Regulatorische T-Zellen (Treg) eröffnen neue immuntherapeutische Wege zur Kontrolle unerwünschter Immunreaktionen, jedoch wirft die Heterogenität dieser Zellen die Frage auf, welche Treg-Population für die klinische Anwendung. Darauf basierend werden in dieser Arbeit drei Fragestellungen bearbeitet: i) Bestimmung der Häufigkeit von Tregs und deren Subpopulationen in verschiedenen Altersgruppen bei Empfängern einer Organtransplantation (Tx) und einer gesunden Kontrollgruppe; ii) Vergleich der Suppressorkapazität verschiedener Treg-Populationen und in vitro-Expansion der Zellen unter Erhaltung ihrer Funktionalität; iii) Klärung der Differenzierungsmerkmale von Tregs und deren Verknüpfung mit konventionellen T-Zellen (Tconv) mittels Analyse des T-Zell-Rezeptor- (TCR) Repertoires. Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Tx-Empfänger konnte eine altersabhängige Verschiebung von naiven (TregN) hin zu dominant zentralen Gedächtnis-Zellen (TregCM) beobachtet werden, Treg von Tx-Empfängern hatten mehr Effektor-Memory-Zellen (EM) und sie waren mehr aktiviert. In Bezug auf die Kontrolle der frühen Tconv zeigen TregCM eine erhöhte Suppressorkapazität im Vergleich zu TregN. Außerdem sind im Gegensatz zu TregN nur TregCM dazu in der Lage, Apoptose bei Responderzellen zu induzieren. Der Grund hierfür könnte in der stärkeren Expression von CTLA-4 auf TregM liegen. Die Expansionskultur führte zur phänotypischen Veränderung der TregN, deren Umwandlung in TregCM mit einer verbesserten Suppressoraktivität verbunden ist. Die Daten legen nahe, dass das Expandieren mit gesamt Treg für die Adoptive-Treg-Therapie optimal sind, da sie der größte Anteil von ihnen die hochpotenten TregCM sind. TCR-Studien mittels Next Generation Sequencing zeigen weiter, dass TregM aus TregN entstehen, anstatt aus Tconv, in einem Antigen-gesteuerten Prozess. Diese Daten belegen erstmalig neue Erkenntnisse hinsichtlich der Unterschiede der TCR-Repertoires von TregM und Tconv beim Menschen. / Regulatory T cells (Treg) offer new immunotherapeutic options to control undesired immune reactions, but the heterogeinetiy of Treg raises the question which Treg population should be used for clinical translation Thus, this project involves three main parts: i) investigating Treg frequency and subsets distribution with age in healthy donors and transplant (Tx) patients; ii) comparing the suppressive capacity of Treg subsets and expanding them in vitro without losing functionality; iii) clarifyjing the differiation relationship of Treg subsets and their relation to conventional T cells (Tconv) by T cell receptor (TCR) repertoire analysis. From both healthy donors and Tx patients, an age-dependent shift from naïve Treg (TregN) to the dominant central-memory Treg (TregCM) was observed,; However,Treg in Tx patients contained more effector-memory EM cells, , and they were pre-activated due to the exposure to allo antigens,. Regarding control of early Tconv activation, TregCM showed enhanced suppressive capacity compared to TregN; furthermore, only TregCM could induce apoptosis of responder cells while TregN could not, which may result from thehigherexpression of cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) on TregM. Following in vitro expansion of the Treg subsets, however, TregN converted mainly into TregCM phenotype with enhanced suppression activity. The poor proliferation capacity of TregEM might indicate EM as the terminal differential stage. These data suggest that expansion with total Treg is optimal for adoptive Treg therapy as the majority of them are the highly potent TregCM. Lastly, TCR repertoire study by next generation sequencing (NGS) indicate that TregM derived from TregN rather than Tconv in an antigen-driven process. The highest similarity of the TCR repertoires was observed between TregCM and TregEM. These data reveal new insights for the first time into the distinct TCR repertoires of Treg subsets and Tconv in human by NGS technology.

‘Richte mich, Gott' exemplifies Jaakko Mäntyjärvi's pluralistic compositional approach through an interlaced organization of tonal and non-tonal pitch content. The development of ideas in the text of Psalm 43 and the concluding doxology is depicted across both layers of pitch organization and governed by specific structural pitch collections: (0145) and (0257). Moreover, the organic transformation of these structural pitch collections' intervallic content emerges as a fundamental means of progression throughout the work, in turn influencing the intervallic content of surrounding tonal material. This process of transformation and its relationship to the text is revealed through tonal and pitch-class analysis; a flexible approach to segmentation; and an exploration of two-way and three-way symmetry, and the disruption thereof, in pitch space and pitch-class space. An understanding of the interrelationship between pitch material from the tonal and non-tonal layers of pitch organization can aid singers, conductors, and analysts in the efficacy of their study, preparation, and performance of the psalm. The accompanying appendix of targeted choral warm-ups in this document offers choirs a practical method for studying, internalizing, and performing the non-tonal pitch content in the work.

Introdução: A Síndrome de Down (SD) é uma doença genética de alta prevalência, com várias alterações imunológicas decorrentes da disfunção tímica associada à doença. Neste estudo, avaliou-se a associação entre presença de autoimunidade e disfunção do timo em pacientes com SD. Métodos: Foram avaliados 22 pacientes com SD (11 com autoimunidade e 11 sem), que preenchiam os critérios de inclusão: diagnóstico clinico e genético, idade > a 10 anos e sem uso de drogas imunossupressoras. Estes pacientes foram comparados a um grupo controle formado por adolescentes saudáveis (n=11) e outro de pacientes com doenças autoimunes, caracterizados por manifestações clínicas e presença de autoanticorpos (n=11). Todos os grupos foram pareados por idade e sexo. Os parâmetros laboratoriais avaliados foram: número de leucócitos, linfócitos CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD21+, CD4+CD28null , células T reguladoras (CD4+CD25+Foxp3+), linfócitos T naive (CD4+CD45RA+CD62L+) e linfócitos T de memória (CD4+CD45RO+CD62L- ) e célula NK (CD3-CD16+, CD56+) por citometria de fluxo, Foi também avaliada a concentração de sjTREC (T receptor excision circles) em sangue total por qRT-PCR .Resultados: Nos pacientes com SD, observou-se redução das concentrações séricas de sjTREC, do número de linfócitos B e aumento do número de células CD4+CD28null. Na análise concomitante entre os grupos formados (SD com e sem autoimunidade, controle e autoimunidade sem SD), após correção de Bonferroni, observou-se que o grupo SD com autoimunidade apresentou redução de linfócitos T CD4, linfócitos naive e linfócitos B. Quando comparados os grupos SD com e sem autoimunidade observou-se redução significativa das concentrações de TREC no primeiro grupo. Não houve alterações das Células NK. Em valores percentuais, os pacientes com SD e autoimunidade apresentaram elevação da subpopulação de células T reguladoras. Conclusões: Este estudo mostra que pacientes com SD apresentam disfunção tímica quando avaliados pela quantificação de concentrações de TREC, sendo esta última mais expressiva nos pacientes com SD e autoimunidade. A redução dos linfócitos T naive associada a número normal de linfócitos T de memória sugere disfunção tímica primária, não compatível com processo de senescência. A observação do aumento do número de linfócitos CD4+CD28null poderia ser consequência de múltiplos estímulos celulares provavelmente em consequência da linfopenia observada. A elevação de células Treg em pacientes com SD e autoimunidade poderia ser decorrente de alterações funcionais destas células bem como de alterações nos processos de homeostase / Introduction: Down syndrome (DS) is a genetic disease of high prevalence, with many immunological alterations as a consequence of thymic disfunction associated to this disease. In this study, it was evaluated the association between the presence of thymic disfunction and autoimmunity in patients with DS. Methods: It was evaluated 22 patients with DS (11 with and 11 without autoimmunity) who fulfilled the inclusion criteria: clinical and genetic diagnosis, and age >10 years and no use of immunosuppressive drugs. These patients were compared to a control group composed by health adolescents (n=11) and patients with autoimmune diseases, characterized by clinical manifestations and autoantibodies (n=11). All groups were matched for age and sex. The laboratory parameters evaluated were: number of leukocytes, CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD4+CD28null lymphocytes, regulatory T cells (CD4+CD25+Foxp3+), naive T lymphocytes (CD4+CD45RA+CD62L+), memory T lymphocytes (CD4+CD45RO+CD62L-) and NK cells (CD3-CD16+CD56+). The subpopulations of lymphocytes were determined by flow cytometry. It was also evaluated whole blood sjTREC (T receptor excision circles) concentrations by PCR. Results: In DS patients, there was reduction of sjTREC concentration, B lymphocytes number and increase of CD4+CD28null cells number. When compared all the groups formed (SD with and without autoimmunity, autoimmunity without SD and control group), after Bonferroni correction, the SD group with autoimmunity showed a reduction of T CD4+lymphocytes, naïve cells and B lymphocytes. When SD with and without autoimmunity groups were compared it was observed significant reduction in the TREC concentrations in the first group. There were no changes in NK cells. Patients with DS and autoimmune diseases had huge percentages of T reg cells comparing different groups. Conclusions: This study showed that DS patients presented thymic disfunction by reduced levels of whole blood sjTREC, and this condition is more expressive to patients with DS and autoimmune disease associated. The reduction of TCD4+ naïve cells with normal TCD4+ memory cells is suggestive of primary thymic disfunction against a senescent process. The elevated number of CD4+CD28null in DS patients probably was a consequence of reduced T cell numbers. The elevation of Treg cells remains unclear, and coud be a result of ineffective cells or deregulation of Thymus dependent immunity

O citomegalovírus (CMV) é uma séria ameaça aos receptores de transplante de medula óssea. A reativação está associada com uma imunidade mediada por células TCD8+ defeituosa. Nosso objetivo foi correlacionar as diferentes subpopulações de células TCD8+ com a reconstituição imunológica dos pacientes, especificamente a imunidade anti-CMV, analisando as subpopulações de células T infundidas nas diferentes modalidades de transplante de medula óssea. Receptores de transplante alogênico de células tronco mobilizadas para o sangue periférico (n=16) ou coletadas diretamente da medula óssea (n=28) e receptores de transplante autólogo de células tronco mobilizadas para o sangue periférico (n=22) foram avaliados. Verificamos que as transferências de células mobilizadas para o sangue periférico dos doadores, tanto nos transplantes alogênicos como autólogos, são proporcionalmente enriquecidas por subpopulações de células memória efetora e efetora, comparadas às transferências de células procedentes diretamente da medula óssea. Este enriquecimento por subpopulações de células TCD8+ mais diferenciadas foi também correlacionado com maior número de células contendo altos níveis de granzima B, considerado um marcador para linfócitos citotóxicos, sendo também encontrado em maior número nas transferências de células do sangue periférico. Entretanto, no pós-transplante, observou-se que somente os receptores de transplante autólogo de células tronco mobilizadas para o sangue periférico, e não os das outras modalidades de transplante, exibiam números elevados de células T CD8+ de memória-efetora e efetora. Ao mesmo tempo, estes receptores apresentaram menos freqüentemente episódios de reativação pelo CMV, e mais freqüentemente produziram IFN-gama em resposta ao CMV. Portanto, a transferência de células do sangue periférico, desde que em ambiente autólogo, está associada não só com a transferência de células TCD8+ com um fenótipo mais maduro, mas também com uma persistência mais prolongada das mesmas, podendo proporcionar uma resposta imunológica antiviral mais rápida e eficiente, como esperado para as células de memória versus naïve. / Cytomegalovirus (CMV) is a serious threat to the recipients of bone marrow transplantation. Reactivation is associated with defective CD8+ T cell-mediated immunity. We aimed to correlate the different subsets of CD8+ T cells with the patients\' immune reconstitution, specifically anti CMV immunity, by analyzing the CD8+ T cell subsets infused in the different types of bone marrow transplantation. Recipients of allogeneic transplant of peripheral blood stem cells (n=16) or bone marrow (n=28) and recipients of autologous transplant of peripheral blood stem cells (n=22) were evaluated. We show that infusions of stem cells derived from donor\'s peripheral blood, either allogeneic or autologous, are proportionally enriched for the memory-effector and effector phenotypes, compared to the infusions of stem cells of bone marrow origin. This increased number of more differentiated subsets of CD8+ T cells was also correlated with an increased number of cells containing high levels of granzyme B, which is another reliable marker of cytotoxic lymphocyte, and which was also more evident in autologous recipients. However, post-transplant, we observed that only the recipients of autologous peripheral blood cells, and not the recipients of the other transplant modalities, exhibited very high numbers of memory-effector and effector TCD8+ cells. At the same time, they less frequently presented CMV reactivation, and more frequently produced IFN-gama in response to CMV antigens. Thus, transfer of stem cells from peripheral blood, provided in an autologous setting, is associated with transfer and prolonged survival of CD8+ T cells with a more mature phenotype, which may provide a more rapid and efficient anti-viral immune response, as expected for memory versus naïve cells.

Introdução: A Síndrome de Down (SD) é uma doença genética de alta prevalência, com várias alterações imunológicas decorrentes da disfunção tímica associada à doença. Neste estudo, avaliou-se a associação entre presença de autoimunidade e disfunção do timo em pacientes com SD. Métodos: Foram avaliados 22 pacientes com SD (11 com autoimunidade e 11 sem), que preenchiam os critérios de inclusão: diagnóstico clinico e genético, idade > a 10 anos e sem uso de drogas imunossupressoras. Estes pacientes foram comparados a um grupo controle formado por adolescentes saudáveis (n=11) e outro de pacientes com doenças autoimunes, caracterizados por manifestações clínicas e presença de autoanticorpos (n=11). Todos os grupos foram pareados por idade e sexo. Os parâmetros laboratoriais avaliados foram: número de leucócitos, linfócitos CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD21+, CD4+CD28null , células T reguladoras (CD4+CD25+Foxp3+), linfócitos T naive (CD4+CD45RA+CD62L+) e linfócitos T de memória (CD4+CD45RO+CD62L- ) e célula NK (CD3-CD16+, CD56+) por citometria de fluxo, Foi também avaliada a concentração de sjTREC (T receptor excision circles) em sangue total por qRT-PCR .Resultados: Nos pacientes com SD, observou-se redução das concentrações séricas de sjTREC, do número de linfócitos B e aumento do número de células CD4+CD28null. Na análise concomitante entre os grupos formados (SD com e sem autoimunidade, controle e autoimunidade sem SD), após correção de Bonferroni, observou-se que o grupo SD com autoimunidade apresentou redução de linfócitos T CD4, linfócitos naive e linfócitos B. Quando comparados os grupos SD com e sem autoimunidade observou-se redução significativa das concentrações de TREC no primeiro grupo. Não houve alterações das Células NK. Em valores percentuais, os pacientes com SD e autoimunidade apresentaram elevação da subpopulação de células T reguladoras. Conclusões: Este estudo mostra que pacientes com SD apresentam disfunção tímica quando avaliados pela quantificação de concentrações de TREC, sendo esta última mais expressiva nos pacientes com SD e autoimunidade. A redução dos linfócitos T naive associada a número normal de linfócitos T de memória sugere disfunção tímica primária, não compatível com processo de senescência. A observação do aumento do número de linfócitos CD4+CD28null poderia ser consequência de múltiplos estímulos celulares provavelmente em consequência da linfopenia observada. A elevação de células Treg em pacientes com SD e autoimunidade poderia ser decorrente de alterações funcionais destas células bem como de alterações nos processos de homeostase / Introduction: Down syndrome (DS) is a genetic disease of high prevalence, with many immunological alterations as a consequence of thymic disfunction associated to this disease. In this study, it was evaluated the association between the presence of thymic disfunction and autoimmunity in patients with DS. Methods: It was evaluated 22 patients with DS (11 with and 11 without autoimmunity) who fulfilled the inclusion criteria: clinical and genetic diagnosis, and age >10 years and no use of immunosuppressive drugs. These patients were compared to a control group composed by health adolescents (n=11) and patients with autoimmune diseases, characterized by clinical manifestations and autoantibodies (n=11). All groups were matched for age and sex. The laboratory parameters evaluated were: number of leukocytes, CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD4+CD28null lymphocytes, regulatory T cells (CD4+CD25+Foxp3+), naive T lymphocytes (CD4+CD45RA+CD62L+), memory T lymphocytes (CD4+CD45RO+CD62L-) and NK cells (CD3-CD16+CD56+). The subpopulations of lymphocytes were determined by flow cytometry. It was also evaluated whole blood sjTREC (T receptor excision circles) concentrations by PCR. Results: In DS patients, there was reduction of sjTREC concentration, B lymphocytes number and increase of CD4+CD28null cells number. When compared all the groups formed (SD with and without autoimmunity, autoimmunity without SD and control group), after Bonferroni correction, the SD group with autoimmunity showed a reduction of T CD4+lymphocytes, naïve cells and B lymphocytes. When SD with and without autoimmunity groups were compared it was observed significant reduction in the TREC concentrations in the first group. There were no changes in NK cells. Patients with DS and autoimmune diseases had huge percentages of T reg cells comparing different groups. Conclusions: This study showed that DS patients presented thymic disfunction by reduced levels of whole blood sjTREC, and this condition is more expressive to patients with DS and autoimmune disease associated. The reduction of TCD4+ naïve cells with normal TCD4+ memory cells is suggestive of primary thymic disfunction against a senescent process. The elevated number of CD4+CD28null in DS patients probably was a consequence of reduced T cell numbers. The elevation of Treg cells remains unclear, and coud be a result of ineffective cells or deregulation of Thymus dependent immunity

En el sector de la promoció construcció, i en especial, en el subsector de la promoció construcció d'habitatges, l'empresari ha de tenir un bon coneixement de les variables d'entorn ja que la consideració de les mateixes seran fonamentals a l'hora de prendre decisions sobre planificació estratègica. En l'actualitat vivim una fase de canvis socioeconòmics que dificulten la previsió del comportament futur de les variables d'entorn. Per tant, el subjecte decisor es troba en un ambient d'incertesa que s'aguditza per la majoritària presència de factors qualitatius difícils de quantificar. Llavors, l'empresari promotor constructor haurà de recórrer a tècniques operatives de gestió que tinguin present aquesta situació i això serà possible a partir de les eines que ens ofereix la lògica borrosa. Aquesta tesi s'ha estructurat en tres parts: En la primera part, exposem les característiques específiques i l'evolució del sector. En la segona part, expliquem la metodologia i, en la tercera part, exposem diverses aplicacions de la metodologia borrosa per l'establiment de noves estratègies de gestió aplicades al sector objecte d'estudi. / In the management of promoters builders business area, specially in the subarea of house promotion building, to gather a large information of the variables around becomes essential. Their being taken into consideration is fundamental when considering decisions upon strategic foresight. Today, socioeconomic changes make difficult to forecast the future behaviour of the variables around and the uncertain atmosphere intensifies due to the majority presence of qualitative factors hard to quantify. In the management of promoters builders business it turns as necessary to apply to operative techniques that take into account the present situation. This is possible by using the tools fuzzy logics grant us. The first part of this thesis gives specific characteristics of the area and its evolution. Methodology is explained in the second part and in the third part different practical examples of fuzzy logic methodology are presented to establish new management strategies applied to this field.

O citomegalovírus (CMV) é uma séria ameaça aos receptores de transplante de medula óssea. A reativação está associada com uma imunidade mediada por células TCD8+ defeituosa. Nosso objetivo foi correlacionar as diferentes subpopulações de células TCD8+ com a reconstituição imunológica dos pacientes, especificamente a imunidade anti-CMV, analisando as subpopulações de células T infundidas nas diferentes modalidades de transplante de medula óssea. Receptores de transplante alogênico de células tronco mobilizadas para o sangue periférico (n=16) ou coletadas diretamente da medula óssea (n=28) e receptores de transplante autólogo de células tronco mobilizadas para o sangue periférico (n=22) foram avaliados. Verificamos que as transferências de células mobilizadas para o sangue periférico dos doadores, tanto nos transplantes alogênicos como autólogos, são proporcionalmente enriquecidas por subpopulações de células memória efetora e efetora, comparadas às transferências de células procedentes diretamente da medula óssea. Este enriquecimento por subpopulações de células TCD8+ mais diferenciadas foi também correlacionado com maior número de células contendo altos níveis de granzima B, considerado um marcador para linfócitos citotóxicos, sendo também encontrado em maior número nas transferências de células do sangue periférico. Entretanto, no pós-transplante, observou-se que somente os receptores de transplante autólogo de células tronco mobilizadas para o sangue periférico, e não os das outras modalidades de transplante, exibiam números elevados de células T CD8+ de memória-efetora e efetora. Ao mesmo tempo, estes receptores apresentaram menos freqüentemente episódios de reativação pelo CMV, e mais freqüentemente produziram IFN-gama em resposta ao CMV. Portanto, a transferência de células do sangue periférico, desde que em ambiente autólogo, está associada não só com a transferência de células TCD8+ com um fenótipo mais maduro, mas também com uma persistência mais prolongada das mesmas, podendo proporcionar uma resposta imunológica antiviral mais rápida e eficiente, como esperado para as células de memória versus naïve. / Cytomegalovirus (CMV) is a serious threat to the recipients of bone marrow transplantation. Reactivation is associated with defective CD8+ T cell-mediated immunity. We aimed to correlate the different subsets of CD8+ T cells with the patients\' immune reconstitution, specifically anti CMV immunity, by analyzing the CD8+ T cell subsets infused in the different types of bone marrow transplantation. Recipients of allogeneic transplant of peripheral blood stem cells (n=16) or bone marrow (n=28) and recipients of autologous transplant of peripheral blood stem cells (n=22) were evaluated. We show that infusions of stem cells derived from donor\'s peripheral blood, either allogeneic or autologous, are proportionally enriched for the memory-effector and effector phenotypes, compared to the infusions of stem cells of bone marrow origin. This increased number of more differentiated subsets of CD8+ T cells was also correlated with an increased number of cells containing high levels of granzyme B, which is another reliable marker of cytotoxic lymphocyte, and which was also more evident in autologous recipients. However, post-transplant, we observed that only the recipients of autologous peripheral blood cells, and not the recipients of the other transplant modalities, exhibited very high numbers of memory-effector and effector TCD8+ cells. At the same time, they less frequently presented CMV reactivation, and more frequently produced IFN-gama in response to CMV antigens. Thus, transfer of stem cells from peripheral blood, provided in an autologous setting, is associated with transfer and prolonged survival of CD8+ T cells with a more mature phenotype, which may provide a more rapid and efficient anti-viral immune response, as expected for memory versus naïve cells.

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[ES] La consistencia de los datos de la HCE, como dimensión de la calidad, se considera un requisito esencial para la mejora de la prestación de la asistencia sanitaria, los procesos de toma de decisiones clínicas y la promoción de la investigación clínica. En este contexto, la cooperación entre la información y los modelos de dominio se considera esencial en la literatura, pero la comunidad científica no la ha abordado adecuadamente hasta la fecha. La contribución principal de esta tesis es el desarrollo de métodos y herramientas para la inclusión de expresiones de enlaces terminológicos en reglas de consistencia. Las contribuciones específicas son: - Definición de un método para ejecutar ECs sobre una base de datos de SNOMED CT orientada a grafos. - Definición de métodos para simplificar ECs antes y después de su ejecución, y su validación semántica conforme al Machine Readable Concept Model de SNOMED CT (MRCM). - Definición de un método para visualizar, explorar dinámicamente, comprender y validar subconjuntos de SNOMED CT. - Desarrollo de SNQuery, una plataforma que ejecuta, simplifica y valida ECs y visualiza los subconjuntos resultantes. - Definición de EHRules, un lenguaje de expresiones basado en el openEHR Expression Language para la especificación de reglas de consistencia en arquetipos, incluido el enlace terminológico de contenido, con el fin de enriquecer los arquetipos con conocimiento del dominio. - Definición de un método para ejecutar las expresiones de EHRules con el fin de validar la consistencia de los datos de la HCE mediante la ejecución de dichas expresiones sobre instancias de datos de pacientes. Nuestro objetivo es que estas contribuciones ayuden a mejorar la calidad de la HCE, ya que proporcionan métodos y herramientas para la validación y mejora de la consistencia de los datos de la HCE. Pretendemos, además, mediante la definición de enlaces de contenido entre modelos de información y terminologías clínicas, elevar el nivel de interoperabilidad semántica, para lo cual la definición de enlaces terminológicos es crucial. / [CA] La consistència de les dades de la HCE, com a dimensió de la qualitat, es considera un requisit essencial per a la millora de la prestació de l'assistència sanitària, els processos de presa de decisions clíniques i la promoció de la investigació clínica. En aquest context, la cooperació entre la informació i els models de domini es considera essencial en la literatura, però la comunitat científica no l'ha abordada adequadament fins hui. La contribució principal d'aquesta tesi és el desenvolupament de mètodes i ferramentes per a la inclusió d'expressions d'enllaços terminològics en regles de consistència. Les contribucions específiques són: - Definició d'un mètode per a executar ECs sobre una base de dades de SNOMED CT orientada a grafs. - Definició de mètodes per a simplificar ECs abans i després de la seua execució, i la seua validació semàntica conforme al Machine Readable Concept Model de SNOMED CT (MRCM). - Definició d'un mètode per a visualitzar, explorar dinàmicament, comprendre i validar subconjunts de SNOMED CT. - Desenvolupament de SNQuery, una plataforma que executa, simplifica i valida ECs i visualitza els subconjunts resultants. - Definició de EHRules, un llenguatge d'expressions basat en l'openEHR Expression Language per a l'especificació de regles de consistència en arquetips, inclòs l'enllaç terminològic de contingut, amb la finalitat d'enriquir els arquetips amb coneixement del domini. - Definició d'un mètode per a executar les expressions de EHRules amb la finalitat de validar la consistència de les dades de la HCE mitjançant l'execució d'aquestes expressions sobre instàncies de dades de pacients. El nostre objectiu és que aquestes contribucions ajuden a millorar la qualitat de la HCE, ja que proporcionen mètodes i ferramentes per a la validació i millora de la consistència de les dades de la HCE. Pretenem, a més, mitjançant la definició d'enllaços de contingut entre models d'informació i terminologies clíniques, elevar el nivell d'interoperabilitat semàntica, per a la qual cosa la definició d'enllaços terminològics és crucial. / [EN] Consistency of EHR data, as a dimension of quality, is considered an essential requirement to the improvement of healthcare delivery, clinical decision-making processes, and the promotion of clinical research. In this context, cooperation between information and domain models has been considered essential in the literature, but it has not been adequately addressed by the scientific community to date. The main contribution of this thesis is the development of methods and tools for the inclusion of terminology binding expressions in consistency rules. Specific contributions are: - Definition of a method to execute ECs over a SNOMED CT graph-oriented database. - Definition of methods to simplify ECs before and after its execution and semantic validation according to the SNOMED CT Machine Readable Concept Model (MRCM). - Definition of a method to visualize, dynamically explore, understand and validate SNOMED CT subsets. - Development of SNQuery, an execution platform that executes, simplifies and validates ECs, and visualizes the resulting subsets. - Definition of EHRules, an expression language based on the openEHR Expression Language for the specification of consistency expressions in archetypes, including value set bindings, in order to enrich archetypes with domain knowledge. - Definition of a method to execute EHRules expressions in order to validate the consistency of EHR data by executing such rules over patient data instances. Our objective is that these contributions help to enhance the quality of EHR, as they provide methods and tools for the validation and enhancement of the EHR data consistency. We also intend, by defining value set bindings between information models and clinical terminologies, to raise the level of semantic interoperability, for which the definition of terminological bindings is crucial. / This thesis was partially funded by Ministerio de Economía y Competitividad, “Doctorados Industriales”, grant DIN2018-009951, and by Universitat Politècnica de València, “Formación de Personal Investigador” (FPI-UPV). / Giménez Solano, VM. (2021). Enrichment of Archetypes with Domain Knowledge to Enhance the Consistency of Electronic Health Records [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/180082

Thesis (Ph. D.)--Uniformed Services University of the Health Sciences, 2005. / Typescript (photocopy).