C75, um inibidor sintético da ácido graxo sintase, causa anorexia e perda de peso em roedores, mas os mecanismos envolvidos com esses efeitos ainda não são totalmente conhecidos. A hipótese testada nesse trabalho foi que o tecido adiposo marrom (TAM), um órgão com importante função no controle da termogênese, poderia estar envolvido nos efeitos mediados pelos inibidores da ácido graxo sintase. Para isso, ratos Wistar foram submetidos ao implante de cânula no ventrículo lateral direito seguido, ou não, pela desnervação simpática cirúrgica do TAM. Sete dias após, C75 (150 g/7,5 L), cerulenina, um inibidor natural da ácido graxo sintase, (150 g/7,5 L) ou RPMI (veículo) foi administrado nos animais com privação alimentar de 24 horas. Foi demonstrado que uma única injeção intracerebroventricular de C75 reduziu a ingestão alimentar no primeiro dia e induziu perda de peso por dois dias. Além disso, as análises de telemetria mostraram que o C75 promoveu um rápido aumento na temperatura corporal interna, maior taxa de estoque de calor de 30 minutos a 6 horas da administração, e um aumento na dissipação de calor por 4 horas. A desnervação do TAM atenuou os efeitos do C75 sobre a regulação térmica bem como seu efeito sobre o peso corporal e a ingestão alimentar. Em paralelo, o C75 induziu aumento na temperatura do TAM (até 8 horas após a injeção), no conteúdo de noradrenalina e na atividade da citocromo c oxidase mitocondrial e da expressão do RNAm da UCP-1 no tecido. Todos esses efeitos foram abolidos com a desnervação simpática do TAM. Tal como o C75, a cerulenina, também induziu um aumento na temperatura corporal interna e do TAM, o qual também foi abolido pela desnervação do TAM. A atividade locomotora espontânea não foi alterada por nenhum inibidor da ácido graxo sintase. A imunohistoquímica para c-Fos revelou que o C75 aumentou o número de células imunorreativas a c-Fos na área pré-óptica, núcleo paraventricular, dorsomedial do hipotálamo, ventromedial do hipotálamo, locus coeruleus e rafe pálida, regiões que estão envolvidas com a regulação central da temperatura. Estes dados sugerem um papel do TAM no aumento da temperatura corporal evocado pelos inibidores da ácido graxo sintase e provêm novos mecanismos para explicar a hipofagia e o aumento do gasto energético observados com a administração desses compostos. / C75, a synthetic inhibitor of fatty acid synthase, causes anorexia and weight loss in rodents, but the underlying mechanisms are not totally known. Thus, the hypothesis tested in this work was that brown adipose tissue (BAT), an organ with important role for control of thermogenesis, could be involved in the anti-obesity effects of fatty acid synthase inhibitors. To address this issue, Wistar rats were submitted to cannula implant into right lateral ventricle and following, or not, by surgical sympathetic denervation of BAT. Seven days later, C75 (150g/7.5L), cerulenin, a natural fatty acid synthase inhibitor, (150 g/7.5 L) or RPMI (vehicle) was administered in 24h-fasted animals. It was demonstrated that a single intracerebroventricular injection of C75 decreased the food intake on the first day, and induced weight loss for two days. Furthermore, telemetry analyzes shown that the C75 induced a rapid increase in core body temperature, a higher heat storage rate from 30 minutes until 6 hours of injection, and an increase in heat dissipation for 4 hours. The BAT denervation attenuated the thermoregulatory effects of C75 as well as its effect on body weight and food intake. In parallel, C75 induced an increase in BAT temperature (up to 8 hours of the injection), higher content of norepinephrine, and an increase in the activity of cytochrome c oxidase and mRNA expression of UCP-1 in the tissue. All these effects were abolished by sympathetic denervation. Like C75, the central administration of cerulenin also induced an increase in the BAT and core body temperature, which was also abolished by BAT denervation. The spontaneous locomotor activity was not altered by any fatty acid synthase inhibitor. The immunohistochemistry for c-Fos revealed that the C75 increased numbers of Fos-immunoreactive cells in preoptica area, paraventricular nucleus, dorsomedial hypothalamus, ventromedial hypothalamus, locus coeruleus and raphe pallidus, regions which are involved in the central thermoregulation. These data implicate a role for BAT in the fatty acid synthase inhibitors-evoked increase in body temperature and provide new mechanisms to explain hypophagia and increased energy expenditure observed with the administration of these compounds.

INTRODUÇÃO: O infarto agudo do miocárdio está associado à hiperativação simpática e diminuição do fluxo sanguíneo muscular (FSM). Por outro lado, tem sido documentado que o treinamento físico promove importantes adaptações autonômicas e vasculares no indivíduo. O objetivo deste estudo foi testar a hipótese de que o treinamento físico diminuiria a atividade nervosa simpática muscular (ANSM) e aumentaria o FSM em repouso e durante o exercício físico em pacientes com Síndrome Isquêmica Miocárdica Instável (SIMI). MÉTODOS: Foram incluídos no estudo, 63 pacientes internados na Unidade Clínica de Coronariopatia Aguda diagnosticados com SIMI. Um mês após o evento isquêmico, 51 pacientes continuaram o seguimento e foram alocados, consecutivamente, em 2 grupos: treinamento físico (SIMI-TF, n=25, 54±1 anos), e sedentário (SIMI-Sed, n=26, 52±2 anos). Ao final do estudo, 14 pacientes do grupo SIMI-TF e 20 pacientes do grupo SIMI-Sed finalizaram o protocolo experimental. Esses pacientes foram comparados a um grupo controle saudável (n=13, 49±1anos). A ANSM foi medida pela técnica de microneurografia. O FSM foi avaliado por pletismografia de oclusão venosa, a pressão arterial (PA) foi medida pelo método oscilométrico indireto e a frequência cardíaca pelo eletrocardiograma. Todas as avaliações foram realizadas no basal, durante a fase de internação hospitalar e, no basal e durante 3 minutos de exercício físico de preensão de mãos (30% da contração voluntária máxima) no período de seguimento do estudo (1º., 3º.e 7º. mês após o evento isquêmico). O treinamento físico foi realizado em cicloergômetro, 3 vezes por semana, durante 6 meses. RESULTADOS: Durante a fase de internação hospitalar, a ANSM basal foi significativamente maior (65±2 vs. 32±2 disparos/100batimentos, p<0,001) e a condutância vascular no antebraço (CVA= FSM/PAmédia) foi significativamente menor (1,91±0,1 vs. 2,99±0,38 unidades, p<0,001) no grupo SIMI em relação ao grupo Controle. Comportamento semelhante foi observado 1 mês após o evento isquêmico, a ANSM continuou aumentada (64±3 vs. 62±4 vs. 32±2 disparos/100batimentos, p<0,001, respectivamente) e a CVA diminuída (1,73±0,1 vs. 1,72±0,1 vs. 2,99±0,4 unidades, p<0,001, respectivamente) nos grupos SIMI-Sed e SIMI-TF em relação ao grupo Controle. Durante o exercício de preensão de mãos, os níveis de ANSM foram maiores (71±4 e 69±4 vs. 43±3 disparos/100batimentos, p<0,001, respectivamente) e a CVA foi menor (1,60±0,1 e 1,59±0,2 vs. 3,53±0,47 unidades, p<0,001, respectivamente), nos grupos SIMI-Sed e SIMI-TF em relação ao grupo Controle. Após o treinamento físico, a ANSM basal diminuiu no grupo SIMITF (62±4 vs. 40±3 disparos/100batimentos, p=0,02), atingindo níveis semelhantes ao grupo Controle (40±3 vs. 32±2 disparos/100batimentos, p=0,24, respectivamente). Durante o exercício físico, a ANSM diminuiu no grupo SIMI-TF (72±5 vs. 60±5 disparos/100batimentos, p<0,001). Porém, a CVA não foi significativamente modificada tanto no basal como durante o exercício no grupo SIMI-TF. Nenhuma alteração significativa foi observada na ANSM e CVA do grupo SIMI-Sed, tanto em repouso como durante o exercício. CONCLUSÕES: Em pacientes com SIMI, o treinamento físico normalizou a ANSM basal e diminuiu seus níveis durante o exercício, porém, não modificou o FSM. Como a ativação simpática está relacionada com pior prognóstico, nossos resultados ressaltam a importância clínica do treinamento físico em pacientes após SIMI / Introduction: The myocardial infarction is associated with sympathetic hiperactivation and reduced forearm blood flow (FBF). On the other hand, the exercise training leads to important autonomic and vascular adaptations. The purpose of this study was to test the hypothesis that exercise training would decrease the muscle sympathetic nerve activity (MSNA) and would increase the FBF at rest and during exercise in patients with acute coronary syndrome (ACS). Methods: Sixty-three patients admitted to the coronary intensive care unit with ACS were studied. One month after ischemic event, 51 patients continued the follow-up study and were allocated consecutively in two groups: exercise training (ACS-ET, n=25, 54±1 years) and sedentary (ACSSed, n=26, 52±2 years). At the end of the study, 14 patients in the group ACS-ET and 20 patients in the group ACS-Sed concluded the experimental protocol. These patients were compared to a control group of healthy subjects (n=13, 49±1 years). The MSNA was measured by microneurography technique. The FBF was measured by venous occlusion plethysmography, the blood pressure (BP) was measured by indirect oscillometric method and the heart rate was measured by electrocardiogram. All measurements were done at rest condition during inpatient phase and at rest condition and during 3 minutes of handgrip exercise (30% of maximum voluntary contraction) during outpatient follow-up (1st, 3rd and 7th months after the ischemic event). The exercise training was performed on a cycle ergometer 3 times per week for 6 months. RESULTS: During inpatient phase, the MSNA at rest was significantly higher (65±2 vs. 32±2 bursts/100heart beats, p<0.001) and forearm vascular conductance (FVC=FBF/mean BP) was significantly lower (1.91±0.1 vs. 2.99±0.38 units, p<0.001) in ACS group when compared to control group. One month after the ischemic event, the MSNA remained significantly higher (64±3 vs. 62±4 vs. 32±2 bursts/100 heart beats, p<0,001) and the FVC continue significantly lower (1.73±0.1 vs. 1.72±0.1 vs. 2.99±0.4 units, p<0,001) in the ACS-Sed and ACS-ET groups when compared to the control group. During handgrip exercise, the MSNA levels were significantly higher (71±4 and 69±4 vs. 43±3 bursts/100heart beats, p <0.001, respectively) and FVC levels were significantly lower (1.60±0.1 and 1.59± 0.2 vs. 3.53 ± 0.47 units, p <0.001, respectively) in the ACS-Sed and ACS-ET groups when compared to the control group, respectively. After exercise training, the MSNA at rest decreased significantly in the group ACS-ET (62±4 vs. 40±3 bursts/100 heart beats, p=0.02), reaching similar levels to those found in the control group (40±3. vs. 32±2 burts/100 heart beats, p= 0.24, respectively). During handgrip exercise the MSNA decreased significantly in ACS-ET group (72±5 vs. 60±5 bursts/100 heart beats, p <0.001). However, the FVC was not significantly changed at rest and during exercise in ACS-ET group. No significant change was observed in MSNA and FVC in ACS-Sed group at rest and during exercise. CONCLUSIONS: In patients with ACS, the exercise training normalized the MSNA at rest and decreased their levels during exercise, but no change was observed in the FVC. Since sympathetic activation is related to poor prognosis, our results highlight the clinical importance of ET in patients with ACS

Investigamos os efeitos do treinamento físico (T) sobre a densidade da tirosina hidroxilase (TH) em arteríolas e adrenais (respostas neuro-hormonais). SHR machos foram treinados (55% da capacidade máxima) ou mantidos sedentários (S). Após o registro da PA e FC basais, foram anestesiados para obtenção dos tecidos (músculos locomotores: sóleo, gastrocnêmio, grácil; não-locomotor: temporal; rins e supra-renais) para o Western Blot ou imunohistoquímica. O T aumentou a capacidade física (+77%) e reduziu PA e FC (-6% e -10%, p<0.05). Houve aumento da TH imunorreatividade nos músculos locomotores (+57%, p<0.05), com aumento discreto no temporal (+24%, p>0.05), sem alteração nos rins. Houve normalização da razão parede/luz apenas nas arteríolas de músculos locomotores, sem alteração da TH nas supra-renais. O T aumenta a síntese/armazenamento da noradrenalina nas arteríolas musculares esqueléticas (resposta neural), uma compensação à redução da razão p/l para manutenção do fluxo sanguíneo local. A não alteração de TH no temporal sugere que a resposta neural é modulada por fatores locais / We investigated the effects of training (T) on tyrosine hydroxylase (TH) density in arterioles and adrenals (neuro-hormoral responses). Male SHR were submitted to treadmill T (55% of maximal capacity) or kept sedentary (S). After AP and HR recordings, rats were anesthetized and tissues (soleus, gastrocnemius red, gracilis = locomotor; temporalis = non-locomotor muscle; kidney and adrenals) collected for Western Blot and immunohistochemistry. T improved treadmill performance (+77%) and reduced AP and HR (-6% and -10%, p<0.05). TH immunoreactivity was increased in locomotor muscles (+57%, p<0.05) with smaller changes on temporalis (+24%, p>0.05) without any change on kidneys. Enlarged arterioles wall/lumen ratio was reduced only in locomotor muscles; there was no change on adrenals TH content. T increases noradrenaline synthesis/storage on skeletal muscles arterioles, which represents a compensatory neural response to T-induced structural remodeling in order to maintain a near normal local flow. Absence of changes on temporalis TH suggests that neural response is modulated by local factors

Dados da literatura mostram que a inervação simpática possui papel apenas na síntese e secreção das proteínas da saliva. Neste trabalho mostramos que após o tratamento crônico com reserpina, uma droga simpatolítica, houve alteração na síntese de diferentes proteínas em glândulas submandibulares e parótidas relacionadas com vários processos biológicos e a posterior administração de agonistas de adrenoceptores reverteu esses efeitos. Além disso, na glândula parótida, a estimulação da inervação simpática é importante para o processo de exocitose das proteínas secretadas. Esses resultados sugerem que a inervação simpática possui um importante papel para a funcionalidade das glândulas salivares de camundongos, isto é, mantendo estas glândulas em constante estado de ativação, regulando a síntese de diferentes proteínas dessas glândulas ou promovendo a exocitose de proteínas da saliva. Além disso, os resultados mostram que a inervação simpática atua de maneira diferente nas glândulas submandibulares e parótidas de camundongos. / Data in literature show that sympathetic outflow has a role only in stimulating synthesis and secretion of the saliva proteins in mammals. We show that after chronic treatment with reserpine, a sympatholytic drug, there were changes in the synthesis of different proteins in submandibular and parotid glands associated with various biological processes and subsequent administration of adrenoceptor agonists reversed these effects. Furthermore, in the parotid gland, stimulation of the sympathetic outflow is important to the process of exocytosis of secretory proteins. These results suggest that sympathetic outflow plays an important role for the functionality of the mouse salivary glands, namely, keeping these glands in a constant activated stage, regulating the synthesis of different proteins in these glands or promoting the exocytosis of saliva proteins. Furthermore, these results show that the sympathetic outflow acts differently in the mouse.

Apesar de não alterar a pressão de normotensos, o treinamento físico (T) promove importantes ajustes periféricos e adapatações centrais do controle cardiovascular mediados pelo vago e simpático. Neste trabalho investigamos os efeitos do T (55% da capacidade máxima) sobre a inervação simpática vascular para os territórios muscular esquelético (locomotor e não locomotor) e renal e adrenais, através de imunohistoquimica e Western Blot para Tirosina-Hidroxilase (TH). T aumentou a capacidade física (+0,07±0,06 Km/h) e reduziu a FC (de 327±7 para 308±10 bpm), sem alterar a PA (126mmHg) e a estrutura de arteriolas dos diferentes territórios. T também determinou redução na imunoreatividade para TH nos músculos locomotores (-48%, p<0,05), sem alterações nos não locomotores e rins. A noradrenalina na artéria femoral (HPLC) encontrava-se reduzida após T. Nenhuma alteração foi detectada nas catecolaminas adrenais.Os dados indicam, que o T não altera as catecolaminas plasmáticas, mas reduz a atividade simpática vascular em normotensos, sendo este efeito tecido-específico. / Exercise training (T) does not reduce pressure in normotensive, but causes peripheral and central adjustments on cardiovascular system, mediated by autonomic nervous system. In this study we investigated whether T (55% maximal exercise capacity) is able to change vascular sympathetic drive to skeletal muscle (locomotor, non-locomotor), kidney and adrenals, using immunohistochemistry and western blot for tyrosine hydroxylase (TH). T improved performance (+0,07±0,06 Km/h) and reduced resting HR (from 327±7 to 308±10 bpm) without changing MAP (126mmHg) and arterioles wall/ lumen ratio in any tissue. T caused 48% decrease on TH-immunoreactivity of exercised muscles arterioles, without changes on non-exercised tissues. Norepinephrine concentration on femoral arteries was reduced after T. There was no change on adrenal. TH content. Decreased sympathetic drive to skeletal muscles arterioles (without changes on plasma cathecolamines) is a beneficial, tissue-specific effect in normotensive individuals.

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica de alta incidência e mau prognóstico, caracterizada por fadiga, dispnéia e grande limitação aos esforços físicos. Essas alterações não estão apenas limitadas ao comprometimento cardíaco, mas em parte, são decorrentes também de alterações morfo-funcionais da musculatura esquelética. Para a dissertação foram utilizados camundongos com deleção dos genes para os receptores ?2A e ?2C adrenérgicos (KO) que desenvolvem cardiomiopatia induzida por hiperatividade simpática, associada à sinais clínicos de IC e 50% de mortalidade aos sete meses de idade. Foi objetivo desse estudo realizar a caracterização fenotípica do músculo esquelético por meio de avaliações funcionais e morfológicas em camundongos KO previamente ao desenvolvimento da IC (três meses de idade), e ao longo de sua progressão (cinco e sete meses de idade). Somente na faixa etária de sete meses de idades foi constatado o estabelecimento da miopatia muscular esquelética. Nessa fase, observou-se rarefação vascular, atrofia muscular, aumento na porcentagem de fibras glicolíticas e redução na atividade máxima da enzima citrato sintase, que em conjunto, contribuem para a antecipação da fadiga observada nesse modelo, e como conseqüência, para a redução da tolerância aos esforços. Os resultados sugerem que os camundongos KO apresentam alterações morfo-funcionais da musculatura esquelética semelhantes às observadas nos demais modelos de IC e em indivíduos portadores dessa síndrome. Portanto, sendo um ótimo modelo experimental para estudos de futuras estratégias terapêuticas que visem minimizar as alterações na musculatura esquelética decorrentes da IC / Heart failure (HF) is a clinical syndrome with high incidence and bad prognostic, characterized by fatigue, dyspnea, and increased intolerance to exercise. These changes are not only related to the cardiovascular tissue, but are at least in part, consequence of morphofunctional alterations in skeletal muscles. To the present study it was used mice lacking both ?2A/?2C AR subtypes (KO) which develop cardiomyopathy induced by sympathetic hyperactivity, associated to clinical signals of HF and 50% of mortality at seven months of age. The aim of the present study was characterize the phenotype of skeletal muscle by functional and morphological evaluations in KO before (three months of age) and during the HF progression (five and seven months of age). Skeletal muscle alterations due HF were observed only at seven months of age. The alterations were characterized by vascular rarefaction, muscular atrophy, increase in glycolitic fibers percentage and reduction of maximal activity of citrate synthase and contributed with early fatigue observed in this model, and consequently, exercise intolerance. The results of present study suggest that KO mice present morphofunctional changes in skeletal muscles in a similarly to others models of HF and in patients that have this syndrome. Therefore, consisting in an excellent experimental model to future studies related to therapeutic strategies to minimize the skeletal muscle changes due HF

A principal causa de mortalidade nos pacientes com doença renal crônica é a doença cardiovascular. A alta prevalência de hipertensão arterial nestes pacientes e sua relação com riscos cardiovasculares são indiscutíveis. A doença renal crônica é caracterizada pela hiperatividade simpática, o que contribui para gênese ou agravo da hipertensão arterial. O exercício aeróbico reduz a pressão arterial e a atividade nervosa simpática em diversas populações, mas seus efeitos não são claros em pacientes com doença renal crônica. O objetivo deste estudo foi avaliar nestes pacientes as respostas hemodinâmicas e neurais ao exercício estático com handgrip após uma sessão de exercício aeróbio. Nove pacientes, portadores de doença renal crônica no estágio III (52±8 anos) e doze indivíduos saudáveis (50±5 anos), em ordem aleatória, realizaram uma sessão de exercício aeróbio em ciclo ergômetro (45 minutos a 50% do Vo2pico) e uma sessão de repouso (repouso sentado por 45 minutos). Após as sessões, foram registradas no período basal e durante o exercício estático com handgrip (3 minutos a 30% da contração voluntária máxima): atividade nervosa simpática periférica (microneurografia), pressão arterial, freqüência cardíaca (método oscilométrico Dixtal no membro inferior), fluxo sangüíneo do antebraço (pletismografia) e calculada a resistência vascular periférica. O teste t-studant foi usado para análise de dados no basal e, no período de exercício estático, o ANOVA de dois fatores. Valores de P<0,05 foram considerados estatisticamente significantes. O exercício físico reduziu a pressão arterial sistólica (162±15 152±23 mm Hg), a pressão arterial diastólica (91±11 vs. 85±14 mm Hg), a atividade nervosa simpática (38±4 31±4 impulsos/min) e a resistência vascular periférica (59±29 41±28 unidades) e aumentou o fluxo sanguíneo do antebraço (2,1±0,8 3,2±1,3 ml(min.100ml)) e a freqüência cardíaca (62±9 67±9 bpm) dos pacientes com doença renal crônica. Durante o exercício estático houve atenuação do metabolorreflexo na sessão exercício, de maneira que a atividade simpática, os níveis pressóricos e a resistência vascular periférica foram reduzidos. Não houve alterações significativas na proteinúria pós-exercício aeróbio. Portanto, o exercício físico aeróbio reduziu os níveis tensionais, a atividade nervosa simpática e a resistência vascular periférica. Estas respostas foram observadas agudamente, mas podemos pressupor que estes efeitos também sejam observados com o treinamento físico / Cardiovascular disease is the major cause of death in chronic kidney disease patients. The high prevalence of hypertension in these patients and its relation with cardiovascular risks are been established. The chronic kidney disease is characterized by a sympathetic overactivity and might contribute to the pathogenesis and worsening of arterial hypertension. The aerobic exercise reduces the blood pressure and sympathetic nerve activity in several populations, but its effects are not fully understood in chronic kidney disease patients. The aim of this study was to evaluate the hemodynamic and neural responses to static handgrip exercise after one session of aerobic exercise in these patients. Nine chronic kidney disease stage III patients (50±8 years old) and twelve healthy volunteers (50±5 years old), in random order, realized an aerobic exercise session on cycle ergometer (45 minutes at 50% of Vo2peak) and a rest session (45 minutes of seated rest). After the sessions, during basal period and static handgrip exercise (3 minutes at 30% of maximal voluntary contraction force) were registered: muscle sympathetic nerve activity (microneurography), blood pressure and heart rate (by the oscilometric method Dixtal in lower limb), forearm blood flow (pletismography) and peripheral vascular resistance was calculated. For data analysis in the basal period, a t-student test was used and a two way ANOVA during handgrip exercise period. Values of P<0,05 were considered to be statistically significant. The aerobic exercise reduced systolic blood pressure (162±15 152±23 mm Hg), diastolic blood pressure (91±11 vs. 85±14 mm Hg), sympathetic nerve activity (38±4 31±4 bursts/min) and peripheral vascular resistance (59±29 41±28 U), and increased the forearm blood flow (2,1±0,8 3,2±1,3 ml(min.100ml)) and the heart rate (62±9 67±9 bpm) in this population. In the exercise session, during the static handgrip exercise, the metabolorreflex was attenuated and blood pressure, sympathetic nerve activity and peripheral vascular resistance were reduced. There were no significant differences in the pos-exercise proteinuria. These responses were observed after a single bout of aerobic exercise, but these effects might be observed in the physical training too

Recentemente foi descrito que camundongos com ablação dos receptores \'alfa\' 2A and \'alfa\' 2C adrenérgicos (KO) desenvolvem cardiomiopatia induzida por hiperatividade simpática. No presente trabalho caracterizamos o fenótipo desses camundongos aos três e sete meses de idade avaliando a tolerância ao esforço, a função ventricular e a ultraestrutura cardíaca. Além disso, estudamos o efeito da hiperatividade simpática sobre o sistema renina angiotensina (SRA) cardíaco avaliando a expressão de Ang II cardíaca, a atividade da enzima conversora de angiotensina (ECA), a atividade e expressão da renina e a expressão do angiotensinogênio cardíaco. Aos três meses de idade os camundongos KO apresentaram redução de 16% na fração de encurtamento e aumento do diâmetro dos cardiomiócitos em relação ao grupo controle (CO), caracterizando uma cardiomiopatia em estágio inicial. Concomitantemente, os animais KO apresentaram aumento da Ang II, atividade da ECA e expressão do angiotensinogênio cardíacos; e aumento da atividade da renina plasmática. Aos sete meses de idade, os camundongos KO apresentaram intolerância ao esforço, redução de 34% na fração de encurtamento, dilatação do ventrículo esquerdo, retenção hídrica nos pulmões, aumento do diâmetro dos cardiomiócitos e acúmulo de colágeno cardíaco em relação ao grupo CO, caracterizando uma cardiomiopatia grave com sinais clínicos de IC. Nessa fase, os camundongos KO apresentaram aumento da Ang II e expressão do angiotensinogênio cardíacos; e diminuição da expressão e atividade da renina. Dessa forma, os dados evidenciaram a ativação do SRA cardíaco na progressão da cardiomiopatia induzida por hiperatividade simpática / We have recently reported that disruption of both \'alfa\' 2A and \'alfa\' 2C adrenergic receptor subtypes (KO) in mice leads to sympathetic hyperactivity with evidence of heart failure (HF) by seven months (mo) of age. In the present study, we have performed the phenotypical characterization on KO mice at three and seven month of age. In addition, we evaluated the effect of sympathetic hyperactivity on cardiac renin-angiotensin system (RAS) components. For that, we evaluated cardiac Ang II content, angiotensin converting activity (ACE), plasma renin activity and cardiac angiotensinogen expression. At three mo, KO mice displayed reduced fractional shortening (16%) and increased cardiomyocyte width compared with age-matched wild type (WT). Indeed, KO mice showed significantly increased cardiac Ang II content, cardiac ACE activity, angiotensinogen expression and plasma renin activity. At seven mo, KO mice displayed exercise intolerance, reduced fractional shortening (34%), cardiac dilatation, lung edema, increased cardiomyocyte width and increased cardiac collagen content compared with age-matched WT. In addition, KO mice presented an increased cardiac Ang II content and angiotensinogen expression, concomitantly with a decreased plasma renin activity. Collectively, these results uncover potential feedback regulation of cardiac and circulating components of SNS and RAS, which may contribute to a better understanding of the processes taking place during the progression of cardiomyopathy induced by sympathetic hyperactivit.

O adrenoceptor <font face=\"symbol\">b está presente na glândula de veneno de Bothrops jararaca, tanto no estado quiescente como no ativado por 4 dias, entretanto, quando estimulado, aumenta os níveis de AMPc somente em células secretoras no estado quiescente. Neste trabalho, estudamos funcionalmente o adrenoceptor <font face=\"symbol\">b durante o ciclo de produção de veneno e verificamos a sua função. Mostramos que a estimulação do adrenoceptor <font face=\"symbol\">b promove aumento na taxa de acidificação do meio extracelular em células quiescentes e ativadas por 4 dias, mas não por 15 dias. Em células quiescentes, a estimulação do adrenoceptor <font face=\"symbol\">b também promove o influxo de cálcio, via canais operados por voltagem e por receptor e a liberação de cálcio de estoques intracelulares sensíveis a tapsigargina. Em células ativadas por 4 dias, o aumento de cálcio citosólico é significativamente menor do que em células quiescentes, confirmando a dessensibilização deste receptor. PKA não participa desta sinalização. Dados in vivo mostram que o adrenoceptor <font face=\"symbol\">b é importante para desencadear o ciclo de produção de veneno. / <font face=\"symbol\">b adrenoceptor is present in quiescent and 4 days activated secretory cells of venom gland of Bothrops jararaca snake, however its stimulation increase cAMP production only in quiescent cells. In this work, we functionally characterized <font face=\"symbol\">b adrenoceptor during the venom production cycle and verified its function in venom production. We showed that the stimulation of <font face=\"symbol\">b adrenoceptor increases the rate of extracellular acidification in quiescent and 4 days activated cells, but not in 15 days activated cells. In quiescent cells, <font face=\"symbol\">b adrenoceptor stimulation also triggers calcium influx through voltage-operated and receptor-operated calcium channels, and calcium release from tapsigargin-sensitive stores. In 4 days activated cells, <font face=\"symbol\">b adrenoceptor stimulation promotes smaller increases in citosolic calcium concentration than in quiescent cells, confirming that this adrenoceptor undergoes to dessensitization. PKA does not participate in calcium signaling. In vivo experiments showed that <font face=\"symbol\">b adrenoceptor is important to trigger the cycle of venom production.

Orientador: Ana Lia Anbinder / Banca: Gilson César Nobre Franco / Banca: Adriana Aigotti Haberbeck Brandão / Resumo: A ação de beta-bloqueadores na melhoria da qualidade óssea e sua ação anti-inflamatória embasam a hipótese de que a modulação simpática pode influenciar a evolução da doença periodontal (DP). Estudos demonstram relação entre disfunção salivar e DP; no entanto, os efeitos da DP nas glândulas salivares, cuja secreção é controlada pelo sistema nervoso autônomo, são pouco estudados. Objetivou-se analisar os efeitos do bloqueio e da ativação de receptores beta-adrenérgicos na reabsorção alveolar na DP em ratos, assim como os efeitos da DP, associada ou não a tratamento adrenérgico, nas glândulas salivares. Foram utilizados 40 ratos divididos em quatro grupos: (1) Grupo Propranolol 0,1mg/Kg com indução de DP; (2) Grupo Isoproterenol 0,75mg/Kg e DP; (3) Grupo Controle sem DP, com administração solução fisiológica ; (4) Grupo Controle com DP, com administração solução fisiológica. Depois de 14 dias de tratamento, ocorreu a eutanásia. Removeram-se as hemimandíbulas e as glândulas submandibulares e sublinguais para análise. O suporte e a perda óssea alveolar foram determinados radiográfica e macroscopicamente. As glândulas foram pesadas, medidas e submetidas à preparação de rotina para coloração com hematoxilina e eosina e Alcian Blue. Avaliou-se histomorfometricamente a área de ácinos, ductos e a vacuolização celular. Após estatística (p<0,05), verificou-se menor suporte e maior perda alveolar na presença de ligadura e maior perda alveolar em animais com tratados com isoproterenol. O isoproterenol aumentou significantemente peso e dimensões glandulares, reduziu área ductal e vacuolização, e aumentou área acinar na submandibular. Propranolol apenas reduziu vacuolização em relação ao controle com DP, e as demais comparações não foram estatisticamente significantes... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The action of beta-blockers in the improvement of bone quality and their anti-inflammatory actions base the hypothesis that sympathetic nervous system modulation can influence periodontal disease (PD). Studies demonstrate a relationship between salivary dysfunction and PD; however, there are few studies about the effects of PD in salivary glands, whose secretion is controlled by the autonomic nervous system. The aim of this study was to analyze the effects of the blockade and of the activation of beta-adrenergic receptors in alveolar resorption in PD in rats, as well as the effects of PD, associated or not to adrenergic treatment, in salivary glands. Forty rats were divided into four groups: (1) group Propranolol 0.1mg/Kg with PD induction; (2) group Isoproterenol 0.75mg/Kg and PD; (3) group Control without PD, which received saline; (4) group Control with PD, which also received saline. After 14 days of treatment, euthanasia occurred. Hemimandibles and submandibular and sublingual glands were removed for analysis. Alveolar bone support and alveolar bone loss were evaluated by radiographic and macroscopic analysis. Gland weight and dimensions were measured, and then the samples were submitted to routine preparation for hematoxilin and eosin and Alcian blue stainings. Acinar and ductal area and cellular vacuolization were histomorphometrically evaluated. After statistical analysis (p <0.05), less alveolar bone support and larger alveolar loss were verified in animals with ligatures for PD induction and larger alveolar loss were also verified in rats treated with isoproterenol. Isoproterenol also increased significantly glandular weight, size and acinar area, and reduced ductal area and cellular vacuolization in submandibular glands. Group Propranolol presented less vacuolization than group Control with DP... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre