L'objectif principal de ce travail de thèse était d'étudier les effets de la majoration du déficit moteur focal du quadriceps, sur les capacités locomotrices de patients hémiparétiques, présentant un genou raide à la marche, communément appelé stiff-knee gait. L'objectif secondaire était d'investiguer les relations entre la fatigue et l'hyperactivité musculaire du quadriceps, chez ces patients. Quatre études ont été menées. La première étude de ce travail a permis de mettre en évidence qu'au début d'une session d'AQM, le pattern de marche des patients hémiparétiques est influencé par une phase d'adaptation, caracterisée par une " marche prudente ", mais que le phénomène de fatigue n'est pas présent en fin d'examen. L'évaluation des effets de la majoration du déficit moteur du quadriceps, suite à un protocole de fatigue, sur les paramètres biomécaniques de la marche des patients hémiparétiques, peut donc être réalisée au moyen de l'AQM sans biais méthodologique. Ainsi, dans les études 2 et 3, la locomotion des patients a été évaluée avant et après une majoration du déficit moteur du quadriceps, induite expérimentalement par deux méthodes: soit pharmaco-induite par l'injection de toxine botulique de type-A (BoNT-A) dans le rectus femoris (RF) hyperactif (étude 2), soit résultante de la contraction répétée des extenseurs de genou, jusqu'à l'apparition de fatigue, par le biais d'un dynamomètre isocinétique (étude 3). Enfin dans l'étude 4, l'effet de la fatigue du quadriceps sur les caractéristiques de la spasticité a été évalué par le biais d'un dynamomètre isocinétique. De manière surprenante, les résultats montrent que la majoration du déficit moteur, d'une partie ou de toute partie du muscle quadriceps, induit des améliorations identiques sur les paramètres biomécaniques de la marche (spatiotemporels, cinématiques et EMG), quelle que soit la méthode utilisée (après injection de BoNT-A ou après fatigue). Une augmentation de la vitesse de marche, une augmentation de la flexion maximale de la hanche et du genou lors de la phase oscillante, ainsi qu'une réduction de l'activité inappropriée du RF, lors des phases pré-oscillante et oscillantes sont conjointement reportées. La réduction des freins mécaniques, liée à la baisse de l'activité musculaire inappropriée, semble être associée à une réorganisation compensatrice du pattern de marche, mise en place afin de contrer les effets néfastes de la majoration du déficit moteur du quadriceps et à l'origine de ces améliorations. De plus, alors que la fatigue musculaire réduit l'activité inappropriée du muscle RF, au cours d'une tache semi-automatique représentée par la marche, ses caractéristiques ne sont pas modifiées, au cours d'un étirement passif, évaluées par le biais d'un dynamomètre isocinétique. Au cours des protocoles de fatigue, la perturbation du système fusimoteur peut avoir modifiée l'excitabilité des fuseaux neuromusculaires, uniquement lors de sa sollicitation en condition dynamique (à la marche). Au regard de l'ensemble de ces résultats, il semble probable que, dans le contexte clinique, la plainte des patients de se sentir plus spastiques et plus vulnérables, en situation de majoration de leur déficit moteur du quadriceps, soit attribuée à une plus grande activité nerveuse d'origine centrale et/ou à une augmentation " effective " de la spasticité, mais présente au niveau d'autres muscles, comme les fléchisseurs plantaires de cheville.

Le complexe muscle-tendon est constitué d’une composante élastique série fondamentale à son fonctionnement. Cette composante élastique série est composée d’une fraction active située au sein du sarcomère et d’une fraction passive formée par les tissus tendineux (tendon et aponévrose). Elle a un rôle majeur pour optimiser le mouvement en améliorant le rendement énergétique du muscle et le travail produit.La mise au point d’une nouvelle méthode couplant une technique de détente rapide (Quick release) et un échographe haute fréquence a permis de quantifier les contributions de compliance des structures élastiques séries (tendon, aponévrose et fascicules musculaires) à la compliance globale du complexe muscle-tendon en condition active lors d’un test de détente rapide. Les résultats de la première étude montrent que le tendon a une contribution de compliance majoritaire (environ 72 %) tandis que les fascicules musculaires et l’aponévrose contribuent respectivement à 18 % et 10 %. Le tendon confirme donc son rôle capital dans la compliance de la composante élastique série en condition active. De plus, les contributions constantes du tendon, des fascicules musculaires et de l’aponévrose observées aux différents niveaux de couple pourraient aider à simplifier le mécanisme de régulation de la compliance et à maintenir le rôle majeur du tendon dans l’efficience du mouvement.Cette nouvelle méthode a permis d’étudier les adaptations mécaniques de la composante élastique série à la variation de la demande fonctionnelle, notamment en quantifiant les modifications des contributions relatives de compliance des structures élastiques séries chez des escrimeurs élites dans la deuxième étude puis chez des sujets spastiques dans la troisième étude. Concernant les escrimeurs élite, les résultats montrent que les contributions de compliance des structures élastiques de la jambe dominante du groupe d’escrimeurs sont significativement différentes à celles correspondant à la jambe du groupe contrôle, avec notamment une part plus importante de contribution pour l’aponévrose (21,1 vs 15,9 %) et une part minorée pour les fascicules (9,5 vs 13,8 %) concernant la jambe dominante des escrimeurs. En revanche, la contribution du tendon (environ 70 %) est identique pour les deux jambes. Ces modifications tendent à majorer le rôle des tissus tendineux (tendon et aponévrose) et à minorer le rôle des fascicules musculaires ce qui permettrait une utilisation supérieure des structures élastiques tendineuses pour un meilleur rendement énergétique et une performance accrue. Il est possible que l'aponévrose soit un système complémentaire à l’adaptation du complexe muscle-tendon en cas d'hyperactivité.La troisième étude est devenue une étude de cas en raison de la difficulté à tester les patients spastiques sur le Quick release. Elle s’est portée sur un patient spastique dont l’atteinte motrice était plus faible que les autres et a montré des contributions relatives de compliance du tendon (75,3 %) et de l’aponévrose (15,2 %) supérieures à celle des fascicules (9,5 %) Ce résultat s’expliquerait par une augmentation de la raideur du muscle et une diminution de la raideur des tissus tendineux observées classiquement dans les études menées sur des sujets spastiques. / The muscle-tendon complex contains a serie elastic component which is fundamental to its functioning. This serie elastic component is composed of an active part located within the sarcomere and a passive part located in the tendon and aponeurosis. It has a major role to optimize the movement by improving the muscle energetic efficiency and the produced work.A new method coupling a quick release ergometer and a high frequency ultrasound device was used to quantify the compliance contributions of the series elastic structures (tendon, aponeurosis and muscle fascicles) to the global compliance of the muscle-tendon complex in active conditions. The results of the first study showed that the tendon has a major compliance contribution (about 72%) while the muscle fascicles and aponeurosis contributions are 18% and 10%, respectively. The tendon confirms its key role in the compliance of the serie elastic component in active condition. In addition, the constant contributions of tendon, muscle fascicles and aponeurosis observed at various levels of torque may help simplify the regulation mechanism of compliance and maintain the major role of the tendon in the efficiency of the movement.This new method was also used to study the mechanical adaptations of the serie elastic component to variation of the functional demand. The changes in the relative compliance contributions of series elastic structures were quantified in elite fencers in the second study and in spastic subjects in the third study. Regarding the elite fencers, the results showed that the compliance contributions of the elastic structures in the dominant leg of fencers group were significantly different to those corresponding to the leg of the control group. The aponeurosis compliance contribution was higher for the dominant leg of the fencers groupe (21.1 vs 15.9%) while the muscle fascicles contribution was lower for the fencers group (9.5 vs 13.8%). The tendon contribution (about 70%) was the same for both legs. These changes tend to increase the role of tendon tissue (tendon and aponeurosis) and decrease the role of muscle fascicles which would allow greater use of tendon elastic structures for better energetic efficiency and improved performance. It is possible that aponeurosis is a complementary system to the adaptation of the muscle-tendon complex in the case of hyperactivity.The third study has become a case study because of the difficulty in testing the spastic patients on Quick release. Finally, the study has been done on a spastic patient with minor motor impairment compared to the others patients. The results showed a tendon and aponeurosis compliance contributions (75.3% and 15.2% respectively) higher than the muscle fascicles compliance contribution (9.5%). This result may be explained by an increase in muscle stiffness and a decrease in tendon stiffness, which is classically observed in studies with spastic subjects.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La spasticité est une exagération du tonus musculaire qui s’observe très fréquemment chez les adultes avec accident vasculaire cérébral (AVC) et les enfants avec déficience motrice cérébrale (DMC). La spasticité s’accompagne de parésie (faiblesse musculaire) et de l’altération du contrôle moteur sélectif, le tout résultant de la perte des contrôles supraspinaux et limitant les capacités fonctionnelles et la qualité de vie. Spasticité et parésie sont des cibles centrales d’intervention en réadaptation neurologique mais il est fréquent que les déficiences sensorimotrices persistent. De nouvelles approches utilisant des technologies de pointe en recherche tentent précisément d’influencer la plasticité cérébrale et de réduire la spasticité invalidante pour un meilleur retour du contrôle moteur au niveau des membres parétiques spastiques. La thèse s’est intéressée à l’utilisation des stimulations magnétiques répétitives périphériques (RPMS des nerfs / muscles) noninvasives et indolores. Le but général était de tester si les RPMS étaient efficaces pour réduire la spasticité et améliorer le contrôle moteur en AVC et DMC tout en documentant les changements de fonctionnement corticomoteur (marqueurs de plasticité cérébrale, mécanismes d’action) accompagnant les améliorations motrices et fonctionnelles. Les méthodes employées pour l’évaluation de la spasticité revêtaient alors une importance particulière pour bien détecter l’effet de l’intervention testée. L’étude 1 de la thèse a souligné le manque d’évidences métrologiques des outils de mesure de la spasticité auprès de la clientèle pédiatrique avec DMC. Les études 2 à 4 ont montré que les RPMS diminuaient la spasticité et amélioraient la fonction motrice d’adultes avec AVC et d’enfants avec DMC. Plus précisément, les RPMS ont induit une baisse de la résistance à l’étirement des muscles fléchisseurs plantaires en DMC (études 2-3) et des fléchisseurs du poignet et des doigts en AVC (étude 4). Les changements corticomoteurs concomitants à ces améliorations ont témoigné d’une augmentation d’excitabilité du cortex moteur primaire (études 3-4). La thèse suggère donc que les RPMS, en induisant un flux massif d’informations sensorielles vers le cerveau, ont déclenché un changement de fonctionnement cérébral (plasticité dynamique) dans les réseaux liés au contrôle moteur. L’approche testée dans la thèse pourrait avoir un impact clinique significatif en réadaptation neurologique.

Résumé : Introduction : L’ataxie récessive spastique de Charlevoix-Saguenay (ARSCS) est une maladie héréditaire dégénérative présentant un taux élevé de porteurs (1/22) au Saguenay-Lac-Saint-Jean, mais aussi retrouvée à l’échelle mondiale. Les personnes atteintes présentent des atteintes cérébelleuses (ataxie), neuropathiques (amyotrophie) et pyramidales (spasticité). L’ARSCS présente un portrait différent des autres types d’ataxies et il n’existe pas d’échelle de gravité spécifique pour évaluer la progression de la maladie ou évaluer l’efficacité d’un traitement. Méthodologie : Les objectifs de ce projet sont de développer et documenter les qualités métrologiques des items de la section pyramidale de l’échelle de gravité de l’ARSCS (Disease Severity Index for Autosomal Recessive Spastic Ataxia of Charlevoix-Saguenay, DSI-ARSACS). La section pyramidale a été élaborée à l’aide du modèle de développement de Streiner et Norman (2008). La planification et la construction ont été réalisées à l’aide d’une recension systématique des écrits et d’une consultation Delphi. La validité de construit (convergente et discriminatoire) et la fidélité (intraévaluateur et interévaluateurs [n=2]) ont été documentées. Vingt-huit (28) participants âgés de 18 à 59 ans ont été recrutés, selon un échantillonnage stratifié pour l’âge et le sexe. Le diagnostic devait être confirmé génétiquement. La validité convergente a été documentée avec des outils évaluant le contrôle moteur aux membres inférieurs (LEMOCOT), la gravité de la spasticité (SPRS), la mobilité (6MWT, 10mWT, échelle de Berg), le fonctionnement dans les activités quotidiennes (Index de Barthel), la participation sociale (MHAVIE) et la qualité de vie (SF-12v2). La validité discriminatoire a été documentée selon le sexe, le groupe d’âge et le stade de la maladie. La section pyramidale a été administrée à trois reprises par deux physiothérapeutes, à deux semaines d’intervalle, pour évaluer la fidélité intra/interévaluateurs. Résultats : La validité de contenu a été jugée adéquate par les experts du domaine. La validité de construit convergente est soutenue par des corrélations élevées avec les outils mesurant des concepts apparentés (r > 0,7, p = 0,00), à l’exception du SF-12v2 (r = 0,09-0,33). La validité de construit discriminatoire est appuyée par la capacité de distinguer les personnes atteintes en fonction des groupes d’âge et des stades de la maladie. La fidélité intra/interévaluateurs est excellente pour les items individuels (κ[indice inférieur w] = 0,68-0,96/0,60-0,95 sauf pour deux items κ[indice inférieur w] = 0,12 et 0,47) et pour le sous-total pyramidal (CCI = 0,94/0,88, p = 0,000). La cohérence interne (α = 0,85) témoigne de l’homogénéité des items pyramidaux. Conclusion : Le sous-total pyramidal du DSI-ARSACS a démontré une excellente validité de construit convergente et discriminatoire et une bonne fidélité. L’échelle de gravité permettra de mieux documenter l’évolution naturelle de la maladie. / Abstract : Introduction: Autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay (ARSACS) is a hereditary and degenerative illness that has a high carrier rate (1/22) in Saguenay-Lac-St-Jean (Quebec, Canada) but that is also found elsewhere around the world. Individuals with ARSACS have cerebellar impairments (ataxia), neuropathic impairments (amyotrophy) and pyramidal impairments (spasticity). ARSACS does not have the same characteristics as other forms of ataxia and there is currently no specific disease severity index (DSI) for it. Method: This project aimed to develop the items of the pyramidal section of the DSI-ARSACS and document their metrological properties. A literature review was conducted to identify ARSACS’ related impairments and existing scales measuring pyramidal impairments. Both items from known scales and new items were used to build a new scale that would assess the pyramidal impairments associated with ARSACS. The scale’s content validation was based on expert opinion. A consensus on the final scale composition was reached. Two physiotherapists administered the newly developed scale to 28 participants with a genetically confirmed ARSACS diagnosis in order to document the reliability of the pyramidal section of the DSI. Existing scales related to pyramidal impairments, mobility, social participation and quality of life were administered to assess convergent construct validity. The contrasting group method (age group, disease stage, gender) was used to assess discriminant validity. Results: Content validity was considered adequate by an expert panel that completed a Delphi process. The pyramidal section’s subscore was distributed normally and did not show a ceiling/floor effect. Convergent construct validity was supported by strong correlations with existing scales measuring related constructs (r > 0.7, p = 0.00), excluding SF-12 v2 (r = 0.09-0.33). Discriminant construct validity was supported by the scale’s ability to distinguish subjects according to age and disease stage. Intra/inter-rater reliability was excellent for individual items (κ[subscript w] = 0.68-0.96/0.60-0.95), except for two items (κ[subscript w] = 0.12 and 0.47), and also excellent for the section’s subscore (CCI = 0.94/0.88, p = 0.000). Internal consistency (α = 0.85) reflected the homogeneity of the pyramidal items. Conclusion: The pyramidal section’s subscore of DSI-ARSACS displayed excellent metrological properties (discriminative and convergent validity, reliability) during this initial validation. The index will lead to a better understanding of ARSACS’ natural history while also allowing for the categorization of subjects participating in future clinical trials.

Les ataxies héréditaires sont des désordres neuro-dégénératifs qui causent une ataxie comme symptôme primaire; soit une perte de coordination des mouvements volontaires, un sens de l’équilibre déficient et un trouble à la motricité. Elles forment un groupe cliniquement et génétiquement hétérogène. De ce fait, de nombreuses classifications existent basées sur différents critères. Cependant, le consensus actuel veut que le mode de transmission soit le critère premier de classement. On estime la prévalence mondiale des ataxies héréditaires à 6/100 000 bien que ce nombre diffère entre régions. C’est le cas du Québec où la structuration historique du bassin génétique canadien-français a menée à des effets fondateurs régionaux, ce qui a eu comme conséquence de hausser la prévalence régionale de certaines maladies. L’Acadie est également une région canadienne-française avec des effets fondateurs où le taux de prévalence de certaines ataxies héréditaires est plus élevé. Nous avons recruté huit familles canadiennes-françaises provenant de diverses régions du Québec, ayant un lien génétique plus ou moins rapproché avec l’Acadie, dans lesquelles nous avons observé dix cas d’une forme d’ataxie spastique autosomique récessive relativement légère qui a résistée à l’analyse des gènes d’ataxies connues. Nous avons émis l’hypothèse d’être en présence d’une nouvelle forme d’ataxie à effet fondateur pour la population canadienne-française. Afin d’identifier le gène muté responsable de cette ataxie, un criblage génomique des marqueurs SNP pour les individus recrutés fut effectué. Puis, par cartographie de l’homozygotie, une région de 2,5 Mb fut identifiée sur le chromosome 17p13 dans une famille. Une revue de la littérature nous a permis de constater, qu’en 2007, quatre familles nord-africaines atteintes d’une ataxie dénommée SPAX2 qui présentaient des manifestations cliniques semblables avaient déjà été liées au même locus sur le chromosome 17. Afin de supporter notre hypothèse que les malades étaient porteurs de deux copies de la même mutation fondatrice et de cartographier plus finement notre région d’intérêt, les haplotypes de tous les atteints de nos huit familles furent étudiés. Nous avons établie qu’un intervalle de 200 kb (70 SNP), soit du marqueur rs9900036 à rs7222052, était partagé par tous nos participants. Les deux gènes les plus prometteurs des 18 se trouvant dans la région furent séquencés. Aucune mutation ne fut trouvée dans les gènes SLC25A11 et KIF1C. Par la suite, une analyse de liaison génétique stricte avec calcul de LOD score nous a permis d’exclure ce locus de 200 kb comme étant celui porteur du gène muté causant l’ataxie dans la majorité de nos familles. Nous avons donc conclus que malgré qu’une famille soit homozygote pour une grande région du chromosome 17, l’absence d’Informativité des marqueurs SNP dans la région de 200 kb fut responsable de l’apparent partage d’haplotype homozygote. Le travail reste donc entier afin d’identifier les mutations géniques responsables de la présentation ataxique chez nos participants de souche acadienne. / Hereditary ataxias are neurodegenerative disorders which share ataxia as common feature is manifested by a decrease in limb coordination, imbalance and an unsteady gait. They consist in a clinically and genetically heterogeneous group. Many ataxia classifications have been proposed, however, the current consensus is to first characterize them according to their mode of transmission. Hereditary ataxias as a whole have a prevalence of 6/100 000, with variable estimation between country and region. In the Province of Quebec where the French Canadian genetic pool can be seen has a mosaic of regional gene pools there is clear differences in local variation in the prevalence of different ataxias. Acadia is also a French Canadian region with a history of many founder effects and a higher prevalence for certain hereditary ataxias. We recruit 8 French Canadian families from Quebec and with genealogical links with Acadia in which 10 cases manifest a presumably relatively mild autosomal recessive spastic ataxia of unknown etiology. The shared phenotype and Acadian background raised the possibility that they suffered from a new form of ataxia with a founder effect. To identify the mutated gene causing this ataxia, the individuals recruited were genotyped. By homozygosity mapping, a region of 2,5 Mb was identified in one family on chromosome 17p13. A literature review established that in 2007 four North Africans families segregating also a mild spastic ataxia were linked to the same locus on chromosome 17. To support our hypothesis that our patients were carrier of the same founder mutation we look closer at their haplotype in the region. We defined an interval of 200kb (70 SNP) between markers rs9900036 and rs7222052 shared by all affected cases. The two most promising gene in the interval were sequenced. No mutation was found in SLC25A11 and KIF1C. Thereafter a linkage analysis by LOD score excluded the candidate interval of 200 kb in the majority of our families. We conclude that even if in one family exists a large homozygous region on chromosome 17, the lack of informative SNP in the 200 kb region was responsible for the apparent sharing rather than they shared a common mutation. Further work will be necessary to identify the mutate gene causing the ataxia presentation in these cases of mild spastic ataxia.

La paralysie cérébrale (PC) regroupe un ensemble varié de troubles moteurs, sensoriels et cognitifs, liés à des lésions de la substance blanche (i.e. leucomalacie périventriculaire, PVL) survenant, le plus souvent, après un épisode hypoxo-ischémique autour de la naissance. Afin de reproduire la PVL chez l'animal, nous utilisons une ischémie prénatale (PI) qui induit des lésions des substances blanche et grise. Les rats ischémiés développent des déficits cognitifs visuo-spatiaux et une hyperactivité, également observés chez les patients atteints de PC, liés à des lésions du cortex entorhinal, préfrontal et cingulaire. La PI n'induit que des troubles locomoteurs modérés associés à des signes de spasticité, et une atteinte anatomique et fonctionnelle du cortex somesthésique primaire (S1), tandis que le cortex moteur (M1) reste intact. Ainsi, la PI reproduit les symptômes observés chez les enfants et adultes nés prématurément. La présence de mouvements spontanés anormaux au cours de la 1ère année conduisant à la PC suggère une implication de l'expérience sensorimotrice anormale dans le développement de cette pathologie. La combinaison d'une restriction sensorimotrice (SMR) durant le développement et de la PI induit des troubles cognitifs atténués mais une hyperactivité importante. Les rats combinant PI et SMR présentent des déficits posturo-moteurs drastiques et une spasticité, associés à une dégradation des tissus musculo-squelettiques, comparables à ceux observés chez les patients. Ces troubles moteurs, associés à une désorganisation importante des cartes corticales dans S1 et M1, suggèrent un dysfonctionnement important des boucles d'intégration sensorimotrice. / Cerebral palsy (CP) corresponds to various motor, sensory and cognitive disorders related to white matter damage (i.e. periventricular leucomalacia, PVL) often occurring after perinatal hypoxic-ischemic events. To reproduce PVL in rodents, we used a prenatal ischemia (PI) that induces white and gray matter damage. The ischemic rats exhibit visual-spatial cognitive deficits and hyperactivity, as observed in patients with CP, related to lesions of entorhinal, prefrontal and cingular cortices. Only mild locomotor disorders are induced by PI, associated to signs of spasticity, along with anatomical and functional degradation in the primary somatosensory cortex (S1), while the primary motor cortex (M1) remains unchanged. Thus, PI recapitulates the main symptoms found in children born preterm. Abnormal spontaneous movements (i.e. general movements) observed in infants who develop CP later on suggest that abnormal sensorimotor experience during maturation is key in the development of this catastrophic disease. The combination of a sensorimotor restriction (SMR) and PI in animal induces fewer cognitive deficits but still hyperactivity. Such a combination leads to severe postural and motor disorders, and spasticity, associated with musculoskeletal pathologies, as observed in patients with CP. In addition to motor disorders, drastic topographical disorganization of cortical maps in S1 and M1 suggest a major dysfunction of sensorimotor loops.

Les ataxies héréditaires sont des désordres neuro-dégénératifs qui causent une ataxie comme symptôme primaire; soit une perte de coordination des mouvements volontaires, un sens de l’équilibre déficient et un trouble à la motricité. Elles forment un groupe cliniquement et génétiquement hétérogène. De ce fait, de nombreuses classifications existent basées sur différents critères. Cependant, le consensus actuel veut que le mode de transmission soit le critère premier de classement. On estime la prévalence mondiale des ataxies héréditaires à 6/100 000 bien que ce nombre diffère entre régions. C’est le cas du Québec où la structuration historique du bassin génétique canadien-français a menée à des effets fondateurs régionaux, ce qui a eu comme conséquence de hausser la prévalence régionale de certaines maladies. L’Acadie est également une région canadienne-française avec des effets fondateurs où le taux de prévalence de certaines ataxies héréditaires est plus élevé. Nous avons recruté huit familles canadiennes-françaises provenant de diverses régions du Québec, ayant un lien génétique plus ou moins rapproché avec l’Acadie, dans lesquelles nous avons observé dix cas d’une forme d’ataxie spastique autosomique récessive relativement légère qui a résistée à l’analyse des gènes d’ataxies connues. Nous avons émis l’hypothèse d’être en présence d’une nouvelle forme d’ataxie à effet fondateur pour la population canadienne-française. Afin d’identifier le gène muté responsable de cette ataxie, un criblage génomique des marqueurs SNP pour les individus recrutés fut effectué. Puis, par cartographie de l’homozygotie, une région de 2,5 Mb fut identifiée sur le chromosome 17p13 dans une famille. Une revue de la littérature nous a permis de constater, qu’en 2007, quatre familles nord-africaines atteintes d’une ataxie dénommée SPAX2 qui présentaient des manifestations cliniques semblables avaient déjà été liées au même locus sur le chromosome 17. Afin de supporter notre hypothèse que les malades étaient porteurs de deux copies de la même mutation fondatrice et de cartographier plus finement notre région d’intérêt, les haplotypes de tous les atteints de nos huit familles furent étudiés. Nous avons établie qu’un intervalle de 200 kb (70 SNP), soit du marqueur rs9900036 à rs7222052, était partagé par tous nos participants. Les deux gènes les plus prometteurs des 18 se trouvant dans la région furent séquencés. Aucune mutation ne fut trouvée dans les gènes SLC25A11 et KIF1C. Par la suite, une analyse de liaison génétique stricte avec calcul de LOD score nous a permis d’exclure ce locus de 200 kb comme étant celui porteur du gène muté causant l’ataxie dans la majorité de nos familles. Nous avons donc conclus que malgré qu’une famille soit homozygote pour une grande région du chromosome 17, l’absence d’Informativité des marqueurs SNP dans la région de 200 kb fut responsable de l’apparent partage d’haplotype homozygote. Le travail reste donc entier afin d’identifier les mutations géniques responsables de la présentation ataxique chez nos participants de souche acadienne. / Hereditary ataxias are neurodegenerative disorders which share ataxia as common feature is manifested by a decrease in limb coordination, imbalance and an unsteady gait. They consist in a clinically and genetically heterogeneous group. Many ataxia classifications have been proposed, however, the current consensus is to first characterize them according to their mode of transmission. Hereditary ataxias as a whole have a prevalence of 6/100 000, with variable estimation between country and region. In the Province of Quebec where the French Canadian genetic pool can be seen has a mosaic of regional gene pools there is clear differences in local variation in the prevalence of different ataxias. Acadia is also a French Canadian region with a history of many founder effects and a higher prevalence for certain hereditary ataxias. We recruit 8 French Canadian families from Quebec and with genealogical links with Acadia in which 10 cases manifest a presumably relatively mild autosomal recessive spastic ataxia of unknown etiology. The shared phenotype and Acadian background raised the possibility that they suffered from a new form of ataxia with a founder effect. To identify the mutated gene causing this ataxia, the individuals recruited were genotyped. By homozygosity mapping, a region of 2,5 Mb was identified in one family on chromosome 17p13. A literature review established that in 2007 four North Africans families segregating also a mild spastic ataxia were linked to the same locus on chromosome 17. To support our hypothesis that our patients were carrier of the same founder mutation we look closer at their haplotype in the region. We defined an interval of 200kb (70 SNP) between markers rs9900036 and rs7222052 shared by all affected cases. The two most promising gene in the interval were sequenced. No mutation was found in SLC25A11 and KIF1C. Thereafter a linkage analysis by LOD score excluded the candidate interval of 200 kb in the majority of our families. We conclude that even if in one family exists a large homozygous region on chromosome 17, the lack of informative SNP in the 200 kb region was responsible for the apparent sharing rather than they shared a common mutation. Further work will be necessary to identify the mutate gene causing the ataxia presentation in these cases of mild spastic ataxia.

Evaluation et amélioration des capacités motrices d’enfants infirmes moteurs cérébraux congolais âgés de 6 à 15 ansTHESE de Félicien M’LEMBAKANI T’HENGUA (Lic. Agr. Ed. Phys.)Laboratoire de Neurophysiologie et de Biomécanique du Mouvement. Faculté des Sciences de la MotricitéUNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES (U. L. B.)RESUMEAu cours de ce travail nous avons mesuré les capacités psychomotrices potentielles chez des enfants IMC congolais à Kinshasa dans deux Centre de Rééducation (CRHP et CREBD) et dans le Complexe Scolaire du Mont Amba (UNIKIN) en vue de proposer des programmes adaptés de prise en charge pour améliorer leurs capacités et aptitudes motrices et comportementales. Ceci dans le but aussi d’améliorer leur intégration scolaire et ainsi parvenir à une meilleure immersion familiale et sociétale. Proposer des solutions en ces matières permettrait de faire face à la situation actuelle et ensuite de proposer des solutions relatives aux deux problèmes majeurs des enfants IMC en RDC :- (1) les déficiences motrices dues à des lésions cérébrales irréversibles, - (2) les mépris, totales exclusions, rejet et abandons dont ces enfants sont continuellement victimes de la part des familles et de la société congolaise. Pour parvenir à ces objectifs, nous avons d’abord testés à l’aide de l’échelle de développement psychomoteur de Lincoln-Oseretsky (LOMDS) 160 garçons et filles choisis de façon aléatoire parmi une population de 640 enfants dont 80 IMCs et 80 contrôles. Pour la suite de l’étude et afin d’évaluer les effets d’un entraînement de 9 mois aux activités physiques adaptées (APA), ces deux groupes ont été scindés chacun en deux sous-groupes de 40 sujets, un groupe participant à l’entraînement APA et l’autre servant de contrôle. Avant l’expérimentation APA, un important déficit moteur et psychologique a été mis en évidence chez les 80 enfants IMC par rapport aux 80 enfants contrôles du même âge. Nous n’avons pas observé de différence significative entre les genres. Nos résultats par rapport à la pratique régulière des APA sont importants :les enfants IMC et ainsi que les contrôles qui ont suivi les APA ont nettement amélioré leurs performances finales. Ceci signifie clairement que les aptitudes physiques, et cognitives de ces enfants ont été nettement améliorées. De plus, nous avons démontré, avant les APA, l’absence de relation entre l’âge des enfants IMC et le score au test LOMDS, alors que cette relation existe bien chez les enfants contrôles. De façon inattendue, après les 9 mois d’entraînement cette relation entre l’âge des enfants IMC et le score a pu être démontrée. A l’opposé de ces résultats positifs les scores au sein des groupes n’ayant pas participé aux APA n’ont pas évolués durant cette période de 9 mois. En conclusion, cette thèse démontre qu’un entraînement par les APA des enfants IMC conduit à une amélioration significative de leur aptitude motrice et cognitive. Ces résultats balaient toutes les opinions mystico-religieuses en cours en RDC selon lesquelles les enfants IMC congolais seraient inaptes à tout effort mental, à l’apprentissage et donc à une insertion familiale et sociale / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La spasticité est l’une des nombreuses complications motrices qui peuvent apparaître après une lésion de la moelle épinière. Elle est présente dans 75 % des patients médullo-lésés et se caractérise par une hypertonie musculaire en réponse à un réflexe d’étirement. Les traitements actuels, qui ciblent les symptômes et non les causes de la spasticité, sont peu efficaces. Bien que les mécanismes neurologiques qui sous-tendent la spasticité soient complexes et restent en grande partie méconnus, un certain consensus se dégage sur le fait qu’elle est associée à une hyperexcitabilité intrinsèque des motoneurones et à une levée de l’inhibition des réflexes spinaux. L’hyperexcitabilité motoneuronale se manifeste par une décharge soutenue de potentiels de plateau et résulte en partie d’une augmentation des courants entrants persistants sodiques (INaP). La désinhibition découle, en partie, d’une baisse de l’expression des cotransporteurs potassium-chlorure de type 2 (KCC2) à la membrane des motoneurones, modifiant ainsi le gradient électrochimique des ions Cl- et donnant un caractère excitateur aux deux principaux neurotransmetteurs inhibiteurs que sont le GABA et la glycine. Néanmoins, les mécanismes à l’origine des dérégulations du courant INaP et des co-transporteurs KCC2 ne sont toujours pas élucidés. / Spasticity is commonly caused by several pathologies and specifically after a spinal cord injury (SCI). Spasticity is usually associated with hypertonia, clonus, muscle spasm and pain. The present thesis aims to identify the upstream mechanism in the pathophysiology of spasticity Calpain, a calcium-activated cysteine protease, has been shown to participate in the development of the inflammatory processes after SCI. Of special interest, some determinants governing the inactivation of sodium (Na+) channels are sensitive to proteases and their proteolytic cleavage prevents inactivation of Na+ channels. As a result, INaP is strongly increased. It is worth mentioning that the C-terminal domain of KCC2 is also sensitive to proteases which alter KCC2 ability to extrude Cl- ions. Among the different proteases, calpains are able to truncate both Na+ channels and KCC2 transporters. This led us to consider the exciting possibility that a proteolytic cleavage of both Na+ channels and KCC2 by calpains could compose an upstream inflammatory mechanism contributing to the development of spasticity after SCI. My thesis demonstrates that the cleavage of Na+ channels and KCC2 by calpain after SCI, is responsible for the upregulation of INaP and disinhibition of motoneurons, that both act synergistically to generate spasticity. Calpain inhibition by MDL28170 reduced the cleavage of both Na+channels and KCC2 associated with a respective downregulation of INaP, hyperpolarizing shift of the EIPSP, and an alleviation of spasticity. The thesis represents a significant breakthrough by opening novel perspectives to develop therapies.