Depuis peu, l’immunothérapie a émergé comme une nouvelle stratégie chez les patients atteint de Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC), confirmant ainsi le rôle du système immunitaire dans cette maladie. Malgré ces nouveaux traitements (thérapies ciblées, immunothérapie), les taux de réponses restent faibles avec un impact modeste sur la survie globale. Des biomarqueurs sont donc nécessaire pour définir les populations cibles de ces traitements. Une des pistes explorées est le statut immunitaire des patients, en effet celui-ci a un impact pronostic et pourrait influencer la réponse aux traitements standards tels que la chimiothérapie, les thérapies ciblées et même l’immunothérapie. Parmi les cellules du système immunitaire, les cellules Natural Killer (NK) auraient un rôle effecteur dans le CBNPC. Il est maintenant clairement établit que les cellules NK favorisent la mise en place d’une immunité adaptative fonctionnelle et efficace. Ainsi une altération des fonctions NK pourrait être un mécanisme associé à l’échappement à l’immunité adaptative de la tumeur. Dans notre première étude, nous avons mis en évidence que les exosomes de cellules dendritiques stimulaient les cellules NK via NKp30, cette activité étant associée à un gain de survie sans progression chez des malades inopérables porteurs d’un CBNPC avancé. Notre second projet a révélé, pour la première fois, un rôle pronostic des transcrits de NCR3 (gène de NKp30) chez des patients naïfs de tout traitement. L’activation des cellules NK via NKp30 pourrait être une stratégie efficace d’immunomodulation chez les patients atteints de CBNPC avancé. Ces travaux confirment le rôle important des cellules NK dans le CBNPC avancé. / Recently, immunotherapy has emerged as a new strategy in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) patients, confirming the key role of the immune system in this disease. Despite these new treatments (targeted therapies, immunotherapy), response rates remain low with a modest impact on overall survival. Biomarkers are needed to define the target population of these treatments. One of the options explored is the immune status; indeed the immune status of cancer patients has a prognosis impact and may influence the response to standard treatments such as chemotherapy, targeted therapies and even immunotherapy. Among the immune cells, Natural Killer cells (NK) have an effector role in NSCLC. It is now established that NK cells can promote a functional and efficient adaptive immunity. Therefore, an impaired NK functions could be a mechanism associated with the escape from adaptive immunity of the tumor. In our first study, we demonstrated that exosomes from dendritic cells stimulated NK cells through NKp30, this activity is being associated with improved survival in advanced NSCLC. Our second project has revealed, for the first time, a independent prognostic role of NCR3 transcript (NKp30 gene) for naïve advanced NSCLC. Activation of NK cells via NKp30 could be an effective strategy for immunomodulation in advanced NSCLC patients. These studies confirm a major role of NK cells in advanced NSCLC.

Les résultats insuffisants de la radiochimiothérapie conventionnelle dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) ont motivé l’évaluation d’une nouvelle stratégie de modulation pharmacologique de la radiosensibilité tumorale basée sur les modifications épigénétiques. Pour cela nous avons évalué la combinaison de la radiothérapie et d’un nouvel pan-inhibiteur des histones déacétylases (HDACi), l’abexinostat en préclinique in vitro et in vivo sur deux modèles de CBNPC puis en phase clinique précoce chez l’homme dans le cadre d’un essai de phase I. Nous avons d’abord montré que l’abexinostat augmente la radiosensibilité des cellules de CBNPC de manière dépendante de la séquence thérapeutique en normoxie et en hypoxie en augmentant l’apoptose caspase dépendante ainsi que les cassures doubles brins radio-induites et en réduisant la signalisation et la réparation de ces dommages de l’ADN. L’abexinostat potentialise également le retard de croissance tumorale induit par la radiothérapie in vivo dans des xénogreffes sous-cutanées de CBNPC avec un profil de toxicité acceptable. Nous avons également montré pour la première fois que la triple combinaison de radiothérapie, abexinostat et cisplatine potentialise le retard de croissance tumorale in vivo.Les premiers résultats in vitro et in vivo confortant le rationnel pour la combinaison abexinostat-radiothérapie nous avons réalisé étude de phase I exploratoire d’escalade de dose combinant l’abexinostat à la radiothérapie palliative hypofractionnée standard délivrant 30y en 10 fractions pour des tumeurs solides métastatiques. Parmi les 58 patients traités, d’âge médian 61 ans (20-82), on note 71% de stade M1 et 88% de patients ayant déjà reçu des traitements préalables par chimiothérapie et/ou radiothérapie et/ou chirurgie. La dose recommandée pour un essai de phase 2 que nous avons établie est de 90mg/m². Sur les 51 patients évaluables, on observe un taux de réponse globale de 7,8% (1 réponse complète (RC) et 3 réponses partielles (RP)) et un taux de réponse locorégionale de 11,8% (1 RC et 5 RP) avec un suivi médian de 16 semaines. Les patients présentant des lésions (cibles ou non) cérébrales ont présenté des taux de réponse encourageant avec notamment un patient en RC. Nous avons retrouvé peu d’effets secondaires de grade ≥3, les plus fréquents étant la thrombopénie (17,2%), la lymphopénie (12,1%) et l’hypokaliémie (6,9%). Au total, 6 patients (10%) ont interrompu leur traitement du fait des effets secondaires. Nous n’avons pas observé de prolongation de l’intervalle QTc de grade ≥3 et il n’y a pas eu d’interruption de traitement en rapport avec cet effet secondaire. Dans l’ensemble nos données in vitro et in vivo montrent une potentialisation de l’effet antitumoral par la combinaison d’abexinostat et radiothérapie. Chez les patients présentant des tumeurs solides avancées l’abexinostat oral en combinaison à la radiothérapie est bien toléré. Cette combinaison pourrait avoir un potentiel particulièrement intéressant dans le traitement des métastases cérébrales.De plus nos travaux précliniques suggèrent pour la première fois un effet prometteur d’une triple combinaison avec HDACi, cisplatine et radiothérapie qui justifie de plus amples investigations et pourrait guider de nouvelles stratégies thérapeutiques dans les CBNPC.Nos travaux s’inscrivent dans une stratégie de recherche translationnelle et montrent l’importance de la recherche préclinique pour les études d’association aux rayonnements ionisants. Seuls un développement préclinique rationnel et un développement clinique méthodique permettront l’émergence de combinaisons modulant la radiosensibilité tumorale de manière suffisamment efficace pour modifier nos standards de traitement et améliorer le pronostic de nos patients. / Insufficient results of conventional chemoradiotherapy in non-small cell lung carcinomas (NSCLC) have encouraged assessment of new pharmacological strategies for modulation of radiosensitization based on epigenetic changes. We have investigated the combination of radiotherapy and a novel pan-histone deacetylase inhibitor (HDACi), abexinostat in vitro and in vivo in two NSCLC models and in an early phase clinical trial. Our findings demonstrate that abexinostat enhances radiosensitivity of NSCLC cells in a time dependent way in vitro in normoxia and hypoxia increasing radio-induced caspase dependent apoptosis and persistent DNA double strand breaks associated with decreased DNA damage signaling and repair. Interestingly, abexinostat potentiates tumor growth delay in vivo in combined modality treatments associating not only abexinostat and irradiation but also in the triplet combination of abexinostat, irradiation and cisplatin.We conducted an exploratory phase 1, dose-escalation study of abexinostat in combination with standard hypofractionated radiotherapy (30Gy in 10 fractions) in patients with advanced solid tumors treated in a palliative setting. Among 58 treated patients, the median age was 61.5 years (range, 20-82); 47% of the patients had M1 stage disease, and 95% had received previous chemotherapy alone or chemotherapy in combination with surgery and/or radiotherapy. The recommended phase 2 dose was determined to be 90 mg/m2. Of the 51 patients evaluable for response, best overall response was 8% (1 complete response [CR], 3 partial responses [PRs]), and best loco-regional response was 12% (1 CR and 5 PRs) at a median follow-up of 16 weeks. Of note, patients with target or non-target brain lesions showed encouraging responses, with 1 patient achieving a best loco-regional response of CR. Treatment-emergent grade ≥3 adverse events (AEs) were few, with most common being thrombocytopenia (17%), lymphopenia (12%), and hypokalemia (7%). Six patients (10%) discontinued treatment due to AEs. No grade ≥3 prolongation of the QTc interval was observed, with no treatment discontinuations due to this AE.Altogether, our data demonstrate in vitro and in vivo a potentiation of anti-tumor effect by abexinostat in combination with irradiation in NSCLC. Oral abexinostat combined with radiotherapy was well tolerated in patients with advanced solid tumors. The combination may have potential for treatment of patients with brain lesions.Moreover, our work suggest for the first time to our knowledge promising triple combination opportunities with HDACi, irradiation and cisplatin which deserves further investigations and could be of major interest in the treatment of NSCLC.Our studies which are part of a translational research strategy highlight the importance of preclinical investigations in the area of radiotherapy and drug combination research. Only rationale preclinical development and methodologically well conducted clinical development will allow new standards of treatment to emerge and improve patient’s prognostic.

Due to the rapid growth of mobile networks, network operators need to expand their coverage and capacity. Addressing these two needs is challenging. One factor is the requirement for cost-efficient transport via heterogeneous networks. In order to achieve this goal, Internet connectivity is considered a cost-efficient transport option by many operators for small cell backhaul. This thesis project investigates if a small cell network's requirements can be fulfilled by utilizing Internet connectivity for backhaul. In order to answer this question several measurements have been made to assess different aspect of live networks and compare them with the network operator's requirements. Different measurement protocols are utilized to evaluate some of the key network characteristics, such as throughput, jitter, packet loss, and delay. These measurement protocols are described in this thesis. Moreover, improving the bandwidth available in real-time (BART) measurement method was one of the main achievements of this thesis project. Evaluation of the measurement results indicates that fiber based access together with Internet connectivity would be the best and cheapest solution as a backhaul for small cell network in comparison with almost all of the other types of broadband access technologies. It should be noted that asymmetric digital subscriber line (ADSL) and cable- TV access networks proved to be unable to meet the requirements for small cell backhaul. This project gives a clear picture of the current broadband access network infrastructure's attributes and highlights the possibility of reducing backhaul costs by using broadband Internet connectivity as a backhaul transport option. / Dagens snabbt ökande mobilia datatrafik gör att nätverksoperatörerna behöver utöka både täckning och kapacitet hos sina nät. Att tillgodose båda dessa behov är en utmaning. Ett krav är kostnadseffektiva transporter via heterogena nätverk. För att uppfylla detta utreder många operatörer möjligheten att använda Internet-baserad returtrafik (backhaul) för småceller. Detta examensarbete utreder huruvida kraven för småceller kan uppfyllas genom att utnyttja en Internet-baserad returtrafik. För att kunna besvara denna fråga har flera mätningar utförts i syfte att bedöma olika aspekter av verkliga nätverk och jämföra dem med nätverksoperatörens krav. Olika mätprotokoll utnyttjas för att utvärdera några av de viktigaste egenskaperna hos nätet, såsom hastighet, jitter, paketförluster och förseningar. Dessa mätprotokoll beskrivs i dettta examensarbete. Dessutom/Vidare har metoden "bandbredd tillgänglig för realtidsmätningar" bandwidth available in real-time (BART) förbättrats. Utvärdering av mätresultaten visar att fiberbaserad access tillsammans med Internetanslutning är den bästa och billigaste returtrafiklösningen för småcellsnätverk för nästan alla olika typerna av bredbandsteknik, förutom för (asymmetric digital subscriber line) ADSL och kabelaccessnät. Detta projekt ger en tydlig bild av den aktuella nätinfrastrukturens egenskaper och möjligheten att reducera returtrafik-kostnaderna genom att använd bredbandsanslutning med Internet som transport kostnader.

Les systèmes de communication sans fil caractérisés par des services à haute vitesse sont en évolution permanentes malgré les restrictions en termes de la capacité du système et les conflits de couverture intérieure. Récemment, les réseaux “SmallCells” basés sur le standard LTE présentent une solution prometteuse en offrant les services demandés avec une meilleure couverture à l’intérieur et augmentant la capacité du système. Cependant, de nombreux défis rencontrent les constructeurs et les opérateurs pour un déploiement efficace de ces systèmes. Dans cette thèse, afin de développer ce type de réseaux et d’apporter des améliorations considérables de Qualité de Service (QoS) et de débits, nous adoptons une stratégie se basant complémentairement sur deux différents niveaux : couche de liaison (MAC) et couche physique. En première partie, au niveau de la couche de liaison, nous proposons deux algorithmes d’ordonnancement et d’allocation conjointes de ressources se basant sur la technique d’Adaptation de Modulation et de Codage (AMC) et sur le contrôle de puissance pour les deux liaisons descendante et montante respectivement. Deux catégories distinctes d’utilisateurs qui diffèrent par la Qualité de Service demandée sont considérées. Ces algorithmes sont nommés respectivement : “Downlink AMC-QRAP” et “Uplink AMC-QRAP”. L’adaptation conjointe de puissance de transmission et de type de Modulation&Codage répond forcement aux variations de la qualité de la liaison sur chaque canal radio destiné à être alloué. Cependant, les deux liaisons, descendante et montante diffèrent par leurs spécificités. En particulier, comme mode de transmission du signal, le système 3GPP LTE utilise la technique OFDMA pour la liaison descendante et la technique SC-FDMA, plus efficace en termes d’énergie, pour la liaison montante. Une modélisation sous forme de problèmes d’optimisation linéaire est ainsi conçue. Comme compromis entre les architectures de réseaux: centralisée et distribuée, nous utilisons l’architecture de groupes ou “clusters” ainsi proposée dans la littérature. Dans la deuxième partie de notre recherche, nous avons abord´e les techniques de la “couche physique” en termes de traitement de signal comme une approche d’amélioration du système LTE. Ainsi, deux contributions basées sur la “transformée en ondelettes” (Wavelet Transform) sont proposées. Premièrement, vu que la technique de modulation multi-porteuse OFDM souffre de plusieurs limitations en termes d’efficacité spectrale et énergétique, de synchronisation et d’interférence entre porteuses, nous proposons une méthode alternative basée sur les ondelettes. Nous avons démontré que la substitution de la transformée de Fourier par la transformée en ondelettes dans la technique OFDM permet de dépasser les différentes limitations de l’OFDM. Enfin, nous avons propos´e une approche pour délimiter et détecter les différents canaux de ressources alloués. Elle est utilisée dans l’algorithme d’ordonnancement de la transmission montante pour améliorer la fiabilité de la transmission et réduire le temps de convergence du problème d’optimisation. Des simulations étendues selon différentes densités de réseau ont été réalisées, en utilisant plusieurs paramètres tels que l’efficacité spectrale, la puissance de transmission, le taux de satisfaction en termes de débits demandés et la capacité du réseau. Nous avons comparé nos méthodes à plusieurs travaux existants dans la littérature et prouvé la surperformance pour les différents paramètres pris en compte. / Responding to the huge demand for high data rates and satisfying Quality of Service (QoS) requirements are the main objectives of the wireless mobile operators. LTE-based small cell system is a promising technology offering the required services, enhanced indoor coverage and increased system capacity. However, many challenges face the constructors and the operators for an effective deployment of these systems. In this thesis, in order to evolve such systems and adduce significant enhancement in terms of QoS and throughput, we adopt a complementary strategy based on both data link layer and physical layer.First, we propose, on the link layer level, two scheduling and joint resource allocation algorithm based on the Adaptive Modulation and Coding (AMC) and the power control mechanism for OFDMA-Downlink and SC-FDMA-Uplink connections respectively. Namely, they refer to: “Downlink AMC-QRAP” and “Uplink AMC-QRAP”. The joint adaptation of the transmission power and the Modulation and Coding Scheme reliably interacts with the link quality on each allocated sub-channel. Two distinct user categories are considered to differentiate between different QoS levels required. Accordingly, a linear optimization model is performed for the problem resolution. A clustering approach proposed in the literature has been used as a tradeoff between centralized and distributed schemes. Particularly, we used the spectrum sensing technique as proposed on the physical layer to detect surrounding transmissions.After that, we tackle the physical layer “signal processing” techniques as an LTE enhancement approach. Thus, two contributions based on the “wavelet transform” (WT) are proposed.The “wavelet-based OFDM” technique is firstly proposed as an alternative transmission mode for both downlink and uplink of the LTE and beyond wireless systems. In fact, theOFDM suffers from several limitations in terms of PAPR, spectral efficiency, synchronization cost and the inter-carrier interference. We proved that with substituting the Fourier transform by the wavelet transform in the OFDM technique, the different OFDM limitations can be significantly overcame. Second, we proposed an enhanced spectrum sensing approach based on WT tool that accurately delimits the occupied resource blocks in the whole spectrum. These physical layer enhancements help improving the scheduling algorithm for the uplink proposed in our second contribution.Extensive network simulations with different network densities have been conducted, using several metrics such as spectral efficiency, throughput satisfaction rate, user outage and transmission power. We have compared our methods to several existing works in the literature and proved the outperformance for the different considered metrics.

L'objectif de cette thèse est de concevoir, implémenter et évaluer les algorithmes cross-layer pratiques. Nous nous concentrons sur la technologie LTE et les réseaux non coordonnés post-LTE où l'interférence est un enjeu majeur compte tenu des nouvelles tendances du trafic. L'objectif est d'allouer les ressources radio d'une manière efficace. Nous développons des modèles d'interférence mathématiques et informatiques qui nous permettent de comprendre le comportement de ces réseaux et nous appliquons une approche basée sur la théorie de l'information à différents scénarios d'interférence et caractéristiques du trafic. Nous avons essayé de s'approcher le plus possible de systèmes réels pour être en mesure de tester la faisabilité des techniques proposées. La thèse porte sur l'évaluation de la performance des scénarios d'interférence dans les réseaux 4G, en particulier celles qui découlent du déploiements de cellules de petite taille ("small cells"). Le travail dans cette thèse s'adresse également à l'analyse de l'allocation des ressources et la requête de répétition automatique hybride (HARQ) à redondance incrémentale pour les interférences sporadiques (de façon plus générale les canaux variables dans le temps) qui permet uniquement des informations partielles de l'état du canal à l'émetteur. Ce travail est ensuite appliquée à la conception d'ordonnanceur pour les stations de base LTE et inclut une analyse de performance pour les modems LTE réels. / The aim of this thesis is to design, implement and evaluate practical cross-layer algorithms. We focus on LTE and post-LTE uncoordinated networks where interference is a key issue given the new traffic patterns. The goal is to allocate the radio resources in an efficient way. We develop mathematical and computational interference models that allow us to understand the behavior of such networks and we apply an information-theoretic approach to different interference scenarios and traffic characteristics. We have tried to remain as close as possible to practical systems to be able to test the feasibility of the proposed techniques. The thesis deals with performance evaluation of interference scenarios in 4G networks, in particular those arising from small-cell deployments. The work in this thesis also deals with analysis of resource-allocation and incremental-redundancy based hybrid automatic repeat request (HARQ) for bursty interference (or more general time-varying channels) which allows for only partial channel state information at the transmitter. The work is then applied to practical scheduler design for LTE base stations and includes performance analysis for real LTE modems.

Les cellules tumorales circulantes (CTC) représentent un large champ de recherche susceptible de fournir des informations tant cliniques que fondamentales. Les CTC proviennent de tumeurs primitives ou métastatiques et représentent une population hétérogène de cellules très rares dans le flux sanguin. Leur caractérisation moléculaire est un défi technologique qui requiert des méthodes très sensibles et spécifiques. Dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC), les CTC ont un véritable intérêt car les biopsies tumorales ne permettent pas toujours de réaliser les analyses moléculaires nécessaires au choix du traitement. De plus, elles ne sont probablement pas représentatives de l’hétérogénéité tumorale.L’objectif de ma thèse a été de rechercher dans les CTC de patients atteints de CBNPC porteurs du remaniement de gène ALK, des anomalies génomiques connues pour être des biomarqueurs de sensibilité et de résistance aux thérapies ciblant cet oncogéne, ainsi qu’à caractériser les CTC porteuses de ces anomalies. La première partie du projet a consisté au développement d’une méthode d’hybridation in situ de l’ADN (fluorescent in situ hybridization, FISH) adaptée à un système d’enrichissement des CTC par filtration, la FA-FISH (filter adapted FISH) (brevet PCT/FR2011/052688). Nous avons ensuite développé une approche de microscopie semi-automatisée permettant la digitalisation et l’analyse de ces CTC enrichies par filtration (Pailler, BMC Cancer, 2016). Dans la seconde partie du projet, nous avons mis en œuvre cette méthode et montré pour la première fois qu’il est possible d’identifier le remaniement de gène ALK dans les CTC de patients porteurs de ce réarrangement dans la tumeur (Pailler, J Clin Oncol, 2013). Les CTC remaniées présentent un unique réarrangement de type break-apart, y compris chez des patients présentant exclusivement une autre forme de réarrangement dans la tumeur, et un phénotype mésenchymateux. Cette observation nous a amené à émettre l’hypothèse que ces CTC ont acquis des propriétés migratoires et d’invasivité, et pourraient résulter d’une forte sélection clonale. Nous avons ensuite étendu cette observation aux patients porteurs du remaniement ROS1 et rapporté pour la première fois la détection de ce remaniement dans des CTC (Pailler, Ann Oncol, 2015). Dans la troisième partie du projet, nous avons émis l’hypothèse que certaines sous-populations de CTC anormales pour le gène ALK, mesurées avant et à deux mois de traitement par le crizotinib, pourraient prédire l’évolution clinique des patients traités. Dans une cohorte élargie de patients, nous avons montré que l’évolution sous crizotinib du nombre de CTC présentant exclusivement des gains de copies natives du gène ALK est un biomarqueur « surrogate » d’efficacité du traitement pouvant permettre d’identifier les patients qui ont un risque élevé de progresser rapidement (Pailler, soumis). Finalement, dans la quatrième partie du projet, nous avons recherché dans des CTC des mutations de résistance aux inhibiteurs de ALK. Nous avons mis au point des technologies permettant de caractériser phénotypiquement, isoler et analyser moléculairement (séquençages ciblés et d’exomes) des CTC à l’échelle de cellule unique. Les expériences sur lignées cellulaires ont permis de valider les approches et les analyses d’échantillons de patients sont en cours.Dans ce travail, nous montrons qu’il est possible de caractériser des anomalies génomiques dans les CTC de patients porteurs du remaniement ALK à différentes étapes de leur maladie, et ainsi d’identifier des biomarqueurs de sensibilité et d’efficacité à une thérapie ciblée. Ce travail ouvre des perspectives sur la personnalisation des traitements qui pourraient reposer sur l’analyse génomique non invasive des CTC. Il apporte en outre des éléments nouveaux sur les caractéristiques biologiques des CTC chez ces patients, certaines étapes du processus métastatique et la diversité génomique de ces cancers. / Circulating tumor cells (CTCs) are a broad field of research which may provide both clinical and basic information. CTCs migrate from primitive or metastatic tumors and represent a heterogeneous population of very rare cells in the blood stream. The molecular characterization of CTCs is a technical challenge requiring highly sensitive and specific methods. Because tumor biopsies are invasive and in some cases associated with risk in non-small-cell lung cancer (NSCLC), CTCs may offer an attractive option to analyze tumor genomic alterations and detect molecular biomarkers. CTCs could provide a more comprehensive picture of the tumor content than single tumor biopsies.The aim of my thesis was to characterize genomic abnormalities in CTCs from ALK-rearranged NSCLC patients and identified biomarkers of sensitivity and resistance to targeted therapies. The first part of the project consisted in the development of a fluorescent in situ hybridization (FISH) method adapted to CTCs enriched by filtration, the FA-FISH (filter-adapted-FISH) (patent PCT/FR2011/052688). Then, we developed a method for the semi-automated microscopy of filtration enriched CTCs (Pailler, BMC Cancer, 2016). In the second part of my project, using this method, we provided the first proof-of-concept that ALK-rearrangement can be detected in CTCs of patients with ALK-rearranged NSCLC (Pailler, J Clin Oncol, 2013). We showed that CTCs from these patients harbor a unique ALK break-apart rearrangement, including patients presenting another form of rearrangement in the biopsy, and a mesenchymal phenotype. This suggests that these CTCs may arise from a clonal selection of tumor cells that have acquired invasive and migratory properties and possibly the potential to drive metastatic progression. Then, we characterized CTCs from patients with ROS1-rearranged NSCLC and reported for the first time the detection of ROS1-rearrangement in CTCs (Pailler, Ann Oncol, 2015). In the third part of the project, we evaluated whether CTCs with abnormal ALK-FISH patterns monitored under crizotinib (baseline and early sampling at 2 months) may inform on treatment benefit in a cohort of ALK-rearranged patients treated by crizotinib. In an extended cohort of patients, the dynamic change in the numbers of CTCs with a gain of ALK-native copies was associated with the progression-free survival and thus may be a surrogate biomarker for crizotinib efficacy (Pailler, submitted). These results show that the molecular analysis of CTCs performed under treatment could help to stratify patients at risk of early resistance to crizotinib. Finally, in the last part of my project, we sought to evaluate whether CTCs could be used for identifying resistance mutations to ALK inhibitors. We developed technologies to characterize, isolate and molecularly (targeted sequencing and exome sequencing) analyze CTCs at the single cell level. Experiments on cell lines allowed to validate these technical processes; Experiments on patient samples are ongoing.In this work, we characterize genomic abnormalities present in CTCs from ALK-rearranged patients at different stages of the disease and identify biomarkers of sensitivity and efficacy to targeted therapies. Our results provide new perspectives on the potential of CTCs for personalizing treatments in NSCLC patients. Furthermore, our findings may offer new insights on the biological characteristics of CTCs in ALK-rearranged patients, their overall role in the metastatic progression and the genomic diversity of these cancers.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第21447号 / 医博第4414号 / 新制||医||1032(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 武藤 学, 教授 平井 豊博, 教授 岩田 想 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

No description available.

Introduction: As the number of minimally invasive technologies increases in the field of thoracic surgery, so have the number of learning curve analyses performed for these innovations. Variation in learning curve methodology makes between-study comparisons and evidence syntheses difficult. Furthermore, poorly described and reported learning curve analyses make the results difficult to apply to different clinical settings. The objective of this systematic review is to characterize the variability in the methods used to construct and describe learning curves, with the goal of identifying shortcomings and potential areas for improvement in this line of research. Methods: A search of Ovid Medline, Ovid Embase, EBSCO CINAHL, and Web of Science was performed. Studies of learning curves of anatomical lung resection operations in adult patients published in the English language were eligible for inclusion. Two reviewers independently assessed studies for eligibility, and extracted relevant data. Results: The search yielded 56 articles eligible for inclusion in the present review. A variety of methods were used to construct the learning curve, with chronological grouping of cases being the most commonly used technique in 22 (39.29%) studies, followed by the cumulative sum method, employed in 21 (37.50%) studies. A total of 15 unique metrics were used for learning curve analyses; operative time was the most common metric, used in 39 (69.64%) studies. A large proportion of studies failed to provide details on learning curve parameters such as competency thresholds, surgeon’s prior experience, case complexity, and learning curve definition. Considerable heterogeneity was found in the methods and reporting standards of learning curve evaluations in minimally invasive thoracic surgery. Conflicts of Interest: None. Funding Source: Boris Family Centre for Robotic Surgery. / Thesis / Master of Science (MSc)

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第24508号 / 医博第4950号 / 新制||医||1064(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 平井 豊博, 教授 武藤 学, 教授 中島 貴子 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM