleo un gran interés científico ya que lo convierte en un músculo a través del cual pueden estudiarse todos los tipos de lesiones que pueden darse en otros grandes grupos musculares. El hecho de comprender y estudiar estos distintos tipos de lesiones debe permitir, en un futuro, poder extrapolar la metodología de estudio y los resultados al diagnóstico y tratamiento de cualquier tipo de lesión muscular. Estos hallazgos permiten clasificar las lesiones dentro de un mismo grupo muscular según un criterio de alto o bajo riesgo, hecho muy importante en clínica para poder dar un pronóstico de mayor o menor severidad. Uno de los aspectos más importantes dentro de las lesiones musculares es dar, precisamente, este pronóstico de severidad que condicionara un mayor tiempo de convalecencia y un mayor riesgo de recidiva. / Skeletal muscle is an organ composed of skeletal muscle tissue, connective tissue, nerve tissue and blood vessels. These are arranged and relate to each other in a characteristic histological configuration determined by the function of skeletal muscle: powerful and unidirectional contraction. This determines the high degree of organization observed at molecular, cellular and tissue levels. Muscle injuries are the most common type of injury in the sports world comprising 31% of all injuries and 30% of re- injury. Given the wide variety of muscle groups and the multiple factors that influence the injury, the recovery time of these lesions is highly variable even in lesions that are caused in the same muscle or muscle group. Classifying muscle injury according to the mechanism of production or depending on the affected structure as well as precise knowledge of the anatomy of each muscle are major determinants to establish a correct diagnosis of the lesion. This allows treatment to be individualized as much as possible, and a faster and safer return to competition. The study of the triceps surae complex and particularly the soleus muscle are the focus of investigation of this thesis project. The complex anatomy of the soleus muscle, in which there are many musclo-tendinous regions due to aponeuroses and fascia partitions together with large myofascial areas, makes the soleus of great scientific interest. This should allow it to be a model through which all injuries that can occur in other large muscle groups can be studied. The study and understanding of these different types of injuries should allow, in the future, extrapolation of the study methodology and results to the diagnosis and treatment of any type of muscle injury. These findings allow classification of lesions within the same muscle group as high or low risk, a clinically very important fact to give a prognosis of greater or lesser severity. One of the most important aspects of muscle injuries is to determine the severity of the lesion as this will determine prognosis and may lead to a longer convalescence and increased risk of recurrence.

Objetivo Dada la asociación de polimorfismos en genes que codifican para los receptores de muerte (DR) con la susceptibilidad a padecer cáncer o enfermedades autoinmunes y con la respuesta al tratamiento anti-TNF decidimos estudiar SNPs en genes que codifican moléculas involucradas en la apoptosis por la vía extrínseca como son los TRAILR, FAS, TNFR y sus ligandos. El objetivo es evaluar la influencia de polimorfismos en genes que codifican para moléculas relacionadas con la apoptosis por vía extrínseca, como son rs763110, rs1800682, rs20576, rs2230229 y rs12488654, en los genes FASL, FAS, TRAILR1A y TRAIL respectivamente, en la susceptibilidad a padecer Espondilitis Anquilosante (EA) y en la variabilidad de respuesta al tratamiento con infliximab en pacientes diagnosticados de EA. Método Estudio observacional prospectivo de una población de pacientes diagnosticados de EA en tratamiento con infliximab procedentes de los Servicios de Reumatología de dos áreas de salud de la Región de Murcia. En el estudio de susceptibilidad genética se comparó la distribución de genotipos en los pacientes con EA con un grupo de controles sanos pertenecientes a la misma área geográfica. La evaluación de la respuesta al tratamiento con infliximab se realizó a través del porcentaje de mejora en el BASDAI y BASFI (20, 50 y 70%) a los 3, 6 y 12 meses desde el inicio del tratamiento. Para la detección de los polimorfismos se utilizaron sondas KASPar basadas en una PCR competitiva alelo específica empleando la tecnología FRET y un equipo de PCR a tiempo real 7500F de Applied Biosystems en placa de 96 pocillos. El estudio estadístico se realizó empleando el programa Epidat versión 4.1 y el estudio estadístico por haplotipos utilizando la página web SHEsis. Resultados El genotipo CC del polimorfismo rs763110 parece conferir un papel protector a desarrollar la enfermedad. Se observó una asociación significativa entre los portadores del alelo C del rs1800682 en FAS y una mayor respuesta al infliximab a los 3 meses desde el inicio del tratamiento según criterios de respuesta BASFI. En el estudio genético por haplotipos cabe destacar la combinación de los alelos T-T en el par ligando-receptor FAS y FASL y la combinación de alelos A-A en TRAILR1 se asociaron con una mayor respuesta al tratamiento con infliximab. Su presencia podría considerarse un predictor de respuesta al tratamiento con infliximab. Conclusiones La identificación de polimorfismos en genes relacionados con la apoptosis y la respuesta inmune podría ser útil en el manejo clínico de los pacientes con EA tratados con terapia biológica anti-TNF. / Objetive Given the association of polymorphisms in genes coding for Death Receptors (DRs) with susceptibility to cancer, autoimmune diseases and the response to anti-TNFα therapy we decided to study SNPs in genes coding for molecules involved in the apoptotic extrinsic pathway such as TRAILR, FAS, TNFR and their ligands. The objective is to evaluate the association between FASL, FAS, TRAILR1A and TRAIL gene polymorphisms involved in the apoptotic extrinsic pathway (rs763110, rs1800682, rs20576, rs2230229 and rs12488654) and genetic susceptibility to Ankylosing Spondylitis (AS) and the pharmacogenetics of patients with AS treated with anti-TNFα therapies. Method Longitudinal study of all patients with AS from Rheumatology Departments from two hospitals located in different geographical regions of Spain treated with infliximab. Genetic susceptibility genotype distribution was compared in AS patients with a group of healthy controls belonging to the same geographical area. The response to infliximab was assessed using the improvement percentage of Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) and Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) (20, 50 and 70%) at 3, 6 and 12 months after starting infliximab therapy. Genotypes were determined using competitive allele-specific PCR (Kaspar), an SNP genotyping system that uses fluorescence resonance energy transfer (FRET) quencher cassette oligonucleotides. A 7500F real-time thermocycler was used for plate reading (Applied Biosystems). The statistical and haplotype analyses were made using the Epidat V.4.1. computer programme and the SHEsis on-line application respectively. Results The CC genotype rs763110 polymorphism FASL gene appears to confer a protective role to develop the disease. A significant association was observed between the C allele of rs1800682 polymorphism FAS gene and better response to infliximab at 3 months in AS patients according to response criteria BASFI. Genetic study by haplotypes include the combination of TT alleles in the ligand-receptor pair FAS and FASL and the combination of AA allels of TRAILR1 were associated with a better response to treatment with infliximab. This presence could be considered a predictor of response to treatment with infliximab. Conclusions The identification of polymorphisms in apoptosis-related genes could be useful in the clinical management of anti-TNFα therapy in AS patients.

Objetivos Estudiar polimorfismos presentes en genes relacionados con la activación de la apoptosis por la vía extrínseca para: 1. Valorar, mediante un estudio de susceptibilidad genética, la influencia de polimorfismos presentes en los genes que codifican para TRAILR1, TRAIL, FAS y FASL en el riesgo de padecer artritis reumatoide (AR). 2. Estudiar, a través de un estudio de farmacogenético, la influencia de polimorfismos presentes en los genes que codifican para TRAILR1, TRAIL, FAS y FASL en la respuesta al tratamiento con infliximab a los tres, seis y doce meses desde el inicio del tratamiento. 3. Evaluar en un estudio de haplotipos si la combinación de los polimorfismos estudiados tiene relación con la susceptibilidad a AR o con la respuesta al tratamiento con infliximab a los tres, seis y doce meses desde el inicio del tratamiento. Los polimorfismos objeto de estudio son en TRAILR1: rs20576 y rs2230229, en TRAIL: rs12488654, en FAS: rs1800682 y en FASL: rs763110. Material y métodos Los pacientes incluidos en el estudio proceden del Servicio de Reumatología del Hospital Universitario Santa María del Rosell de Cartagena (HUSMR). El periodo de estudio estuvo comprendido entre febrero de 2007 y febrero de 2010. En el estudio de susceptibilidad genética fueron incluidos 90 pacientes diagnosticados de AR, que se compararon con un grupo de 151 controles sanos. En el estudio farmacogenético de respuesta al tratamiento fueron incluidos 43 pacientes diagnosticados de AR y en tratamiento con infliximab. La valoración de la respuesta se hizo según los criterios de respuesta establecidos por la EULAR (European League Against Rheumatism). Estos criterios están basados en el cálculo del índice DAS-28(28-Disease Activity Score). El DAS-28 incluye la evaluación del dolor e inflamación en 28 articulaciones y considera además la VSG y la valoración global de la enfermedad. Según los criterios EULAR la respuesta al tratamiento puede ser clasificada como buena, moderada o ausente. Los pacientes se clasificaron en respondedores y no respondedores. La detección de los polimorfismos se realizó utilizando sondas KASPar basadas en una PCR competitiva alelo específica empleando la tecnología FRET para la detección de genotipos. Para ambos estudios el análisis estadístico se llevó a cabo utilizando los programas SHEsis y Epidat 3.1. Se confirmó que los genotipos cumplían con el equilibrio de Hardy-Weinberg Se empleó el test de χ2 de Pearson para los análisis y se consideró p<0,05 como estadísticamente significativo. Conclusiones 1. Los polimorfismos estudiados no han mostrado asociación con la susceptibilidad a padecer AR. 2. Se ha observado una tendencia a la significación en la asociación del alelo T en rs1800682 de FAS con el riesgo de AR. 3. Los haplotipos que incluyen los alelos T y C en las posiciones rs1800682 de FAS y rs763110 de FASL respectivamente, conjuntamente con el alelo A en rs20576 y rs2230229 de TRAILR1 se asocian con un mayor riesgo de padecer AR. 4. Los polimorfismos estudiados no mostraron asociación significativa con la respuesta a infliximab a los tres, seis y doce meses desde el inicio del tratamiento. 5. Los haplotipos que incluyen la combinación de alelos TT en rs1800682 de FAS y rs763110 de FASL, conjuntamente con la combinación AG en rs2230229 de TRAILR1 y rs12488654 de TRAIL se asocian a una peor respuesta al tratamiento con infliximab a los tres meses del inicio. 6. Los polimorfismos en genes relacionados con la apoptosis extrínseca parecen contribuir de forma combinada en la asociación con la respuesta al infliximab y podrían ser de utilidad en el manejo clínico de los pacientes AR tratados con este anticuerpo monoclonal. / Objectives: Study polymorphisms in genes related to activation of apoptosis by the extrinsic pathway to: 1. Assess, through a genetic susceptibility study, the influence of polymorphisms in genes encoding TRAILR1, TRAIL, FAS and FASL in the risk of rheumatoid arthritis (RA). 2. Study, through a pharmacogenetic study, the influence of polymorphisms in genes encoding TRAILR1, TRAIL, FAS and FASL in the response to infliximab at three, six and twelve months from the start of treatment. 3. Evaluate, through a haplotype study, whether the combination of the polymorphisms studied is associated with RA susceptibility or with response to treatment with infliximab at three, six and twelve months from the start of treatment. Polymorphisms under study are TRAILR1: rs20576 and rs2230229 in TRAIL: rs12488654, in FAS: rs1800682 and FASL: rs763110. Material and methods: Patients included in the study come from the Department of Rheumatology at the University Hospital Santa María del Rosell de Cartagena (HUSMR). The study period was between February 2007 and February 2010. 90 patients diagnosed with RA were included in genetic susceptibility study, which were compared with a group of 151 healthy controls. 43 patients diagnosed of RA and treated with infliximab were included in the pharmacogenetic study of response to treatment. Assessment of response was made according to response criteria established by the EULAR (European League Against Rheumatism). These criteria are based on the calculation of the DAS-28 index (Disease Activity Score 28). The DAS-28 includes the assessment of pain and inflammation in 28 joints and also considered the ESR (erythrocyte sedimentation rate) and the global disease assessment. This index takes into account the degree of improvement and the current situation of the patient. According to EULAR criteria of response to treatment it can be classified as good, moderate or absent. Patients were classified as responders and no responders. Detection of polymorphisms was performed through a competitive allele-specific PCR (KASPar) using the FRET technology for detection of genotypes. For both studies, statistical analysis was performed using 3.1 Epidat and SHEsis software. The genotype distributions were consistent with the Hardy-Weinberg equilibrium (p>0.5) Pearson χ2 test was used for the statistical analysis (p<0.05 was considered as statistically significant). Conclusions 1. Studied polymorphisms have shown no association with susceptibility to RA. 2. There has been a trend towards significance in the association of the T allele at rs1800682 (FAS) with RA risk. 3. Haplotypes including T and C alleles in rs1800682 (FAS) and rs763110 (FASL) and the A allele in rs2230229 and rs20576 (TRAILR1) are associated with a higher RA risk. 4. Studied polymorphisms showed no significant association with response to infliximab at three, six and twelve months from the start of treatment. 5. Haplotype including the combination of alleles TT at rs1800682 (FAS) and rs763110 (FASL) with AG combination alleles in rs2230229 (TRAILR1) and rs12488654 (TRAIL) is associated with a poorer response to treatment with infliximab at three months of onset. 6. Combination polymorphisms in the extrinsic apoptosis related genes seem to contribute in response to infliximab and could be useful in the clinical management of RA patients treated with this monoclonal antibody.

La patología del aparato locomotor consume gran cantidad de recursos económicos y asistenciales en la práctica médica diaria. Tan importante como solucionar dicha patología, es realizar un diagnóstico correcto de la misma, sin el cual, podríamos estar tratando determinadas patologías de forma completamente errónea. Actualmente, la radiología, supone una de las herramientas más poderosas en el diagnóstico de la patología del aparato locomotor, siendo una ayuda inestimable en identificar la causa de las molestias en el paciente. Cada problema requiere de la técnica diagnóstica correcta, y un mal uso de ellas, puede llevarnos a diagnósticos equivocados. La ecografía es una técnica asequible, rápida que permite visualizar imágenes a tiempo real. Algunos equipos de trabajo, han intentado utilizar dicha técnica en el diagnóstico de las lesiones del complejo fibrocartílago triangular (FCT), concretamente para la valoración del disco articular. No obstante, la escasa literatura publicada, así como resultados muy dispares, no ha permitido asegurar que la ecografía, sea útil para el diagnóstico de roturas en dicha estructura. En el presente trabajo, pretendemos evaluar si la ecografía, es una técnica diagnóstica válida para la identificación y valoración del disco articular del CFT. Nosotros creemos que, dada la base anatómica, así como los hallazgos descritos en los estudios referidos, la ecografía no es útil para la evaluación del disco articular del complejo, ya que, la estructura anatómica identificada en estos trabajos como disco articular, se corresponde realmente con el menisco homólogo. Para poder validar nuestra hipótesis, se realizaron varias pruebas diagnósticas sobre 20 piezas anatómicas intactas, que incluyeron antebrazo, articulación de la muñeca y mano. Dichas pruebas consistieron en: radiología simple de la articulación de la muñeca, en proyecciones anteroposterior y lateral, ecografía simple del borde cubital de la muñeca, con corte coronal preestiloideo y longitudinal paracoronal oblicuo, artrografía con inyección tricompartimental de contraste, artroecografía con punción ecoguiada de marcador metálico en la estructura anatómica tradicionalmente identificada mediante ecografía como disco articular, y por último, disección anatómica, como técnica de referencia, con el fin de valorar la localización del marcador metálico, y si efectivamente, dicha estructura se correspondía con el disco articular. Sobre los datos obtenidos se realizó un estudio estadístico descriptivo, para conocer la distribución de frecuencias, y posteriormente, un análisis estadístico de los mismos, donde se estudió la relación entre variables mediante un análisis de tablas de contingencia con el test de la χ 2 de Pearson, y la prueba de McNemar. Para la valoración de la concordancia entre los resultados obtenidos en las distintas técnicas diagnósticas del trabajo, se aplicó el índice kappa. En nuestro estudio observamos, que existía concordancia entre la artrografía tricompartimental y la disección anatómica en el diagnóstico de rotura del disco articular. Sin embargo, no existía concordancia entre la ecografía y los resultados obtenidos mediante artrografía y disección anatómica; lo mismos resultados se obtuvieron con la artroecografía. En la disección anatómica se comprobó, que el marcador metálico se encontraba alojado en el menisco homólogo en el 80% de las piezas utilizadas. Existen diferentes trabajos en los que se estudia el CFT mediante ecografía, sin embargo, muy pocos en los que se le compare con otras técnicas diagnósticas, o con disección anatómica. Los resultados obtenidos son muy variables, no obstante, todos identifican la misma estructura ecográfica como el disco articular del complejo. Dados los resultados obtenidos en nuestro trabajo, observamos que dicha estructura se corresponde realmente con el menisco homólogo, quedando el disco articular oculto por la interposición de estructuras óseas y su profundidad en la articulación. Por tanto, la ecografía no ha demostrado ser una técnica diagnóstica útil para la evaluación del disco articular del CFT. / The locomotor system pathology consumes a lot of economic and welfare resources in everyday medical practice. As important as solving this disease, it´s to make a correct diagnosis, without which, certain diseases could be treated in a completely wrong way. Currently, radiology is one of the most powerful tools in the diagnosis of musculoskeletal pathology, plain radiography, magnetic resonance, computed tomography and ultrasound, are an invaluable aid in identifying the cause of the patient discomfort. Each problem requires proper diagnostic technique, and misuse of these techniques can lead to misdiagnosis. Ultrasound is an affordable, rapid technique, which allows viewing images in real time; It is helpful in the diagnosis of muscle and ligament pathology. In recent years, some teams have tried to use this technique in the diagnosis of lesions of the triangular fibrocartilage complex, more specifically for the assessment of the articular disc. However, limited published literature and disparate results, has not allowed ensure that ultrasound is useful for the diagnosis of tears in this structure. In this work, we evaluate whether ultrasound is a valid diagnostic technique for the identification and assessment of the articular disc of the triangular fibrocartilage complex. We believe that, given the anatomical basis and findings described in the studies mentioned, ultrasound is not useful for evaluating the articular disc of the complex, as the anatomical structure identified in those works as articular disc, actually correspond with the meniscus homologue. In order to validate our hypothesis, several diagnostic tests were made on 20 intact anatomical pieces, which included forearm, wrist joint, and hand held. These tests consisted of: plain radiography of the wrist joint, anteroposterior and lateral projections, simple ultrasound of the ulnar side of the wrist, with coronal prestyloid view and paracoronal longitudinal oblique view, three-compartment arthrography contrast injection, sonoarthrography with ecoguided metallic marker puncture on the anatomical structure traditionally identified by ultrasound as articular disc, and finally, anatomical dissection, as the gold standard, in order to assess the location of the metal label, and, if indeed such structure matched the articular disc. On data obtained, a statistical descriptive study was conducted to determine the distribution of frequencies, and then, a statistical analysis of the data, where the relationship between variables was studied by analyzing contingency tables with the test of χ 2 Pearson, and the McNemar test. For the assessment of the agreement between the results obtained from the various diagnostic techniques work, the kappa index was applied. We observed that there was agreement between the three-compartment arthrography and the anatomical dissection in the diagnosis of rupture of the articular disc. However, there was no correlation between ultrasound and the results obtained by arthrography and anatomic dissection; the same results were obtained with sonoarthrography. In anatomical dissection it was found that the metallic marker was staying in the homologous meniscus in 80% of the pieces used. There are different Jobs where the triangular fibrocartilage complex is studied by ultrasound, however, very few which compare with other diagnostic, or anatomical dissection techniques. The results are highly variable, however, all identified the same ultrasound structure as the articular disc of the complex. Given the results of our work, we note that such structure actually corresponds to the meniscus homologue, leaving the disk hidden by the interposition of bony structures and it´s depth in the joint. Therefore, ultrasound has not proven to be a useful diagnostic technique for the evaluation of the articular disc of the triangular fibrocartilage complex.

Up to 85% of the world population suffers from low back pain, a clinical condition often related to the intervertebral disc (IVD) degeneration (DD). Altered disc cell nutrition affects cell viability and can generate catabolic cascades that degrade the extracellular matrix (ECM). Also, a major degenerative biochemical change in the disc is the proteoglycan (PG) loss, which affects the osmotic pressure and hydration that is critical for cell nutrition. However, the relationship between biochemical degradation and nutrition along degeneration is unclear. The effect of cartilage endplates (CEP) tissue changes through known composition data remains unknown as well. Experiments have limited capacity in the study of multiple IVD interactions, while theoretical models are promising tools to this aim. Thus, this PhD thesis used computer models to study the relationship between disc degeneration and cell nutrition, and focuses on indirect mechanotransduction phenomena that occur in the IVD. Porohyperelastic IVD finite element models, including all tissues, were used. Such models consider the role of solid-fluid interaction within the IVD. In Chapter 3 a convergence study was performed to access the stability of local predictions under fast load rates. In Chapter 4 the models were updated by adding the viscoelastic collagen fibres of the annulus fibrosus (AF) and the osmotic pressure of the nucleus pulposus (NP). They were coupled to a transport-cell viability model, and a design of experiment (DOE) was used to study the effect of disc composition on cell nutrition. In Chapter 5 the transport model was modified to allow PG updates, depending on PG half-life and PG production related to predicted oxygen pressure. In Chapter 6, a composition-dependent permeability formulation was created for the CEP to focus on the impact of CEP degradation. Three days of diurnal load cycle were simulated for all transport-cell viability simulations. Solute concentrations were evaluated along the mid-sagittal plane path. Chapter 3 showed that unrealistic spatial oscillations in the fluid velocity predictions were due to material discontinuities. Previous stabilization strategies did not eliminate the oscillations. However, the creation of a material transition zone combined with local refinement reduced them by 91%. The model obtained warranted the stability of local calculations for long lasting loads. Chapter 4 results revealed that none of DOE combinations affected the cell viability, and that water reductions altered the most disc nutrition. Moreover, NP degeneration might affect the AF nutrition, possibly explaining the tears found in grade III discs. In Chapter 5, IVD nutrition affected the PG content, which seemed to simulate natural ageing. Also, PG loss altered disc mechanical behaviour but neither cell viability nor nutrition. However, the inclusion of NP dehydration reduced solute levels, which might activate catabolic processes. Chapter 6 showed that CEP permeability would increase with DD. Also, CEP degeneration alone produced NP dehydration under compression, which affected disc nutrition. The results suggested that the CEP might play a key role in DD. Interestingly, cell death was predicted when CEP degeneration was combined to AF and NP degeneration, questioning the paradigm that CEP calcification might be responsible for cell death along DD. This PhD thesis identified different paths related to DD. On one hand, NP dehydration and PG loss reduced glucose at the inner AF, weakening the latter due to inflammation and enzyme activation. Meanwhile, nutrition regulated the PG content, which can explain natural ageing but probably not accelerated degeneration processes. However, CEP degeneration caused NP dehydration, and the combined degeneration of all disc tissues activated the cell death. All these simulated events are important to understand DD and might promote the development of new experimental explorations and treatment strategies / El 85% de la población mundial sufre de lumbago, condición clínica relacionada con la degeneración (DD) del disco intervertebral (IVD). Cambios en la nutrición del disco afectan la muerte celular, causando cascadas catabólicas que degradan la matriz extracelular (ECM). El mayor cambio bioquímico que ocurre en la DD es la pérdida de proteglicanos (PG), afectando la presión osmótica y la hidratación que es crítica para la nutrición. Sin embargo, la relación entre la degradación bioquímica y la nutrición durante la DD no está clara. El efecto de cambios en las placas terminales de cartílago (CEP) a partir de datos de composición es desconocido. Los experimentos tienen una capacidad limitada en el estudio de múltiples interacciones del IVD, siendo los modelos teóricos herramientas prometedoras para tal fin. Así, esta tesis doctoral usa modelos computarizados para estudiar la relación entre la degeneración y la nutrición, enfocándose en la mecanotransducción indirecta del IVD. Se usaron modelos de elementos finitos porohiperelásticos de IVD, incluyendo todos los tejidos. Los modelos consideran la interacción sólido-fluido dentro del IVD. En el Capítulo 3 se realizó un estudio de convergencia para lograr la estabilidad de los cálculos locales bajo cargas rápidas. En el Capítulo 4 los modelos se actualizaron añadiendo las fibras del anillo fibroso (AF) y la presión osmótica del núcleo pulposo (NP). Se acoplaron a un modelo de transporte-muerte celular, y se usó un diseño de experimento (DOE) para estudiar el efecto de la composición del disco sobre la nutrición. En el Capítulo 5 se modificó el modelo de transporte, permitiendo actualizaciones de PG, en base a la vida media y producción de los PG. En el Capítulo 6, se creó una formulación de permeabilidad dependiente de la composición para ver el impacto de la degeneración del CEP. Se simularon tres días de carga diaria para los estudios de transporte-muerte celular. Los solutos se evaluaron en el plano sagital. El Capítulo 3 mostró que las oscilaciones espaciales en la velocidad de fluido se deben a discontinuidades de material. Estrategias de estabilización no eliminaron las oscilaciones. No obstante, la creación de una zona de transición de material con un refinamiento local las redujo un 91%. El modelo final garantiza la estabilidad de los cálculos locales para cargas de larga duración. El Capítulo 4 reveló que ninguna de las variaciones del DOE afectó la muerte celular, y que la reducción del agua alteró más la nutrición. Además, la degeneración del NP podría afectar la nutrición del AF, explicando las grietas vistas en discos de grado III. En el Capítulo 5, la nutrición afectó la cantidad de PG, simulando el envejecimiento natural. Además, la pérdida de PG alteró la conducta mecánica del disco pero no la nutrición ni la muerte celular. Sin embargo, añadir la deshidratación del NP redujo los niveles de solutos, que activarían procesos catabólicos. El Capítulo 6 mostró que la permeabilidad del CEP aumentaría con la DD. También, sólo la degeneración del CEP produce la deshidratación del NP bajo compresión, afectando la nutrición. Los resultados sugieren que el CEP sería clave en la DD. Curiosamente, la muerte celular se predijo uniendo las degeneraciones del CEP, AF y NP, cuestionando la idea que la calcificación del CEP sería la causa de la muerte celular en la DD. Esta tesis doctoral identificó varias vías relacionadas a la DD. Por un lado, la deshidratación del NP y la pérdida de PG redujeron la glucosa en el AF, debilitándolo debido a la activación de enzimas. A la vez, la nutrición regula el contenido de PG, explicando el envejecimiento natural pero no la aceleración de la DD. Sin embargo, la degeneración del CEP causó la deshidratación del NP, y la degeneración combinada de todos los tejidos del disco activó la muerte celular. La simulación de estos eventos es importante para entender la DD, promoviendo nuevas exploraciones experimentales y estrategias de tratamiento.