Un elevat nombre de pacients que reben ventilació mecànica després del començament d’una malaltia crítica desenvolupen feblesa muscular, la qual cosa suposa un augment en la morbiditat i en els costos econòmics. La recuperació a la situació funcional prèvia pot retardar-se diversos mesos després de l’alta d’UCI. El disposar d’un mètode per a la identificació precoç d’aquesta alteració neuromuscular permetria aprofundir no només en les conseqüències d’aquesta feblesa sinó, a més, ajudar a esclarir aspectes fisiopatològics i causals així com possibles alternatives en el tractament. Des de l’any 2006 al 2011 duem a terme un estudi prospectiu, observacional, en una UCI general, per trobar un marcador clínic precoç que ajudés a identificar la presència de miopatia o neuropatia de la UCI. Realitzàrem estudis electrofisiològics seqüencials a 100 pacients intubats. A més, recollírem dades antropomètrics, clínics, analítics i farmacològics analitzant la seva relació amb les troballes en la biòpsia muscular en aquesta cohorte de pacients. Els resultats més rellevants mostraren que l’aparició d’activitat patològica (en forma de fibril·lació o ones positives), detectada mitjançant electromiograma amb agulla coaxial, s’associaren de manera molt significativa amb la pèrdua de caps de miosina observada en la histologia. La prova tingué una sensibilitat del 98% i una especificitat del 100% com a mètode diagnòstic precoç de la miopatia de la UCI en pacients sedoanalgesiats que no foren capaces de realitzar força de manera voluntària. La prevalença de miopatia fou del 61% en la nostra sèrie. L’activitat patològica en el electromiograma s’obserbava durant la primera setmana d’ingrés en un 59% dels pacients, i ho feia majoritàriament en els músculs tibial anterior i bessó. L’existència de xoc, xoc sèptic, fallada respiratòria, fallada hemodinàmica i gravetat del pacient mesurada amb els índexs de gravetat SOFA I APACHE II es va associar a un major risc de presentar alteracions en l’electromiograma d’agulla. A més, quan més gran és l’índex de gravetat SOFA o APACHE II, abans apareix la fibril·lació. La detecció d’activitat patològica espontània es va vincular amb una menor amplitud i una major durada del potencial d’acció muscular compost en l’estudi de nervis motors. La latència i velocitat no es van veure modificades respecte als estàndards de normalitat. No trobarem absència de resposta sensitiva evocada que suggerís la presència de neuropatia. L’administració de corticoids i relaxants musculars no es va associar al desenvolupament de miopatia. Tampoc trobem relació amb l’hiperglucèmia, ja que els nivells de glucèmia es van mantenir molt controlats mitjançant protocol d’insulina subcutània. En canvi, el desenvolupament d’alteracions en el electromiograma es va associar amb un temps significativament major de retirada de la ventilació mecànica i estada en UCI, així com de recuperació de la força mesurada amb l’escala MRC i de la situació funcional basal mesurada mitjançant l’escala de Barthel. Finalment, no trobarem major mortalitat en els pacients amb miopatia d’UCI. Per tot això podem concloure que la presència d’activitat espontània patològica en forma de fibril·lació i ones positives en l’estudi electromiogràfic amb agulla coaxial pot servir com a marcador fiable, precoç i senzill per a la detecció de la miopatia de la UCI en els seus estadis més inicials. / Un elevado número de pacientes que reciben ventilación mecánica tras el inicio de una enfermedad crítica desarrollan debilidad muscular, lo que supone un aumento en la morbilidad y de los costes económicos. La recuperación a la situación funcional previa puede retrasarse varios meses tras el alta de UCI. El disponer de un método para la identificación precoz de dicha alteración neuromuscular permitiría profundizar no sólo en las consecuencias de esta debilidad sino, además, ayudar a esclarecer aspectos fisiopatológicos y causales así como posibles alternativas en el tratamiento. Desde el año 2006 al 2011 llevamos a cabo un estudio prospectivo, observacional, en una UCI general, para hallar un marcador clínico precoz que ayudase a identificar la presencia de miopatía o neuropatía de la UCI. Realizamos estudios electrofisiológicos secuenciales a 100 pacientes intubados. Además recogimos datos antropométricos, clínicos, analíticos y farmacológicos analizando su relación con los hallazgos de la biopsia muscular en esta cohorte de pacientes. Los resultados más relevantes muestraron que la aparición de actividad patológica (en forma de fibrilación u ondas positivas), detectada mediante electromiograma con aguja coaxial, se asociaba de manera muy significativa con la pérdida de cabezas de miosina observada en la histología. La prueba tuvo una sensibilidad del 98% y una especificidad del 100% como método diagnóstico precoz de la miopatía de la UCI en pacientes sedoanalgesiados que no son capaces de realizar fuerza de manera voluntaria. La prevalencia de miopatía fue del 61% en nuestra serie. La actividad patológica en el electromiograma se observó durante la primera semana de ingreso en un 59% de los pacientes, mayoritariamente en los músculos tibial anterior y gemelo. La existencia de shock, shock séptico, fallo respiratorio, fallo hemodinámico y gravedad del paciente medidos con los índices de gravedad SOFA y APACHE II se asoció a un mayor riesgo de presentar alteraciones en el electromiograma con aguja. Además, cuanto mayor es el índice de gravedad SOFA o APACHE II, antes aparece la fibrilación. La detección de actividad patológica espontánea se vinculó con una menor amplitud y una mayor duración del potencial de acción muscular compuesto en el estudio de nervios motores. La latencia y velocidad no se vieron modificadas respecto a los estándares de normalidad. No encontramos ausencia de respuesta sensitiva evocada que sugiriera la presencia de neuropatía. La administración de corticoides y relajantes musculares no se asoció al desarrollo de miopatía. Tampoco hallamos relación con la hiperglucemia, ya que los niveles de glucemia se mantuvieron muy controlados mediante protocolo de insulina subcutánea. Sin embargo, el desarrollo de alteraciones en el electromiograma se asoció con un tiempo significativamente mayor de retirada de la ventilación mecánica y estancia en UCI, así como de recuperación de la fuerza medida con la escala MRC y de la situación funcional basal medida mediante la escala de Barthel. Finalmente, no encontramos mayor mortalidad en los pacientes con miopatía de UCI. Por todo esto podemos concluir que la presencia de actividad espontánea patológica en forma de fibrilación y ondas positivas en el estudio electromiográfico con aguja coaxial puede servir como marcador fiable, precoz y sencillo para la detección de la miopatía de la UCI en sus estadios más iniciales. / Al large number of patients receiving mechanical ventilation develop muscle weakness following the onset of a critical illness, which leads to an increase in morbidity and economic burdens. Recovery to previous functional status may be delayed several months after discharge from the intensive care unit (ICU). The early identification of these neuromuscular disorders may not only provide valuable insights on the consequences of this muscle weakness, but help shed light on its causal and pathophysiological aspects as well as on possible treatment alternatives. From 2006 to 2011 we conducted a prospective, observational study in a general ICU to find an early clinical marker that could help identify the presence of critical illness myopathy or neuropathy. We performed sequential electrophysiological studies of 100 patients under mechanical ventilation. In addition we collected anthropometric, clinical, analytical and pharmacological data and analyzed their association to muscle biopsy findings in this subject cohort. The main results showed that the occurrence of pathological activity (in the form of fibrillation or positive sharp waves), measured by coaxial needle electromyogram, was associated with a high level of significance with the selective loss of thick filaments (myosin heads) observed on histology. The test had a sensitivity of 98% and a specificity of 100% as a method of early diagnosis of critical illness myopathy in sedated patients who are unable to perform voluntary force. The prevalence of myopathy was of 61% in our series. The pathological electromyogram activity was detected during the first week of admission in 59% of patients, mostly in the anterior tibial and gastrocnemius muscles. The existence of shock, septic shock, respiratory failure, hemodynamic failure and patient severity was associated with an increased risk of fibrillation. Furthermore, the greater the SOFA or APACHE II severity index scores were, the earlier fibrillation appeared. The detection of pathological spontaneous activity was associated with smaller amplitude and a longer duration of the compound muscle action potential in motor nerve conduction studies. Latency and speed were unaffected compared to normal standards. We found no sensory evoked response that suggested the presence of critical illness neuropathy. Conversely, we found no association with the administration of corticosteroids or neuromuscular blockers, two commonly used drugs in the ICU which have been controversially proponed as drivers of ICU myopathy, nor with hyperglycemia, since it remained well controlled by subcutaneous insulin protocols. However, the development of alterations in the electromyogram was associated with a significantly prolonged mechanical ventilation, ICU stay, recovery of weakness measured by the MRC scale and baseline functional status as measured by the Barthel scale. Finally, we did not find higher mortality rates in ICU patients with myopathy. For all this we can conclude that the presence of pathological spontaneous activity in the form of fibrillation and positive sharp waves measured by coaxial needle electromyography may serve as a reliable and easily performed method for early detection of critical illness myopathy.

El Balonmano es uno de los deportes de equipo más practicados en Europa, España y Cataluña. Este deporte, presenta valores altos en cuanto a incidencia y riesgo de lesiones. El análisis respecto al patrón de lesiones, incidencia y algunos factores de riesgo, en ocasiones hallan conclusiones controvertidas, y son muy escasos los estudios que analizan ésta problemática en las etapas formativas tomando en consideración el proceso madurativo como un condicionante. Por ello se plantea la presente investigación con un trabajo inicial retrospectivo (primer artículo) durante cinco temporadas sobre el estudio de la epidemiologia de las lesiones del balonmano de elite en las diferentes categorías de edad, comparando los jugadores profesionales con aquellos en etapas formativas. Si bien no se encuentran diferencias significativas en la incidencia lesional por edades ni categorías, si se encuentran diferencias en el patrón lesional: las estructuras más afectadas son tobillo y rodilla y las lesiones musculares son más prevalentes en adultos profesionales y las ligamentarias en jóvenes en formación. Continúa el proyecto con un estudio prospectivo durante dos temporadas consecutivas que generan dos artículos originales: un segundo artículo que forma parte del trabajo principal de ésta tesis y un tercer artículo, complementario, que se incorpora en el anexo. El segundo artículo, analiza las variables de maduración en todas sus variantes respecto a incidencia de lesiones por mil horas de exposición total, y durante entrenamientos o competiciones. Si bien no se detectaron diferencias significativas en la incidencia lesional por categoría de edad o estado madurativo, sí se constatan diferencias significativas durante la competición según la categoría de edad, y durante los entrenamientos según el estado madurativo del jugador. En el tercer artículo, se analiza el rol de la posición de juego en la incidencia de lesiones según sucedan en adultos o jóvenes, y en éstos últimos según sean maduros o inmaduros. No se encontraron diferencias significativas. Sin embargo si se encontró que los jugadores de segunda línea presentaban más problemas de rodilla y en concreto lesiones de cartílago y que los jóvenes inmaduros presentaban un mayor riesgo de sufrir apofisitis. En conclusión parece que el riesgo lesional por horas de exposición no parece ser determinante en el Balonmano, sin embargo el patrón lesional si es diferente por categorías de edades y estados madurativos. Ello debe ser considerado por entrenadores y resto de profesionales implicados, para poder desarrollar programas de entrenamiento y protocolos lesionales preventivos más específicos durante cada etapa de formación hasta la elite del balonmano profesional. / Handball is one of the most popular team sports in Europe, Spain and Catalonia. This sport shows high values for incidence and risk of injuries. The analysis regarding pattern of injuries, incidence, and risk factors, results in controversial findings, and very few studies analyze this problem in the academy period, considering the maturity process as a variable. We proposed this line of research with a first study (retrospective study design). We analyzed the epidemiology of injuries in elite handball in different age categories, comparing the professional and academy players, over five seasons. There was no difference in total injury incidence nor by age nor by category, but we found differences in injury pattern; the most affected parts being ankle and knee, and muscle injuries were more frequent in professional adults, and ligament injuries in youth. This was followed by a prospective study, over two consecutive seasons, which generated two original manuscripts (second and third). The second manuscript being a main part of this thesis, and a third manuscript being incorporated in the annex. The second manuscript analyzes the relationship between maturity stage and injury incidence (per 1000 hours of total exposure, training and match). There is no difference by age category or biological maturity compared to the total injury incidence, but there is a significant difference in competition between injury incidence and age category or during training between injury incidence and biological maturity. The third manuscript, studies the role of playing position and injury incidence in adults versus young people, and in this last group with respect to biological maturity. There is no difference in total injury incidence. However, we found that second line players had more knee problems and specifically cartilage injuries and the immature youth players a higher injury risk of suffering apophyisitis. In conclusion, it seems that the injury risk per exposure hours is not determinant in handball, however the injury pattern is different by age and maturity stage. This should be taken into account by coaches and technical staff when developing training programs and preventive protocols for each formative stage up to professional elite handball

PSYCHOLOGICAL SYMPTOMS IN ANKYLOSING SPONDYLITIS. STUDY OF THEIR PREVALENCE AND DETERMINANTS INTRODUCTION: In recent years the importance of psychological factors in inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus has been recognized. However, in Ankylosing Spondylitis (AS) little attention has been paid to these factors; few studies have evaluated the presence of psychological disorders in this disease. OBJECTIVE: To establish the prevalence of symptoms of anxiety and depression in patients with AS and to identify demographic, clinical, analytical, metrological and radiological data that may predict their presence.PATIENTS AND METHODS: Cross-sectional study performed in 160 AS patients attended in accordance with a standard protocol. The following variables were evaluated: age, sex, marital status, educational level, employment status, time of evolution, age of onset, presence of peripheral arthritis, visual analogue scale (VAS) of pain, night pain, disease activity evaluated by patient (VAS), presence of uveitis, previous surgery, comorbidity, smoking habit, BASFI, HAQEA, BASDAI, HLA B27, ESR, RCP, modified Schober test, thoracic expansion, occiput-wall distance, radiological sacroileitis and BASRI of cervical and lumbar spine and hips. Depression was assessed with the adapted Spanish language version of Beck's Depression Inventory (BDI). Scores of 18 or above were taken as representative of depression. Anxiety was assessed by the State Trait Anxiety Inventory (STAI) including the subscales of Trait (T) and State (S). Scores of 8 or above on either subscale were considered to reflect presence of Anxiety symptoms. In the statistical study, we performed a descriptive study and an analytical study including bivariate and multivariate analyses with logistic regression models for qualitative variables and linear regression models for quantitative variables.RESULTS: Symptoms of Depression were found in 23.1% of patients, State Anxiety in 23.1% and Trait Anxiety in 24.4%. BDI and STAI S and T scores were associated with pain, night pain, disease activity evaluated by the patient, BASFI, HAQEA, BASDAI and BASRI in lumbar spine. BDI scores were associated with Anxiety. STAI S scores were also associated with BDI and STAI T and STAI T scores with comorbidity, ERS, Modified Schober's test, BDI and STAI S. In Hierarchical Regression Analysis, BASFI was the only independent variable associated with Depression and Anxiety. Variables included in this analysis explained 26.4% of values for Depression, 24.4% for STAI S and 23.7% for SRAI T.CONCLUSIONS: Psychological symptoms of Depression and Anxiety are frequent in patients with AS and are related fundamentally to activity and functional capacity. The functional capacity observed by BASFI is the only independent determinant of the presence of psychological symptoms. An association was found between symptoms of Depression and symptoms of Anxiety.

INTRODUCCIÓN La mucositis es uno de los efectos secundarios más frecuentes cuando un paciente es sometido a terapias contra el cáncer. Su incidencia está entre un 20-40% de los pacientes que reciben quimioterapia convencional, y un 80% de los pacientes con trasplantes de médula ósea y que han recibido radioterapia de cabeza y cuello. La complejidad del proceso de reparación de los tejidos, está influenciada por diferentes factores. La apigenina es un flavonoide natural con propiedades antiinflamatorias e antioxidantes, y posee la capacidad de neutralizar radicales libres. OBJETIVOS Objetivo general: El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de la administración de apigenina potásica o dexametasona sobre un modelo animal de mucositis oral inducida por el quimioterapéutico 5- Fluorouracilo. Objetivos específicos Reproducir el modelo experimental de mucositis oral en hámsters mediante la aplicación sistémica del quimioterapéutico 5- Fluorouracilo. Evaluación clínica de las lesiones orales desarrolladas y su evolución con la administración tópica de apigenina potásica o dexametasona, y estudiar los cambios producidos en los distintos tiempos de sacrificio (5, 7,10 y 14 días). Analizar mediante el estudio anatomopatológico el área de mucositis oral, y valorar los cambios orales a los 5, 7,10 y 14 días de la aplicación apigenina potásica o dexametasona. MATERIALES Y MÉTODOS Para la realización de este estudio, se utilizaron 36 hamsters Sirios que fueron divididos en 3 grupos, de los cuales se obtuvo 72 muestras: Control (50% ácido acético + 5-FU); grupo II (50% ácido acético + 5-FU + Dexametasona); grupo III (50% ácido acético + 5-FU + Apigenina Potásica). Seis animales de cada grupo fueron sacrificados en los días 5,7, 10 y 14, una vez inducida la mucositis. Las úlceras fueran clasificadas mediante un sistema de puntuaciones clínicas. El estudio histomorfométrico se realizó para cuantificar el número de células inflamatorias en las lesiones. RESULTADOS El proceso de curación en el grupo control fue más lento en comparación con los grupos tratados con Dexametasona y Apigenina. Se observan diferencia estadísticamente significativas entre el grupo tratado con Apigenina potásica con respecto a los otros dos grupos en el día 10 del experimento. El infiltrado inflamatorio era menor en el grupo de la Apigenina potásica en los días 7 y 10 del estudio, en comparación con el resto (p<0,05). No se observan diferencias estadísticamente significativas en los tres grupos durante el día 5 y 14 del experimento. CONCLUSIONES Una vez establecidos los objetivos y habiendo analizado los resultados, las conclusiones derivadas de este estudio son las siguientes: 1. La aplicación de 5-fluoruracilo y ácido acético originó, en todos los animales del estudio, la aparición de mucositis oral en el área tratada, confirmando la idoneidad del modelo animal empleado. 2. El tratamiento con apigenina potásica provocó la mejora de las lesiones ulcerosas respecto al control, tanto en la valoración clínica como en la histomorfométrica, donde existían diferencias estadísticamente significativas en el décimo día. 3. El efecto de la apigenina potásica en el modelo empleado fue similar e incluso superior en algunos aspectos y tiempos, al del corticoide dexametasona, lo que sugiere que podría tratarse de un agente de origen natural útil para el tratamiento de la mucositis oral. / INTRODUCTION Mucositis is an important side affect of cancer therapy, occurring in nearly 20% to 40% of patients receiving conventional chemotherapy, 80% of those under high-dose chemotherapy as conditioning for hematopoietic stem cell transplantation and nearly all patients receiving head and neck radiation therapy. Tissue repair complexity may be influenced by different factors. Naturally occurring flavonoids, like apigenin, have been shown to possess anti-inflammatory properties related to their antioxidant and free radical scavenging ability. PURPOSE General objective: - The aim of this study was to evaluate the effect of administration of apigenin potassium or dexamethasone on an animal model of oral mucositis induced by 5-fluorouracil chemotherapy. Specific objectives: - Replicate the experimental model of oral mucositis in hamsters by the systemic application of 5-fluorouracil chemotherapy. - Evaluate clinically the developed oral lesions and its evolution with topical administration of potassium apigenin or dexamethasone, and study the changes at different times of sacrifice (5, 7, 10 and 14 days). - Analyse by anatomopathological study the area of oral mucositis, and evaluate oral changes at 5, 7,10 and 14 days of application potassium apigenin or dexamethasone. MATERIALS AND METHODS Seventy-two male Syrian hamster were divided into three groups, and 72 samples were obtained: control (50% acetic acid + 5-FU); 50% acetic acid + 5-FU + Potassium Apigenin (KA) and 50% acetic acid + 5-FU + Dexametasone. Six animals from each group were sacrificed 5, 7, 10 and 14 days after inducing the mucositis; ulcers were assessed by imaging analysis using a scoring system (Cho, 2006). The number of inflammatory cells in the ulcerated region was quantified in all periods through histomorphometric analysis (H&E). RESULTS The healing process of the control group was slower than that of KA and Dexametasone-treated groups. There was significant difference between KA and control group in the 10-day period. Lower quantity of inflammatory cells in the KA treated group in comparison to control group in the 7- and 10-day periods was observed (p<0.05). No statistically significant difference was verified among the groups in 5- and 14-day periods. CONCLUSIONS After having established the objectives and the results analised, the conclusions of this study are: 1. Application of 5-fluorouracil and acetic acid resulted, in all animals of the study, in the occurrence of oral mucositis in the treated area, confirming the suitability of the used animal model. 2. Treatment with potassium apigenin caused the improvement of ulcerative lesions compared to the control group,in both the clinical assessment and the histomorphometry, where there were statistically significant differences on tenth day. 3. The effect of apigenin potassium in the model used was similar and even superior in some ways and times, to the steroid dexamethasone, suggesting that it could be a useful natural origin agent for the treatment of oral mucositis.

The human body is an over-actuated multibody system, as each joint degree of freedom can be controlled by more than one muscle. Usually, optimization techniques are used to solve the muscle force sharing problem, that is, finding out how the resultant joint torque is shared among the muscles spanning that joint. The reduction of muscle force redundancy can be achieved in several ways. Although the strategy followed by the central nervous system (CNS) to activate the muscles is not completely clear, one of the most used hypotheses to overcome this redundancy is to consider that the CNS minimizes a physiological variable. In the first study presented in this thesis, the solution to the muscle force sharing problem was approached by minimizing the sum of squared normalized muscle forces. For this purpose, a weighted cost function was designed to evaluate which muscles were more penalized in a subject with anterior cruciate ligament (ACL) deficiency during walking. The results showed that the cost function that best fitted normalized electromyography signals with muscle activations did not treat all muscles equally. Another way to reduce muscle redundancy is using the idea that muscles are activated synergistically when performing a task. In the second study, a muscle synergy analysis was carried out to compare the muscle activation information at two levels: onset-offset activation patterns and muscle synergy components of a sample of 18 ACL-deficient subjects and a sample of 10 healthy subjects. Some differences were found at both levels, what suggests that ACL-deficient subjects alter the muscle activations of their injured leg to stabilize the joint. Finally, in the third study, muscle synergies were used in a two-step optimization method to predict physiologically consistent muscle and knee contact forces, while calibrating muscle parameters. In the outer level, muscle parameters were calibrated; while, in the inner level, muscle activations were calculated using the current muscle parameters. The results showed that a set of muscle parameters were able to reproduce knee contact forces with high accuracy when knee contact forces were used during the calibration process. This study shows the main differences when these forces are available for calibrating muscle parameters and when they are not. The most important differences in the muscle parameter calibration affected lateral muscles. Therefore, this fact suggests that trials where lateral muscles play a more important role should be used to obtain a better calibration when no contact forces are available. / El cos humà és un sistema multisòlid sobreactuat, ja que cada grau de llibertat pot estar controlat per més d’un múscul. Per resoldre el problema d’indeterminació en el càlcul de les forces musculars, es sol utilitzar un mètode d’optimització. Consisteix en distribuir els moments articulars resultants entre els diferents músculs que actuen a l’articulació, i per tant, estimar la força que aquests realitzen. La reducció de la indeterminació en el càlcul de les forces musculars es pot aconseguir de diferents maneres. Malgrat que l’estratègia que fa servir el sistema nerviós central (SNC) per activar els músculs no es coneix amb exactitud, una de les hipòtesis més utilitzades per solucionar la indeterminació és el fet de considerar que el SNC minimitza una variable fisiològica. El primer estudi presentat en aquesta tesi tractava de resoldre el problema del repartiment muscular minimitzant la suma de les forces musculars normalitzades al quadrat. Per a tal fi, es va utilitzar una funció de cost ponderada per avaluar quins músculs es penalitzen més en la marxa d’un subjecte amb el lligament creuat anterior trencat. Els resultats mostren que la funció de cost que millor aproximava les activacions musculars amb el senyal d’EMG mesurat no tractava tots els músculs per igual. Una altra manera de reduir la indeterminació en el càlcul de les forces muscular és utilitzar la idea que els músculs s’activen sinèrgicament quan l’ésser humà realitza un moviment. En el segon estudi, es presenta una anàlisi de les sinergies musculars que compara la informació de les activacions a dos nivells: en els patrons d’activació-desactivació i en els components de les sinergies musculars d’una mostra de 18 subjectes amb ruptura del lligament creuat i una mostra de 10 subjectes sans. Es van observar diferències als dos nivells, el qual suggereix que els subjectes amb ruptura al lligament creuat alteren les activacions musculars de la seva cama lesionada per tal d’estabilitzar l’articulació lesionada, en aquest cas el genoll. Per últim, en el tercer estudi, es van utilitzar les sinergies musculars junt amb un problema d’optimització de dues etapes per tal de predir les forces musculars i de contacte al genoll de manera fisiològicament consistent, alhora que es calibren els paràmetres musculars. En el nivell exterior de l’optimització, es calibren els paràmetres musculars, mentre que en el nivell interior, es calculen les activacions musculars amb els corresponents paràmetres musculars. Els resultats indiquen que un conjunt de paràmetres musculars pot predir les forces de contacte al genoll amb alta precisió quan es disposa de les forces experimentals de contacte al genoll durant el procés de calibratge. Aquest estudi presenta les diferències entre el cas en què s’utilitzen les forces experimentals de contacte al genoll per calibrar els paràmetres i quan no s’utilitzen. A més, suggereix que si s’utilitzessin captures biomecàniques de moviments on els músculs laterals tinguessin un rol més important que en la marxa, el calibratge dels paràmetres seria més acurat. Per tant, es podrien predir les forces de contacte al genoll amb més precisió quan no es disposa d’aquestes.

El primer objetivo de nuestro trabajo fue desarrollar un modelo de osteoporosis secundaria a ovariectomía en ratas Sprague-Dawley. El segundo objetivo consistió en analizar el efecto de los compuestos fenólicos: Naringenina, Eriocitrina y Citrolive®, sobre el citado modelo. Material y Métodos: Utilizamos 50 animales distribuidas en cinco Grupos (n=10): (I) Control; (II) Control ovariectomía; (III) Ovariectomía + Naringenina (1mg/kg día), (IV) Ovariectomía + Eriocitrina (1mg/kg día) y (V) Ovariectomía + Citrolive®. (1mg/kg día). La ovariectomía realizada a los Grupos (II, III, IV y V) fue bilateral y tras cuatro meses de tratamiento, los animales fueron sacrificados para extraer las muestras. Durante el experimento se pesó a los animales periódicamente y se les extrajo sangre para el estudio bioquímico. Realizamos las siguientes determinaciones: bioquímica general, distribución de la masa ósea y cuantificación de la densidad mineral mediante microtomografía computerizada, estudio anatomo-patológico del grosor de las trabéculas óseas y ionómico de los componentes químicos del hueso mediante espectrofotometría. Resultados: En el estudio bioquímico, los niveles séricos de calcio y fósforo se mantuvieron estables en todos los Grupos experimentales mientras que los niveles de fosfatasa alcalina total fueron superiores en el Grupo (III) Naringenina y con valores muy parecidos al Grupo (I) Control en el resto de Grupos tratados. No obstante, los resultados más relevantes fueron observados a nivel óseo. Así, tanto el grosor como el volumen de las trabéculas óseas de los animales tratados, eran mayores, que los de los animales ovariectomizados no tratados, Grupo (II). Además, los animales, de los tres Grupos tratados sufrieron menor pérdida de los minerales que conforman la matriz ósea que los del Grupo (II) según el estudio ionómico. Conclusiones: Consideramos, que la administración de dichos compuestos ha demostrado efectividad, aunque de grado variable, sobre el modelo de osteoporosis desarrollado. No obstante, son necesarios futuros estudios que permitan clarificar su mecanismo de acción y seguir avanzando en su posible utilización en clínica humana. / The first aim of this work was to develop an ovariectomized rat model of osteoporosis. The second objective was to analyse the effect of the phenolic compounds, Naringenia, Eriocitrin and Citrolive®, on that model. Materials and Methods: We used 50 animals distributed into 5 groups (n=10): (I) Control; (II) Ovariectomy control; (III) Ovariectomy + Naringenin (1mg/kg día), (IV) Ovariectomy + Eriocitrin (1mg/kg day) and (V) Ovariectomy + Citrolive® (1mg/kg day). Animals in groups (II, III, IV and V) were bilaterally ovareictomized. After 4 months of treatment, the animals were sacrificed to extract their femurs for analysis. Animal weight, general biochemistry, distribution of bone mass and quantification of mineral density by computerized microtomography, anatomical-pathological study of bone trabeculae and ionomic study of the chemical components of the bone by spectrophotometry, were carried out to determine the effects of the treatments on the animal model. Results: At the end of the experiment all the animals of the treated groups showed a delayed weight gain compared with the control group (I). In the biochemical study, the serum levels of calcium and phosphorus remained stable in all the experimental groups, while the total alkaline phosphate levels were highest in in group (III) Naringenina and lowest in control group (II) OVX. However, the most interesting results were observed at osseous level – both the thickness and volume of the trabeculae of the treated animals were greater than the corresponding measurements made in untreated animals that had been subjected to ovariectomy, group (II). In addition, the ionomic study showed that the animals of the three treated groups suffered lower loss of the minerals conforming the bone matrix of Group (II). Conclusion: We are of the opinion, therefore, that the administration of the mentioned compounds is effective, although to varying degrees, in the osteoporosis model developed. However, more studies are necessary to clarify their action mechanism before clinical application in humans can be considered.

La fascitis plantar es un proceso degenerativo doloroso y frecuente, con diversos tratamientos poco sustentados por la evidencia. Sí lo están la adaptación de ortesis plantares semirrígidas y las ondas de choque extracorpóreas (OCE). Queremos establecer los beneficios clínicos y funcionales para las actividades de la vida diaria (AVD) al acabar el tratamiento y a lo largo de tres meses de seguimiento cuando se asocian plantillas semirrígidas individualizadas al tratamiento de la fascitis plantar con OCE. Detectaremos y cuantificaremos además los efectos secundarios. METODOLOGIA: Estudio prospectivo aleatorizado. Hemos reclutado cuarenta pacientes diagnosticados de fascitis plantar. Treinta han sido tratados con ortesis asociadas a OCE, y diez con OCE exclusivamente. Hemos medido el dolor a la palpación en la tuberosidad interna del calcáneo y el dolor al comienzo de la marcha después de un periodo de reposo por medio de la Escala Analógico Visual (EVA). La funcionalidad para las AVD la hemos medido con el Cuestionario FAAM (Foot and Ankle Ability Measure). Hemos determinado los resultados al acabar el tratamiento, al mes y tres meses después. RESULTADOS: Ha mejorado el dolor en ambos grupos tras tres meses de seguimiento, aunque sólo se consigue que la mejoría sea progresiva a lo largo de esos tres meses cuando se asocian ortesis semirrígidas a OCE. La funcionalidad para las AVD sólo ha mejorado asociando ambos tratamientos. El efecto secundario más frecuente ha sido el dolor durante la administración de OCE, aunque en ningún caso ha sido causa de abandono de la terapia. Hemos detectado además un caso de Algodistrofia Simpático Refleja, que hasta ahora no había sido documentado en la literatura después del tratamiento con OCE. / Plantar fasciitis is a common and painful degenerative condition. There are commonly used treatments, but the evidence base underpinning these treatment strategies is often unknown. Customized functional Orthosis and Extracorporeal Shock Waves (ESW) are evidence based. We want to determine the clinical and functional daily life activity benefits once the treatment has finished and along the three-month follow-up when associating both therapies, and to detect the main side effects. METHODS: Prospective and randomized study. Forty patients with plantar fasciitis were treated. Thirty were treated with customized foot orthosis associated to ESW. Ten were treated with ESW only. We measured both pain upon palpation in the internal calcaneal tuberosity and pain in the first footsteps after resting by means of the ten-point Analogic Visual Scale. Functional Daily Life Activities were measured by the FAAM Questionnaire (Foot and Ankle Ability Measure). All measures were acquired when therapies finished, with follow-ups one month and three months afterwards. RESULTS: Pain improved in all patients after three months of follow-up, although that improvement was only evident throughout those three months when both treatments were combined. Likewise, function improved only when both treatments were associated. No relevant adverse events occurred in either intervention group. Pain was the most frequently secondary event while ESW were administered, although it was not necessary to abandon treatment in any case. We detected one single case of Complex Regional Pain Syndrome. This event was unknown in the literature after treatment with ESW.

El objetivo principal de esta tesis es el estudio de la aplicación de microindentación del hueso en la clínica. El uso de la densidad mineral ósea para evaluar la calidad ósea no es suficiente. De hecho, hay pacientes con densidad mineral ósea normal o casi normal que presentan fracturas. Se ha publicado que la capacidad predictiva de la densidad mineral ósea para el riesgo de fractura oscila entre el 65-70%. Esto podría explicarse por el hecho de que con la densidad mineral ósea estamos midiendo uno de los elementos de la resistencia ósea, pero quedan otros componentes sin medir. La microindentación es una nueva técnica que puede medir las propiedades del material del hueso directamente in vivo. Esta técnica permite determinar la dureza de un material, considerando dureza la resistencia a la penetración del indentador. La técnica de la microidentación consiste, por tanto, en aplicar una fuerza sobre la superficie ósea y medir la resistencia del material a la penetración en la superficie. Esta nueva técnica nos permite medir las propiedades intrínsecas del hueso in vivo. Hemos publicado dos artículos principales que validan la técnica. El primero de ellos muestra la validez de la técnica y su aplicabilidad clínica. En este primer trabajo, se estudian las diferentes propiedades materiales del hueso de dos grupos: uno de mujeres con fracturas osteoporóticas y el otro sin fracturas. Tras ajustar por edad encontramos que los pacientes con fracturas osteoporóticas tienen peores propiedades materiales, medidos por microindentación, en comparación con el grupo control. Y eso era, además, independiente de la densidad mineral ósea. Asimismo, en un estudio con microscopía electrónica hemos observado que tras la microindentación se ha producido la apertura de microcracks en la cortical ósea. Esto es muy similar a lo observado en fracturas inducidas en el laboratorio. En este estudio, la variabilidad interobservador fue baja. En el segundo artículo se estudiaron las propiedades materiales del hueso en pacientes que presentaron fracturas femorales atípicas tras tratamiento prolongado con bisfosfonatos (más de cinco años). Estos pacientes presentaron peores propiedades materiales que los controles a pesar de tener densidad mineral ósea normal o casi normal. Y, además, sus propiedades materiales no fueron diferentes a aquellos pacientes con fracturas femorales típicas. Asimismo, aunque, no encontramos diferencias con otro grupo de pacientes que han estado largo tiempo en tratamiento con bifosfonatos (más de cinco años) los valores de microindentación estaban en otro orden de magnitud sugieriendo peores propiedades materiales del hueso en el grupo de las fracturas femorales atípicas. En conclusión, hemos validado una nueva herramienta de diagnóstico para enfermedades óseas que mide un componente diferente de la calidad del hueso respecto de la densidad mineral ósea. La microindentación permite la medición de las propiedades materiales del hueso in vivo, y representa un progreso importante en la comprensión de enfermedades óseas. Su aplicación no sólo será para el diagnóstico, sino también para la evaluación de las propiedades materiales del hueso en otras condiciones clínicas. / The main objective of this thesis is to study the application of microindentation of the bone by in clinics. Bone mineral density, measured clinically to assess bone quality, is not enough. There are many patients with normal or near normal bone mineral density that have fractures to accurately predict bone’s risk of fracture. It was found to predict 65-70% of fracture risk. This could be explained by the fact that with bone mineral density we are measuring one of the elements of bone strength. Microindentation is a new technique which can measure bone material properties directly in vivo. The indentation technique allows us to determine the hardness of a material. The hardness is the resistance to the penetration of a hard indenter. This test consists of applying a force on the indenter and then measuring the material’s resistance to the surface penetration. With this new technique we are able to measure intrinsic bone material properties in vivo. We have published two main articles validating the techinque. The first of them shows the reliability of the technique and its applicability. In this first paper, we study the bone material properties differences between two groups of women with osteoporotic fractures and without fractures, after adjusting by age we found that patients with osteoporotic fractures had worse material properties measured by microindentation when compared with control patients. And that was independent of bone mineral density. In the paper we also studied what is going on on bone at microscale structure, and we described the existence of cracks induced by microindentation. The interobserver variability was low. In the second article we studied the bone material properties in patients that have atypical femoral fractures after long term bisphosphonates treatment. We reported that those patients had worse material properties than controls, eventhough they had normal or near normal bone mineral density. And their bone material properties were not different to those patients with typical femoral fractures. And, although, we did not find differences with another group of patients that have been long time in bisphosphonate treatment the microindentation values were in a different order of magnitude suggesting a worse material properties in the atypical femoral fractures group. In conclusion we have validated a new diagnostic tool for bone that measures a different side of bone quality than bone mineral density. Microidnetation allows the measurement of bone material properties in vivo, and without harm to patients, and it represents a major progress in understanding bone diseases and could be applied not only for diagnostic but also to the assessment of bone material properties in other clinical conditions.

El recién nacido prematuro y los bebés de bajo peso al nacer frecuentemente presentan retrasos/anomalías en el desarrollo motor, cognitivo y emocional(1). Son una población que será clasificada como niños con riesgo de retraso en el desarrollo psicomotor(2). Uno de los diagnósticos más frecuentes en esta población es el de parálisis cerebral (PC)(3), que suele establecerse a partir de los 12 meses de edad del niño(4). El tapiz rodante se ha utilizado en población pediátrica con diferentes diagnósticos para estimular la adquisición de la marcha autónoma, como aspecto clave del desarrollo motor del niño, dada la relación que tiene con aspectos cognitivos y emocionales(5). Estudios en niños con PC(6,7) han resultado en una mejora de sus capacidades globales de desarrollo después de recibir la intervención. El impacto del entrenamiento con el tapiz rodante se desconoce en el caso de población clasificada como con riesgo. Esta tesis, que se presenta como compendio de publicaciones, plantea dos objetivos principales en relación a esta población: (1) explorar el estado actual de la evidencia científica respecto a la respuesta al tapiz rodante de los niños con riesgo de retraso en el desarrollo motriz, y (2) estudiar los efectos del entrenamiento de la marcha con el tapiz, en relación al desarrollo motriz y a la adquisición de la marcha autónoma. Para responder al primero de los objetivos, se realizó una revisión sistemática de la literatura publicada sobre las intervenciones con tapiz rodante en niños con riesgo de retraso en el desarrollo motriz, con edades comprendidas de los 0 hasta los 6 años. Las conclusiones principales encontradas en esta revisión fueron que faltaban ensayos clínicos controlados con muestras mayores en población con riesgo, sobre todo en relación al estudio de los efectos del entrenamiento de la marcha con el tapiz. En relación al segundo de los objetivos de esta tesis, se presentan los resultados de un ensayo clínico controlado realizado con una muestra de 28 niños con riesgo de retraso en el desarrollo motriz. Aproximadamente la mitad recibieron un entrenamiento protocolizado de la marcha con el tapiz. Al inicio del estudio los niños tenían edades comprendidas entre los 8 y los 11 meses. En este estudio no se observaron diferencias entre grupos en cuanto a la edad de inicio de la marcha autónoma, pero sí se vio una mejora en la calidad de los pasos en el tapiz, en aquellos sujetos que habían recibido el entrenamiento. Asimismo, se estableció una relación significativa entre la frecuencia de pasos en el tapiz y la edad de inicio de la marcha autónoma. Finalmente, se hizo un tercer estudio de caso con unas mellizas con antecedentes de prematuridad leve, en el cual se implementó un entrenamiento individualizado a partir de los 8 meses de edad, a la melliza que mostró mayor retraso motriz. Las conclusiones de este estudio fueron que, posiblemente, el entrenamiento con el tapiz tuvo un impacto positivo sobre la velocidad de desarrollo motriz de la melliza entrenada. En relación a aspectos de locomoción y la respuesta al tapiz rodante, se observó una mejora en la calidad de los pasos, y un aumento en la frecuencia de pasos alternos sobre el tapiz. Esto ocurrió en ambas mellizas, pero de una manera más acentuada en la melliza que recibió el entrenamiento. Como síntesis final, el tapiz rodante es una herramienta en uso creciente en el ámbito de la pediatría para potenciar aspectos relacionados con la locomoción. La evidencia científica disponible hasta la fecha indica que el entrenamiento de la marcha con el tapiz puede tener efectos positivos en niños con riesgo de retraso en el desarrollo motriz, tanto para la detección de retrasos o anomalías en el desarrollo, como para la prevención de retrasos más severos en relación a la adquisición de la marcha autónoma. Conseguir este hito motriz es de gran importancia, ya que conllevará la autonomía del niño, la cual es fundamental dada la relación de la misma con el desarrollo cognitivo y con la calidad de vida de las personas. Referencias 1. Almond D, Chay KY, Lee DS. The costs of low birth weight. Q J Econ. 2005;120(3):1031-1083. 2. Angulo-Barroso R, Tiernan CW, Chen L, Ulrich D, Neary H. Treadmill responses and physical activity levels of infants at risk for neuromotor delay. Pediatr Phys Ther. 2010;22(1):61-68. 3. Korvenranta E, Lehtonen L, Peltola M, et al. Morbidities and hospital resource use during the first 3 years of life among very preterm infants. Pediatrics. 2009;124(1):128-134. 4. Wood E. The child with cerebral palsy: Diagnosis and beyond. Semin Pediatr Neurol. 2006;13(4):286-296. 5. Campos JJ, Anderson DI, Barbu-Roth MA, Hubbard EM, Hertenstein MJ, Witherington D. Travel broadens the mind. Infancy. 2000;1(2):149-219. 6. Richards CL, Malouin F, Dumas F, Marcoux S, Lepage C, Menier C. Early and intensive treadmill locomotor training for young children with cerebral palsy: A feasibility study. Pediatr Phys Ther. 1997;9(4):158-165. 7. Mattern-Baxter K, McNeil S, Mansoor JK. Effects of home-based locomotor treadmill training on gross motor function in young children with cerebral palsy: A quasi-randomized controlled trial. Arch Phys Med Rehabil. 2013;94(11):2061-2067. 8. Begnoche DM, Pitetti KH. Effects of traditional treatment and partial body weight treadmill training on the motor skills of children with spastic cerebral palsy. A pilot study. Pediatr Phys Ther. 2007;19(1):11-19. 9. Day JA, Fox EJ, Lowe J, Swales HB, Behrman AL. Locomotor training with partial body weight support on a treadmill in a nonambulatory child with spastic tetraplegic cerebral palsy: A case report. Pediatr Phys Ther. 2004;16(2):106-113. 10. Valentin-Gudiol M, Mattern-Baxter K, Girabent-Farres M, Bagur-Calafat C, Hadders-Algra M, Angulo-Barroso RM. Treadmill interventions with partial body weight support in children under six years of age at risk of neuromotor delay. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(12):CD009242. 11. Angulo-Barroso RM, Tiernan C, Chen LC, Valentin-Gudiol M, Ulrich D. Treadmill training in moderate risk preterm infants promotes stepping quality--results of a small randomised controlled trial. Res Dev Disabil. 2013;34(11):3629-3638. / Low birth-weight and premature infants are considered to be at risk for neuromotor, cognitive and emotional developmental delays(1). Some of these infants are diagnosed with cerebral palsy (CP), while others with early motor behaviour problems do not develop CP(2). Locomotor difficulties have been demonstrated in children with CP. Studies in children with CP have used a paediatric treadmill to improve functional gait and ambulation. Treadmill training (TT) has been shown to improve ambulatory capability in children with CP6(8,9). However, little is known about the impact of such training in infant populations at risk for neuromotor delay. This thesis aimed to: (1) assess the current state of scientific evidence regarding treadmill interventions in infants at risk for neuromotor delays (ND), and (2) to study the effects of TT in relation to motor development and the onset of independent walking. First, a systematic review about treadmill interventions in children under 6 years of age at risk of ND was carried out. The findings indicated that task-specific training (TT for independent walking acquisition) might be a useful tool to promote development in children at risk for ND. However, the number of studies found was limited and fairly heterogeneous, especially regarding the type of population studied (different diagnoses), treadmill parameters and training protocols(10). A controlled clinical trial was then conducted with a sample of 28 infants at risk for ND. The experimental group, which received TT (entry age 8-11 months), demonstrated an improvement in step quality. Although no differences were found between groups regarding age of onset of independent walking, a significant relationship between treadmill step frequency and onset of independent walking was established(11). Finally, an individualised TT protocol was implemented in a case study of twins with a history of mild prematurity. At 8 months corrected age, the twin who showed greater motor delays started to receive TT. An increase in the rate of gross motor development was shown in the trained twin 2 months after training had started. Improvement in step quality and frequency of alternate treadmill steps occurred in both twins, but was more accentuated on the trained one. In conclusion, TT may be considered as a useful tool to potentiate aspects related to locomotion in infants with or at risk for ND. Locomotion and walking acquisition is a key milestone for all children since it is associated with cognitive and emotional development(5), as well as quality of life. Referencias 1. Almond D, Chay KY, Lee DS. The costs of low birth weight. Q J Econ. 2005;120(3):1031-1083. 2. Angulo-Barroso R, Tiernan CW, Chen L, Ulrich D, Neary H. Treadmill responses and physical activity levels of infants at risk for neuromotor delay. Pediatr Phys Ther. 2010;22(1):61-68. 3. Korvenranta E, Lehtonen L, Peltola M, et al. Morbidities and hospital resource use during the first 3 years of life among very preterm infants. Pediatrics. 2009;124(1):128-134. 4. Wood E. The child with cerebral palsy: Diagnosis and beyond. Semin Pediatr Neurol. 2006;13(4):286-296. 5. Campos JJ, Anderson DI, Barbu-Roth MA, Hubbard EM, Hertenstein MJ, Witherington D. Travel broadens the mind. Infancy. 2000;1(2):149-219. 6. Richards CL, Malouin F, Dumas F, Marcoux S, Lepage C, Menier C. Early and intensive treadmill locomotor training for young children with cerebral palsy: A feasibility study. Pediatr Phys Ther. 1997;9(4):158-165. 7. Mattern-Baxter K, McNeil S, Mansoor JK. Effects of home-based locomotor treadmill training on gross motor function in young children with cerebral palsy: A quasi-randomized controlled trial. Arch Phys Med Rehabil. 2013;94(11):2061-2067. 8. Begnoche DM, Pitetti KH. Effects of traditional treatment and partial body weight treadmill training on the motor skills of children with spastic cerebral palsy. A pilot study. Pediatr Phys Ther. 2007;19(1):11-19. 9. Day JA, Fox EJ, Lowe J, Swales HB, Behrman AL. Locomotor training with partial body weight support on a treadmill in a nonambulatory child with spastic tetraplegic cerebral palsy: A case report. Pediatr Phys Ther. 2004;16(2):106-113. 10. Valentin-Gudiol M, Mattern-Baxter K, Girabent-Farres M, Bagur-Calafat C, Hadders-Algra M, Angulo-Barroso RM. Treadmill interventions with partial body weight support in children under six years of age at risk of neuromotor delay. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(12):CD009242. 11. Angulo-Barroso RM, Tiernan C, Chen LC, Valentin-Gudiol M, Ulrich D. Treadmill training in moderate risk preterm infants promotes stepping quality--results of a small randomised controlled trial. Res Dev Disabil. 2013;34(11):3629-3638.

Objetivo: Comprobar la seguridad y valorar la eficacia del uso del constructo formado por células mesenquimales de médula ósea humana (MSC) sembradas y cultivadas sobre matriz po-rosa de fosfato tricálcico (FTC) asociadas a matriz ósea desmineralizada (MOD) implantada en en ratones inmunodeprimidos NOD/SCID. Objetivos específicos: Estudiar la toxicidad aguda y crónica del implante (FTC+MSC+MOD) en modelo murino NOD/SCID. Estudiar la biodistribución del constructo (FTC+MSC+MOD) implantado en modelo murino NOD/SCID. Valorar si hay formación de tejido óseo en el lugar del implante en el ratón NOD/SCID del constructo (FTC+MSC+MOD). Valorar a partir de que momento se observa formación ósea en el lugar del implante en el ratón NOD/SCID del constructo (FTC+MSC+MOD). Metodología: Estudio prospectivo analítico con 30 ratones NOD/SCID divididos en 2 grupos de ensayo. El grupo experimental, de 25 ratones, se implanta subcutánea e intramuscularmente un constructo formado por células madre mesenquimales humanas sembradas en fosfato tricálcico mezcladas con matriz ósea desmineralizada (MSC+FTC+MOD). En el segundo grupo, control, de 5 ratones se implanta de forma análoga el constructo formado por suero salino fisiológico al 0,9%, fosfato tricálcico y matriz ósea desmineralizada (SSF 0,9%+FTC+MOD). Los ratones del primer grupo fueron sacrificados por parejas de macho y hembra a las 24h, a las 48h, a la semana, a las 2, 5, 7 y 9 semanas tras la cirugía. Los ratones del se-gundo grupo y los 11 ratones restantes del primer grupo se sacrificaron a las 12 semanas. Se ha evaluado la toxicidad aguda, a las 24 y 48 horas tras la cirugía, mediante el control del peso, el índice de bienestar animal, análisis sanguíneo, bioquímico y estudios histológicos de los órganos: hígado, pulmón, bazo, cerebro, riñón, corazón, gónadas, médula ósea y hueso. La toxicidad crónica fue evaluada mediante los mismos estudios que en fase aguda sacrificando 2 ratones en la 1ª, 2ª, 5ª, 7ª, 9ª semana, once ratones en la 12ª semana y los 5 ratones del 2º grupo. Para evaluar la biodistribución del constructo se realizó análisis PCR-RT de 2 proteínas, la Actina y la β2microglobulina a hígado, pulmón, bazo, cerebro, riñón, corazón, gónadas, médula ósea y de la sangre periférica de cada ratón sacrificado. Para valorar la eficacia se realizaron estudios histológicos del constructo implantado con hematoxilina-eosina, tricrómico de Masson y estudios inmunohistoquímicos cualitativos y cuantitativos con anticuerpos anti-osteocalcina. Resultados o Conclusiones El implante subcutáneo o intramuscular del constructo FTC+MSC+MOD no ha mostrado signos de toxicidad aguda o crónica en el modelo murino NOD/SCID. Tras la implantación del constructo FTC+MSC+MOD implantado de forma subcutánea o intramuscular en el modelo murino NOD/SCID no han sido halladas células mesenquima-les humanas en ningún órgano. Permaneciendo las células en el lugar del implante. No se han observado diferencias estadísticamente significativas entre el poder osteogéni-co del constructo FTC+MSC+MOD. Aunque si existen entre el poder osteogénico del im-plante subcutáneo e intramuscular. La formación de tejido óseo estructurado se ha observado a partir de la semana 7 en la zona de implante subcutánea y a partir de la semana 9 en la zona de implante intramus-cular. / To check the security and assess the effectiveness, of the use of mesenchymal cells of human bone marrow (MSC) seeded and cultured on tricalcium phosphate porous matrix (FTC) associated with demineralized bone matrix (MOD) implanted in immunosuppressed mice NOD/SCID. Specific objectives: To study the acute and chronic toxicity of the implant (FTC+MSC+MOD) construct in muri-ne NOD/SCID model. To study the biodistribution of the implant (FTC+MSC+MOD) construct in murine NOD/SCID model. To evaluate the formation of bone tissue at the site of the (FTC+MSC+MOD) construct im-plant. To evaluate the cronology of bone tissue formation at the site of the (FTC+MSC+MOD) construct implant. Methodology Analytical prospective study with 30 NOD/SCID mice divided into 2 treatment groups was performed. In the first group of 25 mice, a construct of mesenchymal stem cells seeded and cultured on tricalcium phosphate porous matrix and associated with demineralized bone matrix (MSC+FTC+MOD) was implanted subcutaneously and intramuscularly In the second group of 5 mice, a construction of 0,9% saline, matrix porous tricalcium phosphate associated with demineralized bone matrix (SSF0,9%+FTC+MOD) was im-planted also subcutaneously and intramuscularly Male and female mice pairs of the first group were - sacrificed at 24 h, 48 h, 1 week and then 2,5,7 and 9 weeks after surgery. The second group of mice and the 11 remaining mice of the first group were sacrificed at 12 weeks. Acute toxicity was evaluated by the assessment of - weight, the animal welfare score, blood and biochemical analysis and histological studies of organs: liver, lung, spleen, brain, kidney, heart, gonads, bone marrow and bone of each mouse sacrificed in the first 48h after surgery. Chronic toxicity was evaluated by the same studies sacrificing 2 mice in the 1st, 2nd, 5th, 7th and 9th week, eleven mice in the 12 th week, and the remaining 5 of the second group. Biodistribution of the construct was analysed by RT-PCR test of 2 proteins, actin and the β2microglobulin of liver, lung, spleen, brain, kidney, heart, gonads, bone marrow and pe-ripheral blood from each mouse sacrificed. Effectiveness was evaluated at implanted site by qualitative and quantitative studies Im-munohistochemistry with anti-osteocalcin antibodies and histological studies with hema-toxylin-eosin, Masson's trichrome were performed. Conclusions Construct (FTC+MSC+MOD) implanted via subcutaneous or intramuscular has not pre-sented any signs of acute or chronic toxicity in the mouse model NOD / SCID. Human mesenchymal stem cells have not been found in any organ analyzed at murine model of Construct (FTC+MSC+MOD) implanted subcutaneously or intramuscularly . These have remained at the implant site. No statistically significant differences were observed between the osteogenic power of the construct MSC + FTC + MOD. However, it has definetely been found between subcutane-ous and intramuscular implant. Structured bone formation is observed from week 7 in the subcutaneous implant and from week 9 in the intramuscular implant.