Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'attention focalisée est une fonction cognitive de haut niveau permettant à l'Homme de faciliter sélectivement certaines actions et perceptions. Dans un monde regorgeant de choix d'actions, et de possibilités de perceptions, l'attention focalisée représente une composante vitale de la cognition humaine. Un constat important doit cependant être noté : l'Homme est incapable de maintenir indéfiniment un état stable d'attention focalisée. Cette incapacité est mise en évidence pendant les tâches d'attention soutenue par l'apparition progressive de déficiences sensori-motrices au cours du temps. L'impulsivité motrice augmente alors, ainsi que le temps de réponse aux stimuli impératifs, et la sensibilité perceptive diminue. À l'heure actuelle, les bases neuronales du phénomène restent très peu connues et ce manque de connaissance est clairement perceptible au sein de deux champs disciplinaires - les Neurosciences Cognitives et l'Ingénierie Cognitive. En Neurosciences Cognitives, la question demeure ainsi posée : pourquoi l'Homme est-il incapable de maintenir un niveau de performance sensori-motrice optimal au cours de tâches d'attention soutenue ? En Ingénierie Cognitive, la problématique concerne le développement d'Interfaces Cerveau-Machine (ICM) passives : identifier les marqueurs neuronaux des déficits d'attention permettrait, à terme, de suivre en temps réel l'état cognitif de l'Homme et de l'alerter de la survenue de ces déficits durant son activité. Ces deux problématiques ont été traitées dans cette thèse. Dans un premier temps, je démontre que le maintien d'une attention focalisée sur une stimulation visuelle entraîne une rapide inhibition des aires visuelles corticales. Cette inhibition sensorielle serait liée à l'absence de variation de la stimulation sensorielle. Ainsi, l'inhibition sensorielle serait bénéfique au cours de tâches de recherche visuelle : elle permettrait à l'Homme d'éviter de réexaminer plusieurs fois le même stimulus, le même objet, la même localisation spatiale; mais lorsqu'une attention soutenue est requise, ce mécanisme serait alors à l'origine de l'apparition de déficiences sensorielles. La présence de cette inhibition sensorielle apporte une explication probante à la diminution de sensibilité perceptive et à l'allongement du temps de réaction qui caractérisent le phénomène. Je montre ensuite que l'activité de structures neuronales motrices et d'aires corticales connues pour sous-tendre l'attention focalisée (i.e., tractus cortico-spinal, et aires corticales motrice primaire, préfrontale et pariétale droite) augmente progressivement au cours d'une tâche d'attention soutenue. Ce sur-engagement reflèterait un processus de compensation en réponse au désengagement préalable des aires corticales sensorielles et à la diminution de la qualité des représentations perceptives. Aussi, l'augmentation d'activité des structures neuronales motrices expliquerait l'augmentation de l'impulsivité motrice, une des signatures comportementales des déficits d'attention. Dans un second temps, je teste la possibilité d'exploiter ces corrélats neuronaux des déficits d'attention afin de discriminer deux états attentionnels donnés (i.e., avec ou sans déficits d'attention) au sein d'une ICM passive. Nous avons pour cela appliqué des méthodes de classification supervisées sur des données de spectroscopie proche infra-rouge reflétant l'activité hémodynamique des aires corticales préfrontale et pariétale enregistrées pendant une tâche d'attention soutenue. Nous rapportons des résultats encourageant en termes de performance de classification pour le futur développement d'ICM passives. Pris ensemble, les résultats décrits dans cette thèse apportent une meilleure compréhension des corrélats neuronaux des déficits d'attention et montrent comment cette connaissance peut être exploitée afin de développer des systèmes permettant de limiter la survenue d'accidents et d'incidents liés à l'erreur humaine dans un contexte écologique. / Focused attention represents a high-level cognitive function enabling humans to selectively facilitate specific actions and perceptions. In a world full of choices of action, and of perceptual possibilities, focused attention appears to be a vital component of human cognition. One observation however, is worth making: human-beings are unable to maintain stable states of focused attention indefinitely. This inability manifests during sustained attention tasks with the progressive occurrence of sensory-motor deficiencies with time-on-task. The phenomenon - called attention decrement - is characterized by increases in motor impulsivity and in response times to imperative events, and by a reduction in perceptual sensitivity. So far, the neural underpinnings of attention decrement have not been fully elucidated and this lack of knowledge is clearly palpable within two disciplinary fields : Cognitive Neuroscience and Cognitive Engineering. In Cognitive Neuroscience, the associated question is why are human-beings unable to maintain an optimal sensory-motor performance during sustained attention tasks? In Cognitive Engineering, the lack of a complete scientific understanding of attentional issues impacts the development of efficient passive Brain-Computer interfaces (BCI), capable of detecting the occurrence of potentially dangerous attention decrements during the performance of everyday activities. Both issues have been addressed in this thesis. In terms of Cognitive Neuroscience, I demonstrate that sustaining focused attention on a visual stimulation rapidly leads to an inhibition of the visual cortices. This sensory inhibition can be causally related to the lack of changes in perceptual stimulation typically characterizing sustained attention tasks. While the mechanism may be beneficial during visual search tasks as it helps humans avoid processing the same stimulus, the same object, the same location several times, it can lead to the occurrence of sensory deficiencies when sustained attention is required. As such, the sensory inhibition provides a compelling explanation as to the decrease in perceptual sensitivity and to the increase in reaction time that typify attention decrement. I show in a second study that attention decrement is associated with an increase in the activity of motor- and attention-related neural structures (i.e., cortico-spinal tract, primary motor, prefrontal and right parietal cortices). This excessive engagement reflects a compensatory process occurring in response to the sensory disengagement already highlighted and to the related degradation of the quality of perceptual representations. It is notable that the excessive engagement of the motor neural structures with time-on-task provides a potential explanation for the increase in motor impulsivity typifying attention decrement. In terms of application of these new findings, I investigated the potential of exploiting these neural correlates of attention decrement to discriminate between two different attentional states (i.e., with or without attention decrement) through a passive BCI system. To do so, we applied supervised classification analyses on near-infrared spectroscopy signals reflecting the hemodynamic activity of prefrontal and parietal cortices as recorded during a sustained attention task. We achieved relatively promising classification performance results which bode well for the future development of passive BCI. When considered together, the results described in this thesis contribute towards a better understanding of the neural correlates of attention decrement and demonstrate how this novel knowledge can be exploited for the future development of systems which may enable a reduction in accidents and human error-driven incidents in real world environments.

La croissance accélérée de la zone métropolitaine de Monterrey a soulevé diverses problématiques économiques, sociales et environnementales. Une de ces inquiétudes est l'approvisionnement en aliments frais des citadins, surtout en contexte de perturbation des chaînes d'approvisionnement mondiales avec la pandémie de la COVID-19. Ainsi, cette recherche avait pour but d'analyser les opportunités offertes par l'agriculture urbaine communautaire dans cette région, à la fois comme une stratégie d'accès aux aliments frais locaux et comme lieu où se tissent les solidarités entre les femmes jardinières. Les zones d'étude sont les municipalités de San Pedro Garza Garcia et San Nicolas de los Garza, situées à l'intérieur de la zone métropolitaine de Monterrey. D'abord, l'analyse a été faite à travers le cadre conceptuel des moyens de vie d'existence durables. Puis, les résultats obtenus nous ont permis de relever que les jardiniers urbains, étant presqu'exclusivement des femmes, avaient un grand intérêt à participer à cette activité principalement pour les bienfaits sociaux qu'ils y trouvent. Pour les jardiniers, les liens de partage, l'aspect communautaire et l'identification à un groupe provoquent un sentiment de bien-être et d'appartenance, surtout en contexte pandémique. Cela se répercute dans leur estime de soi et également dans leur qualité de vie. Par rapport à l'impact de l'agriculture urbaine dans la sécurité alimentaire des jardinières, on a constaté que cette activité contribue à leur alimentation, mais ne comble pas tous leurs besoins alimentaires. Ainsi, cette recherche apporte une perspective de la situation durant la pandémie (2020-2021) de l'agriculture urbaine à San Pedro Garza García et à San Nicolas de los Garza de façon générale ; il faudrait davantage de recherches pour mesurer la contribution de cette activité dans les divers aspects qui touchent le cadre conceptuel des moyens de vie durables tels que l'aspect social, naturel, financier, humain et physique. / The accelerated growth of the Monterrey metropolitan area has raised various economic, social and environmental concerns. One of these concerns is also the supply of fresh food to city dwellers, especially in the context of the disruption of global supply chains with the COVID-19 pandemic. Thus, the purpose of this research was to analyze the opportunities offered by community-based urban agriculture in this region, both as a strategy for accessing fresh local food and as a place where solidarity among women gardeners is forged. The study areas are the municipalities of San Pedro Garza García and San Nicolas de los Garza, located within the Monterrey metropolitan area. First, the analysis was made through the conceptual framework of sustainable livelihoods. Then, the results obtained allowed us to note that the urban gardeners, being almost exclusively women, had a great interest in participating in this activity mainly for the social benefits they find in it. For them, the sharing links, the community aspect and the identification with a group provoke a feeling of well-being and belonging, especially in a pandemic context. This has an impact on their self-esteem and their quality of life. In relation to the impact of urban agriculture in the food security of the gardeners, it was found that this activity contributes to their nutrition but does not meet all their food needs. Thus, this research provides a perspective of the situation during the pandemic (2020-2021) of urban agriculture in San Pedro Garza García and San Nicolas de los Garza in general; more research is needed to measure the contribution of this activity in the various aspects that affect the conceptual framework of sustainable livelihoods such as the social, natural, financial, human and physical aspect.

L'hypertension artérielle constitue un facteur de risque majeur et modifiable des événements cardiovasculaires. La haute variabilité de la pression artérielle rend son évaluation par la méthode classique auscultatoire au sphygmomanomètre inexacte, particulièrement chez les personnes âgées. Ainsi, des méthodes de mesure complémentaires se sont développées, comme l'automesure de la pression artérielle à domicile. Nous nous sommes intéressés à l'apport de cette méthode, spécialement chez les personnes âgées, à partir des données transversales et longitudinales de l'étude 3C-HBPM portant sur un échantillon de 1814 sujets âgés de 73 à 97 ans. Nous avons tout d'abord montré que la faisabilité de l'automesure tensionnelle à domicile était excellente chez les personnes âgées en population générale. Nous avons également montré que le diagnostic tensionnel basé sur les valeurs mesurées au centre était erroné dans presque 30% des cas, et que l'hypertension artérielle était sous-diagnostiquée chez les personnes âgées. En outre, l'hypertension blouse blanche et masquée étaient associées à un risque accru de développer une hypertension soutenue un an plus tard. Enfin, nos résultats suggèrent que la variabilité tensionnelle pourrait être impliquée dans le sur-risque vasculaire des hypertendus masqués. Ces résultats sont en faveur de l'utilisation de l'automesure à domicile dans le cadre du suivi tensionnel des personnes âgées, et offrent de nouvelles perspectives de prévention vasculaire

L’objectif de ces travaux de thèse était d’avancer dans la connaissance des effets du vieillissement normal sur les capacités d’attention soutenue et les mécanismes de contrôle attentionnel qui les sous-tendent. A cette fin, nous avons combiné l’utilisation de mesures comportementales, subjectives, et électrophysiologiques (potentiels évoqués). Les résultats comportementaux mettent en évidence des effets différenciés de l’âge sur les capacités d’attention soutenue en fonction de l’approche utilisée : détérioration dans les tâches de détection, et préservation dans les tâches d’inhibition. Les données électrophysiologiques mettent en évidence plusieurs spécificités des seniors dans l’engagement des mécanismes de contrôle attentionnel en situation d’attention soutenue : une activation globalement plus importante de ces mécanismes, une activation maintenue ou augmentée de ces mécanismes au fil de la tâche, et une topographie plus frontale des régions qui les sous-tendent. / The purpose of this project was to gain more knowledge about the effects of normal aging on sustained attention ability and attentional control mechanisms underlying this ability. To that end, we combined the use of behavioral, subjective and electrophysiological (event-related potentials) measures. Behavioral results evidenced differential effects of age on sustained attention ability according to the approach used: deterioration in detection tasks, and preservation in inhibition tasks. Electrophysiological data evidenced several special features of seniors regarding the recruitment of attentional control mechanisms in a situation of sustained attention: overall greater activation of these mechanisms, stable or increased activation of these mechanisms over the course of the task, and a more frontal topography of the regions underlying these mechanisms.

L’objectif de ce travail de thèse a été d’avancer dans les connaissances des mécanismes de contrôle cognitif sous-tendant les détériorations et fluctuations d’attention soutenue chez les patients souffrant de schizophrénie et les sujets sains. Dans ce but, nous avons combiné mesures comportementales, électrophysiologiques et subjectives. Nos résultats montrent une préservation des capacités d’attention soutenue chez les patients ainsi qu’une origine distincte des variations d’attention soutenue chez les patients. Les détériorations sont sous-tendues par une diminution du mode de contrôle réactif chez les patients et du mode proactif chez les témoins. De plus, différents précurseurs des lapses attentionnels ont été mis en évidence chez les patients selon l’état attentionnel. Les variations d’attention soutenue sont principalement liées à une diminution des ressources attentionnelles chez les patients, alors que chez les témoins, en fonction de l’état attentionnel, elles pourraient également être liées à un désengagement, une défaillance du contrôle cognitif. / The purpose of this project was to gain more knowledge about cognitive control mechanisms underlying deteriorations and fluctuation of sustained attention in schizophrenia and healthy participants. To that end, we combined the use of behavioral, electrophysiological (event-related potentials and functional connectivity) and subjective measures. Our results revealed spared sustained attention in schizophrenia and a distinct patterns of sustained attention changes in schizophrenia. Deteriorations are underlined by a decrease of reactive mode of cognitive control in patients and by a decrease of proactive mode in controls. Our results also highlighted slightly distinct patterns of precursors of lapses in sustained attention in schizophrenia according to the attentional state. Sustained attention changes are associated with resource depletion in patients, whereas in healthy participants, according to attentional state, they could also be caused by disengagement of cognitive control.

Introduction. Après 40 ans de recherche, l’éradication de la pandémie mondiale à VIH n’est pas encore à notre portée. Si le Canada a connu une raréfaction des cas de transmissions verticales, en 2019 on compte plus de 1,8 million d’enfants infectés par le VIH. Durant l’infection à VIH, la thérapie antirétrovirale (TAR) et les réponses immunitaires à médiation cellulaire, y compris celles véhiculées par les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ (CTL), jouent aussi un rôle important dans la limitation de la réplication virale. L’atteinte et le maintien d’une suppression virale soutenue (SVS) sous l’effet de la TAR sont associés à une limitation de taille du réservoir cellulaire du VIH pédiatrique. Si l’on possède beaucoup d’informations sur le développement et l’évolution des réponses immunitaires à médiation cellulaire dirigées contre le VIH chez l’adulte, ce n’est pas le cas au niveau pédiatrique. Cette thèse avait pour but de caractériser la complexité phénotypique et fonctionnelle de la réponse antivirale des cellules CD8+ chez les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1. Objectifs : Caractériser les réponses anti-VIH-1 à médiation cellulaire chez les enfants et les adolescents infectés. Mesurer la réponse immunitaire dirigée spécifiquement contre la protéine Gag du VIH-1. Nous avons aussi étudié l’expression des marqueurs d’épuisement des cellules T chez l’enfant et l’adolescent infectés verticalement, ainsi que le transcriptome des cellules T CD8+ effectrices mémoires. Résultats : Les enfants et les adolescents sont capables de développer des réponses à médiation cellulaire dirigées spécifiquement contre le VIH-1, et cela malgré une longue période sous TAR. Les réponses observées sont influencées par l’âge et la proportion de vie cumulative sous SVS (cPLUS). Les réponses IFN- spécifiques au VIH sont augmentées avec l'âge en termes d'amplitude et de spectre de reconnaissance antigénique et sont diminuée avec une cPLUS plus faible, ce qui pourrait refléter une exposition moindre aux antigènes du VIH. Les mécanismes de l'expansion quantitative des réponses des lymphocytes T sont différents de ceux qui conduisent à l'élargissement du spectre de reconnaissance des antigènes viraux par les lymphocytes T de l’hôte. L’âge et la cPLUS exerçaient une influence sur l’expression des récepteurs inhibiteurs, ce qui pourrait contribuer à la difficulté d’atteindre et de maintenir une SVS ainsi que la progression plus rapide de l’infection chez les enfants vivant avec le VIH. Comparativement aux lymphocytes T CD4+, des fréquences plus élevées de lymphocytes T CD8+ exprimaient des récepteurs inhibiteurs et exprimaient un plus grand nombre de récepteurs différents. Cette tendance était influencée par l'âge. Cela indique que les lymphocytes T CD8+ sont plus épuisés que les lymphocytes T CD4+, ce qui pourrait contribuer à la persistance du VIH de l'enfance à l'âge adulte sous TAR. Cependant, les corrélations des fréquences de cellules exprimant des récepteurs inhibiteurs avec l'ampleur des réponses immunitaires à médiation cellulaire spécifiques au VIH suggèrent fortement que ces cellules n'étaient pas fonctionnellement épuisées. L’âge et la cPLUS exerçaient une influence déterminante sur l’expression de certains gènes. L’exploitation de technologies récentes pour l’étude du transcriptome des cellules T CD8+ mémoires au niveau unicellulaire nous ont permis d’obtenir une grande quantité de données à partir qu’un faible échantillon de cellules. Les participants avec une longue cPLUS avaient une fréquence plus grande de cellules exprimant CD69 et exprimant des gènes stimulés par l'interféron (ISG). Cependant, chez ces patients, on observait également une expression moindre des gènes associés à l’épuisement. Conclusion. Nous avons apporté des réponses quant aux mécanismes de la réponse immunitaire pédiatrique, mais aussi d’identifier les facteurs qui peuvent l’influencer. Cependant, l’écriture de la thèse a révélé une carence importante dans la compréhension des mécanismes de l’immunité au niveau pédiatrique au niveau de la littérature. Pour dépasser les limites des études pédiatriques, il existe un besoin constant de mettre en place des techniques de suivi immunitaire réalisables sur de petits échantillons biologiques. / Introduction. After 40 years of research, the eradication of the global HIV pandemic is not yet within our reach. While Canada has experienced a decline in cases of vertical transmission, in 2019 there were more than 1.8 million children infected with HIV. During HIV infection, antiretroviral therapy (ART) and cell-mediated immune responses, including those mediated by CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTL), also play an important role in limiting viral replication. The achievement and maintenance of sustained viral suppression (SVS) under the effect of ART are associated with a limitation in the size of the cellular reservoir of HIV at the pediatric level. While there is a lot of information on the development and evolution of cell-mediated immune responses against HIV, this is not the case at the pediatric level. This thesis aimed to characterize the phenotypic and functional complexity of the antiviral response of CD8+ cells in children and adolescents infected with HIV-1. Objectives: To characterize cell-mediated anti-HIV-1 responses in infected children and adolescents. To measure the immune response directed specifically against the Gag protein of HIV-1. To study the expression of T cell exhaustion markers in vertically infected children and adolescents, as well as the transcriptome of effector memory CD8+ T cells. Results: Children and adolescents are able to develop cell-mediated responses specifically directed against HIV, despite SVS under ART. The immune responses observed are influenced by age and the proportion of cumulative life on SVS (cPLUS). HIV-specific IFN- responses are increased with age in terms of amplitude and antigen recognition spectrum and are decreased with lower cPLUS, which may reflect shorter exposure to HIV antigens. Two distinct mechanisms of T cell responses were observed. On one hand quantitative expansion of T cell responses and on the other hand the broadening of the T cells spectrum of viral antigens recognition. Age and cPLUS exerted an influence on the expression of inhibitory receptors, which could contribute to the difficulty of achieving and maintaining SVS as well as the more rapid progression of infection in children living with HIV. Compared to CD4+ T cells, higher frequencies of CD8+ T cells expressed inhibitory receptors and expressed more different type of receptors. This trend was influenced by age. This indicates that CD8+ T cells are more depleted than CD4+ T cells, which may contribute to the persistence of HIV from childhood to adulthood on ART. However, correlations of frequencies of cells expressing inhibitory receptors with the magnitude of HIV-specific cell-mediated immune responses strongly suggest that these cells were not functionally exhausted but rather recently activated. Age and cPLUS exerted a determining influence on the expression of certain genes. The exploitation of recent technologies for the study of the transcriptome of memory CD8+ T cells at the single-cell level has enabled us to obtain a large amount of data from only a small biological sample. Participants with long cPLUS had a higher frequency of cells expressing CD69 and ISGs. However, in these patients, there was also a lower expression of genes associated with exhaustion. Conclusion. We have provided answers as to the mechanisms of the pediatric immune response but also identify the factors that can influence it. However, the writing of the thesis revealed an important deficiency in the understanding of the immunity mechanisms at the pediatric level in current literature. To overcome limits in pediatric studies, there is a constant need to set up immune monitoring techniques that can be performed on small biological samples Keywords: HIV, perinatal infection, inhibitory receptors, immune response, sustained viral suppression.

La prévalence des allergies alimentaires IgE-médiées aurait triplé au cours de la dernière décennie avec des études Nord-Américaines atteignant les 8% chez les enfants. Quoiqu’il n’y ait à ce jour aucun traitement curatif pour les allergies alimentaires, l’immunothérapie oral (OIT) constitue une nouvelle approche expérimentale prometteuse. Cette dernière consiste en l’administration de doses progressive d’allergènes par voie orale sur une période prolongée dans le but d’instaurer un état de désensibilisation et possiblement une tolérance orale soutenue. Cette approche a été démontrée sécuritaire et permettrait la désensibilisation à haute dose de plus de 80% des participants allergiques aux arachides, lait ou œufs. Dans cette thèse, nous présentons 2 études de phase 1 portant sur des protocoles d’OIT, destinés à optimiser l’efficience du traitement chez les sujets avec allergies alimentaires multiples. Près de 30% des enfants avec allergie alimentaire sont allergiques à plus d’un aliment, une proportion qui augmente à 70% lorsqu’on considère les cas les plus sévères. Ces enfants sont à risque augmenté de réactions accidentelles et souffrent d’un impact plus grand sur leur qualité de vie. Dans la première étude, en créant un mélange individualisé avec un ratio stochiométrique 1:1 entre les protéines des aliments allergiques de l’enfant, nous démontrons qu’il est possible de désensibiliser jusqu’à 5 aliments simultanément avec un profil d’innocuité similaire à une monothérapie. Dans la seconde étude, nous utilisons un traitement à l’omalizumab, un anticorps monoclonal anti-IgE, pour permettre une désensibilisation orale multi-allergénique fortement accélérée. Lorsque comparé à l’approche sans omalizumab, ce protocole s’associe à une nette diminution du temps requis pour atteindre les doses d’entretien, passant d’une médiane de 21 à 4 mois, sans affecter le profil d’innocuité. Alors que ces études fournissent des approches cliniques raisonnables pour désensibiliser la population multi-allergique, plusieurs questions persistent, notamment en ce qui a trait à l’induction de tolérance permanente. Une barrière majeure à cet égard réside dans notre piètre compréhension des mécanismes sous-jacents à l’immunothérapie. Prenant avantage d’échantillons cliniques bien caractérisés provenant des essais cliniques ci-haut mentionnés, nous utilisons les nouvelles technologies de séquençage TCR pour suivre la distribution clonale des lymphocytes T spécifiques aux arachides durant une immunothérapie orale. Nous démontrons que l’OIT s’associe à des changements significatifs dans les fréquences des clones spécifiques, suggérant un processus d’épuisement clonal et de remplacement. Nous démontrons par ailleurs que le test de prolifération lymphocytaire, traditionnellement utilisé pour évaluer la réponse cellulaire allergique, est dominé par une distribution polyclonale hautement non-spécifique. Cette observation a des implications majeures considérant que la plupart de la littérature actuelle sur la réponse T se base sur cette technique. En somme, cette thèse jette les bases pour des programmes de recherche translationnelle pour optimiser et personnaliser les protocoles cliniques actuels et développer de nouvelles avenues d’investigation et de traitement pour améliorer la prise en charge des sujets avec allergies alimentaires. / The prevalence of IgE-mediated food allergies has tripled over the last decade with prospective studies indicating that up to 8% of children may be affected in North America. There is currently no cure for food allergy but oral immunotherapy (OIT) is an experimental approach to treat food allergies. It consists in the progressive administration from minute to large amounts of the allergenic food by the mouth over a prolonged period of time to induce a state of desensitization and possibly sustained tolerance. This approach has been shown to be safe and to allow desensitization to high doses in over 80% of participants allergic to peanuts, milk or egg. In this thesis, we present two phase 1 trials on OIT protocols designed to efficiently treat multiple foods allergies. About 30% of children with food allergy are allergic to more than one food. This proportion increases to 70% when considering the most severe cases. Children with multiple food allergies are at higher risk of accidental reactions and suffer from greater impact on quality of life than those with single food allergies. By creating a customized treatment mix with a 1:1 stoichiometric ratio for the child’s relevant food proteins, we were first able to safely desensitize up to 5 foods simultaneously with a safety profile similar to single allergen therapy and a minimal increase in time to maintenance. Then, taking advantage of recent evidence showing that omalizumab, an anti-IgE receptor monoclonal antibody, can significantly raise reaction thresholds in food allergic subjects, we used short courses of omalizumab to allow very rapid oral desensitization to various foods in a second phase 1 study. When compared to “standard” multi-OIT, the omalizumab-enabled rush protocol resulted in a decreased time to maintenance from a median of 21 to 4 months. While these studies provide reasonable clinical approaches to this population, many questions remain, especially with regards to long term tolerance. A major limit to our progress in improving these protocols stems from our lack of understanding of the underlying immune mechanisms of oral immunotherapy. Taking advantage of well phenotyped samples from the afore-mentioned trials, we used next-generation high-throughput TCR sequencing to follow clonal distribution of peanut specific T cells during oral immunotherapy. We found that OIT is associated with significant changes in food-specific clonal frequencies, suggesting clonal exhaustion and replacement as an underlying mechanism of OIT. In addition, we show that the proliferation assay which is traditionally used to assess the cellular response is dominated by a highly non-specific polyclonal distribution. This observation has important implications considering most of the current literature on T cell response to immunotherapy is based on this assay. This highlights the need for the development of new tools to assess the cellular allergic response. Overall this thesis lays the ground for further comprehensive translational research programs on the treatment of food allergy.

Dans le développement récent des sciences de réseau, réseaux contraints spatiales sont devenues un objet d'une enquête approfondie. Spatiales des réseaux de contraintes sont intégrées dans l'espace de configuration. Leurs structures et les dynamiques sont influencées par la distance spatiale. Ceci est prouvé par les données empiriques de plus en plus sur des systèmes réels montrant des lois exponentielles ou de distribution d'énergie distance spatiale de liens. Dans cette thèse, nous nous concentrons sur la structure de réseau spatial avec une distribution en loi de puissance spatiale. Plusieurs mécanismes de formation de la structure et de la dynamique de diffusion sur ces réseaux sont pris en considération. D'abord, nous proposons un réseau évolutif construit en l'espace de configuration d'un mécanisme de concurrence entre le degré et les préférences de distance spatiale. Ce mécanisme est décrit par un a^'fc- + (1 -- a)^'lL_,1, où ki est le degré du noeud i et rni est la distance spatiale entre les noeuds n et i. En réglant le paramètre a, le réseau peut être fait pour changer en continu à partir du réseau spatiale entraînée (a = 0) pour le réseau sans échelle (a = 1). La structure topologique de notre modèle est comparé aux données empiriques de réseau de courrier électronique avec un bon accord. Sur cette base, nous nous concentrons sur la dynamique de diffusion sur le réseau axé sur spatiale (a -- 0). Le premier modèle, nous avons utilisé est fréquemment employée dans l'étude de la propagation de l'épidémie: ['spatiale susceptible-infecté-susceptible (SIS) modèle. Ici, le taux de propagation entre deux noeuds connectés est inversement proportionnelle à leur distance spatiale. Le résultat montre que la diffusion efficace de temps augmente avec l'augmentation de a. L'existence d'seuil épidémique générique est observée, dont la valeur dépend du paramètre a Le seuil épidémique maximum et le ratio minimum fixe de noeuds infectés localiser simultanément dans le intervalle 1.5 < a < 2.Puisque le réseau spatiale axée a bien défini la distance spatiale, ce modèle offre une occasion d'étudier la dynamique de diffusion en utilisant les techniques habituelles de la mécanique statistique. Tout d'abord, compte tenu du fait que la diffusion est anormale en général en raison de l'importante long plage de propagation, nous introduisons un coefficient de diffusion composite qui est la somme de la diffusion d'habitude constante D des lois de la Fick appliqué sur différentes distances de transfert possibles sur le réseau. Comme prévu, ce coefficient composite diminue avec l'augmentation de a. et est une bonne mesure de l'efficacité de la diffusion. Notre seconde approche pour cette diffusion anormale est de calculer le déplacement quadratique moyen (l²) à identifier une constante de diffusion D' et le degré de la anomalousness y avec l'aide de la loi de puissance (l²) = 4D'ty. D' comportements de la même manière que D, i.e.. elle diminue avec l'augmentation de a. y est inférieur à l'unité (subdiffusion) et tend à un (diffusion normale) que a augmente.

Le traitement du virus de l'hépatite C (VHC) a connu une révolution récente, rapide et exemplaire grâce à l'arrivée des agents antiviraux directs (AAD) en plusieurs vagues depuis 2011, détrônant ainsi la bithérapie interféron-pégylé/ribavirine. Ces nouveaux traitements ont été rapidement confrontés à des limites concernant leur efficacité et leur tolérance notamment à leurs débuts avec les inhibiteurs de la protéase NS3/4A de première génération. L'arrivée de nouveaux AAD sur le marché lors d'une 2ème vague en 2014 a permis toutefois de surpasser celles-ci et de devenir le traitement de référence du VHC.Leur efficacité remarquable a laissé naître l'idée d'une potentielle élimination du VHC grâce à l'utilisation universelle de ces traitements. Cependant, leur coût élevé et les comportements à risque observés dans des sous-groupes de population (utilisateurs de drogues intraveineuses et homosexuels) restent encore des problématiques cruciales à surmonter pour espérer atteindre les objectifs fixés par l'Organisation Mondiale de la Santé en 2030 concernant l'élimination du VHC. De plus ces traitements, permettant l'élimination virale quasi-systématique et donc consécutivement une diminution du risque de complications hépatiques, ont été récemment confrontés à une polémique concernant un potentiel risque de récidive précoce de carcinome hépatocellulaire (CHC) suite à une exposition à ces derniers.Le travail présenté dans cette thèse s'articule autour de trois problématiques ayant toutes pour objectif principal d'optimiser l'utilisation de ces traitements dans l'optique de contrôler l'histoire naturelle de la maladie à l'échelle individuelle et à l'échelle populationnelle par l'intermédiaire de diverses méthodes statistiques.Nos résultats ont permis de montrer au sein d’une première problématique ayant exploré l'efficacité et la tolérance de ces traitements antiviraux à l’échelle individuelle: (i) une efficacité antivirale moindre que celle annoncée dans les essais de phase III des inhibiteurs de protéase de première génération(télaprévir et bocéprévir), (ii) un effet indésirable significatif des inhibiteurs de protéase de première génération sur la fonction rénale, (iii) une tolérance moins bonne de ces premières molécules que lors du traitement par bithérapie avec une incidence accrue d'anémie probablement liée à un surdosage en ribavirine induit par les inhibiteurs de protéase et (iv) une efficacité antivirale remarquable des AAD arrivés depuis 2014 sans impact des caractéristiques du patient ni des dosages pharmacologiques sur la réponse virologique. Dans un second temps, la problématique d'un risque de récidive de CHC accru après un traitement par AAD a également été explorée par l'analyse d'une cohorte locale, celle-ci ayant conclu à l'absence de risque accru comparé à un groupe de patients non exposés. Enfin, nos travaux basés sur la modélisation de la transmission du VHC en France dans la population coinfectée VIH-VHCont montré qu'un taux annuel de traitement par AAD de 50% était nécessaire dans la population homosexuelle ayant des pratiques à haut-risque de transmission pour contrer l'épidémie actuellement observée.Nos travaux ont donc permis d'apporter des données pour optimiser l'utilisation des nouveaux traitements anti-VHC par l'intermédiaire de diverses approches statistiques et ont apporté des éléments de réponse aux grandes problématiques actuelles. L'efficacité exemplaire et la tolérance quasi-parfaite des dernières molécules antivirales permettent une utilisation universelle de ces traitements dans toutes les populations de patients. Des études complémentaires robustes sont cependant nécessaires pour apporter des arguments à la question de la récidive du CHC. Des efforts sont également attendus concernant l'accès au traitement, la diminution des coûts associés et un dépistage renforcé du VHC pour espérer pouvoir éradiquer un jour cette maladie. / The arrival of direct-acting antivirals agents (DAAs) has spurred a rapid revolution in the treatment of hepatitis C virus (HCV), supplanting the previous standard of care, i.e. pegylated interferon and ribavirin. These new treatments are associated with an increased rate of virological response however they rapidly faced some limits more particularly at the beginning with the first generation NS3/4A protease inhibitors. From 2014 on the second wave of DAA was available for treatment of chronic HCV infection and surpassed previous encountered limits. These treatments are nowadays the gold standard for HCV treatment in high-income countries.The idea of HCV eradication recently emerged since DAA treatment are highly effective. However, their associated high cost and recent high-risk behaviors associated with an increased risk of HCV transmission (among intravenous drug users and homosexuals) have been reported. These issues need therefore to be addressed in order to achieve the objectives of the World Health Organization for 2030 of an HCV eradication. Moreover, these treatments allow a sustained virological response in almost all patients and consequently reduce the risk of liver-related complications, but a recent controversy regarding a potential increased risk of hepatocellular carcinoma after DAA treatment has been raised.Three issues will be extensively discussed in this manuscript regarding how these treatments can be used to optimize their effect on HCV natural history at the individual and population level through different statistical approaches.As regards the first issue, this project allowed us to demonstrate regarding the tolerance and efficacy of DAA treatment: (i) a lower antiviral efficacy than previously reported in the phase III trials for first generationprotease inhibitor regimen (telaprevir and boceprevir), (ii) impairment of renal function during first generation protease inhibitor treatment, (iii) an increased rate of reported side effects during first-generation protease inhibitor treatment and more particularly anemia, potentially related to an increased ribavirin biodisponibility induced by protease inhibitor intake and (iv) a remarkable antiviral efficacy of second generation DAAs without impact of patients' characteristics norpharmacology on virological response rate. The recent issue regarding a higher risk of HCC recurrence after DAA treatment was also explored through a local cohort study and no impact of DAA treatment was observed when comparing DAA-exposed vs non DAA-exposed patients. Finally, we conducted amodelling study on HCV transmission in the coinfected HIV-HCV French population and our results suggested that an annual DAA treatment coverage rate of 50% was required in the homosexual population with high-risk behaviors to counter the recent observed epidemic in this population.Our different works provide new insights on how to optimize the use of DAA treatment through several statistical approaches and bring new elements for discussion on the recent controversy. The new DAA have an excellent efficacy and tolerance profile and should be universally used in all populations without restriction. However, further studies are required to explore on a deeper level the question regarding HCC recurrence after DAA treatment. Efforts are also still needed regarding DAA treatment access, associated costs and HCV screening to reach the objective of HCV eradication