En aquest treball s'ha desenvolupat una metodologia eficaç envers la síntesi de diferents derivats pirimidínics amb un alt grau de diversitat molecular. Aquesta metodologia es basa en la S-alquilació selectiva dels 2-tiouracils (2) utilitzats com a material de partida. Aquesta reacció es realitza amb bromur de benzil quan es treballa en dissolució, o bé amb la reïna de Merrifield quan la química és sobre suport sòlid. Seguidament, s'alquila selectivament l'àtom d'oxigen de les benzilsulfanilpirimidinones (3) mitjançant la reacció de Mitsunobu, o bé utilitzant diferents halurs d'alquil en presència d'una base. Amb les 4-alcoxipirimidines (4) es realitzen diverses transformacions químiques, per exemple, addicions de Grignard, reducció i posterior metilació del grup carbonil (quan R2 = CH2COPh), etc. Posteriorment, s'oxida el grup sulfanil a sulfona utilitzant m-CPBA. Finalment es desplaça la funció sulfona amb diversos nucleòfils.Gràcies a aquesta metodologia s'han preparat diferents 2-amino-4-alcoxipirimidines (7, Nu = RR'N) en dissolució i sobre suport sòlid. Mitjançant algunes variacions s'han pogut obtenir altres derivats pirimidínics: - 4(3H)-pirimidinones 2,6-disubstituïdes (8, Nu = RR'N, ArO, RR'R''C), preparades a partir de la hidròlisi del grup alcòxid (OR5) dels compostos (7) en medi àcid.- imidazo[1,2-a]pirimidinones (9 o 10, n = 1) i pirimido[1,2-a]pirimidinones (9 o 10, n = 2). Els compostos (9) s'han obtingut selectivament a través d'una ciclació intramolecular de les pirimidines (7, Nu = aminoalcohols) utilitzant àcid sulfúric. Quan s'han ciclat els compostos (8, Nu = aminoalcohols) mitjançant una reacció de Mitsunobu intramolecular, s'han obtingut els regioisòmers (9) i (10) en diferents proporcions en funció dels grups presents en l'anell.- pirimidines funcionalitzades amb restes d'-arilglina (11). La funció arilglicina s'ha preparat mitjançant la condensació d'amines (4, R2 = CH2CHR3NHR4) amb àcid glioxàlic i àcids arilborònics (reacció de Petasis). L'oxidació del grup sulfanil dels compostos (11) a sulfona utilitzant m-CPBA ha provocat també l'oxidació de l'àtom de nitrogen de l'arilglicina.Alguns d'aquests derivats pirimidínics han mostrat ser inhibidors del Mycobacterium tuberculosis. / We have developed an efficient methodology that allows the synthesis of pyrimidine derivatives with a high degree of molecular diversity. We have shown that easily available 2-thiouracils of type (2) can be used as versatile building blocks toward the preparation of substituted 4-alkoxypyrimidine (4) through a simple O-alkylation reaction. The steric effects have a remarkable influence over the regioselectivity of the reaction, both using alkyl halides in basic conditions and with alcohols under Mitsunobu conditions. Optionally, further suitable manipulations over the substituents at the 4-position would enhance the introduction of additional diversity. Finally, oxidation of the thioether moiety to the corresponding sulfone 6 and nucleophilic displacement by different nucleophiles would produce the corresponding highly molecular diverse pyrimidines of type (7).The methodology developed in solution has been, successfully, transferred to the solid support (benzyl bromide replaced by Merrifield resin). A small library of molecularly diverse 4-alkoxypyrimidines has been prepared in parallel on solid support. The final products, 2-amino-4-alkoxypyrimidines (7), have been obtained in good overall yields.The study of the nucleophilic ipso-substitution reaction in 4-isopropoxypyrimidines (5, R5 = (CH3)2CH) has been expanded using a wide variety of nucleophiles (N-, C- and O-). The cleavage of 4-isopropoxy group afforded a collection of 2,6-disubstituted 4(3H)-pyrimidinones (8) (Figure 1).The introduction of several - and -aminoalcohols at the position 2- on the pyrimidine ring and the subsequent intramolecular cyclisation afforded different imidazo- and pyrimido[1,2-a]pyrimidinones (9 and 10). Intramolecular cyclisation of 4(3H)-pyrimidininones (8, Nu = aminoalcohols) under Mitsunobu conditions, afforded a separable mixture of the regioisomeric compounds (9) and (10) (Figure 1). Cyclisation of 4-isopropoxypyrimidines (7, Nu = aminoalcohols) with H2SO4 yielded the regioisomers (9) as the only products.Fynally, a little collection of -arylglycines linked to the pyrimidinone ring (11) (Figure 1) has been prepared using the Petasis reaction.Several pyrimidine derivatives have shown inhibitory activity against Mycobacterium tuberculosis.

La función de la Cirugía Ortopédica en el ámbito de la patología articular es intentar devolver a la articulación alterada su función. En este ámbito juega un papel importante la sustitución artroplástica.El aflojamiento aséptico del componente acetabular es la complicación más frecuente e importante que se observa en el seguimiento a largo plazo de las artroplastias de cadera. Este aflojamiento no es exclusivo de las artroplastias cementadas, sino que también existe en las no cementadas, sobretodo en los modelos con cotilos roscados.A la vista de los resultados clínicos y radiográficos que se obtienen con los cotilos roscados, su utilización es debatida en la actualidad, pues proporcionan una buena estabilidad primaria pero no secundaria, con un elevado índice de aflojamientos.En el presente trabajo se realiza un análisis completo y exhaustivo sobre las causas y factores implicados en el aflojamiento aséptico de dos modelos de cotilos roscados : cotilo autorroscado de titanio CST y cotilo roscado de Mittelmeier (CM), ambos de Osteo(C). Para ello disponemos de dos series de pacientes, la primera integrada por 102 casos portadores de cotilos CST y la segunda integrada por 100 casos portadores de cotilo tipo Mittelmeier. Se realiza un análisis comparativo desde el punto de vista clínico y radiográfico, además del correspondiente análisis de supervivencia.La evolución de ambos modelos es relativamente similar, aunque el modelo CST es superior al modelo CM, debido a una mejor supervivencia estadísticamente significativa en función de la estabilidad y al hecho de que el resultado clínico evolutivo se ha mantenido descriptivamente en niveles superiores a lo largo de todo el seguimiento en el modelo CST respecto al modelo CM. No obstante, el elevado índice de aflojamientos observados ha llevado al abandono de su utilización. / The aim of Orthopaedic Surgery in the field of articular pathology is trying to return the damaged joint its function. In this area artroplastic replacement plays an important role. The most common and important complication that can be seen in the long-term monitoring of hip arthoplasties is the aseptic loosening of the acetabular component. This relaxation is not unique to the cemented arthroplasties, but also exists in the cementless ones, especially in models with screwed acetabular components. Given the clinical and radiographic results obtained from screwed acetabular components, its use is currently being debated, since they provide good primary but not secondary stability, showing a high loosening rate. The following work develops a complete and exhaustive analysis on the causes and factors involved in aseptic loosening of two models of screwed acetabular components: titanium self-screwed acetabular component CST and Mittelmeier screwed acetabular component (CM), both by Osteo(C).This research has evaluated two sets of patients, the first consisting of 102 individuals carrying CST acetabular components and the second consisting of 100 individuals carrying Mittelmeier-type ones. In addition to the corresponding survival analysis, clinical and radiographic comparative analysis have been conducted. The evolution of both models is pretty similar, however the CST model has proven superior to the CM model. The reason for that is that the TSA model shows better significative statistically survival rates, related to stability and the fact that the CST evolutive clinical outcome has remained at higher levels than the CM one during all the surveyed period. Nevertheless, the high rate of loosening observed has led to the abandonment of their use.

Palabras clave: materiales lignocelulósicos residuales, chopo, pino, paja de trigo, plantas anuales, abacá, sisal, yute, lino, Miscanthus sinensis, bagazo de caña de azúcar, henequén, pastas de cocción rápida sosa/AQ, pastas IRSP, carboximetilcelulosa, comportamiento reológico, grado de sustitución.El presente trabajo describe la preparación y caracterización de muestras de carboximetilcelulosa (CMC) a partir de diferentes materiales lignocelulósicos tanto residuales como no madereros, así como el estudio de la influencia de las condiciones de preparación de la materia de partida y sus características sobre las propiedades finales de las CMCs obtenidas. La producción de carboximetilcelulosa a partir de estos materiales supone una importante contribución ya que, en la mayoría de los casos, el derivado se obtiene a partir de linters de algodón y madera de pino y eucalipto. Las muestras de CMC fueron preparadas a partir de pastas procedentes de tres diferentes tipos de cocciones:  Pastas blanqueadas de pino, chopo y paja de trigo, provenientes de procesos de cocción con sosa/antraquinona con tiempos de residencia que abarcaban desde los convencionales de aproximadamente 90 min hasta tiempos de cocción rápidos del orden de 3 min. Pastas blanqueadas de Miscanthus sinensis, bagazo de caña de azúcar y henequén cocidas mediante el método IRSP (Impregnation Rapid Steam Explosion Process) Pastas papeleras comerciales y blanqueadas provenientes de procesos convencionales sosa/antraquinona de abacá, sisal, yute y lino La reacción de eterificación se llevó a cabo siguiendo el procedimiento Druvacell a escala laboratorio para la obtención de CMC con alto grado de pureza. Esta se realizó utilizando siempre las mismas condiciones de operación y relación cuantitativa de los materiales presentes. Los productos purificados fueron caracterizados en función de su grado de sustitución (DS), pureza, solubilidad, viscosidad intrínseca  de soluciones de CMC en NaCl 0.1M, peso molecular y comportamiento reológico de soluciones de CMC a diferentes concentraciones. Se encontró que el DS de las CMCs sintetizadas en el laboratorio dependen en gran medida de la morfología del material lignocelulósico del cual provienen. El método usado para la eterificación de las pastas, da como resultado DS cercanos a 1 después de una eterificación y alrededor de 2 si se aplica un segundo tratamiento de eterificación. Con excepción de las CMCs fabricadas a partir de Miscanthus sinensis y bagazo de caña de azúcar, se obtuvieron DS de 0.75 y 1.45 después de una y dos eterificaciones respectivamente. La pureza de todas las muestras de CMC superaba el 98%. Los valores del peso molecular y el comportamiento reológico de las soluciones de CMC están relacionados con la viscosidad de las pastas de partida. De esta manera, las pastas que tenían un valor menor de viscosidad generaban CMCs con un comportamiento reológico cercano al newtoniano y por el contrario las CMCs que fueron sintetizadas a partir de pastas con mayor viscosidad, presentaban comportamientos pseudoplásticos. Los resultados relacionados con la caracterización reológica de las muestras de CMC, muestran que es posible obtener derivados de celulosa de pastas no madereras con propiedades diferentes a las obtenidas por materiales comunes como la madera o linters de algodón. Estos nuevos materiales presentan un potencial importante para la producción de derivados de celulosa con características innovadoras para aplicaciones industriales específicas, especialmente la estabilidad de la viscosidad con la temperaturaEn general, los experimentos realizados mostraron la viabilidad de obtener CMCs similares a las comerciales partiendo de materiales no convencionales. Además, se confirma la posibilidad de producir derivados de celulosa a partir de pastas de cocción rápida y explosión con vapor, ampliándose de esta manera las opciones de estudio de otros derivados de celulosa de interés industrial. / Keywords: waste lignocellulosic materials, poplar, pine, wheat straw, annual plants, abaca, sisal, jute, linen, Miscanthus sinensis, sugar cane, henequen, fast soda/AQ pulps, IRSP pulps, carboxymethylcellulose, rheological behavior, degree of substitution.In this manuscript we describe the synthesis and characterization of carboxymethylcellulose (CMC) samples from different lignocellulosic residual and non-wood materials. We also describe how the condition of the raw materials affects the preparation and final properties of the CMCs produced. The production of carboxymethylcellulose from these materials is an important contribution because, currently, it is produced from cotton linters and pine and eucalyptus wood.The CMC samples were prepared from three kinds of cellulose pulps:  Soda/anthraquinone bleached pine, poplar and wheat straw pulps with cooking residence times ranging from 3 to 90 min. Steam exploded Miscanthus sinensis, sugar cane and henequen pulps cooked by IRSP (Impregnation Rapid Steam Explosion Process). Commercial bleached paper pulps cooked by the soda/anthraquinone process of abaca, sisal, jute and linen.High purity carboxymethylcellulose was obtained by the etherification Druvacell process on a laboratory scale, always under the same conditions and with the same chemical amounts.The final purified products were characterized in terms of their degree of substitution (DS), purity and solubility in concentrated NaOH, CMC intrinsic viscosity  in 0.1M NaCl solutions, molecular weight and rheological behavior of CMC samples at different concentrations.We found that the DS depended on the raw material morphology and properties and not on the cooking temperature of the pulp source. The method we used for the etherification reaction yielded CMCs whose degree of substitution was close to 1 after one etherification reaction, and around 2 when a second etherification reaction was performed at the same conditions. Miscanthus sinensis and sugar cane were the only exceptions because they yielded CMCs with a DS of around 0.75 and 1.45 after one and two etherification treatments. All CMC samples had purities of over 98%. The molecular weights and the rheological behavior of the CMC solutions were directly related to the viscosity of the pulps. Pulps of lower viscosity therefore produced CMCs whose rheological behavior was similar to Newtonian behavior. On the other hand, the pseudoplastic behavior was obtained from pulps of higher viscosity.The rheological characterization of the CMC samples shows the viability of obtaining carboxymethylcellulose from non-conventional materials whose characteristics are different from those obtained from common materials such as wood or cotton. These new materials have great potential for producing cellulose derivatives with novel characteristics like temperature stability that make them suitable for specific and tailor-made industrial applications. Overall, our results show that carboxymethylcelluloses can be obtained from non-conventional materials having similar characteristics to commercial CMC. We also confirm the production of CMC from rapid soda/AQ and IRSP pulps, being posible to extend this study for other cellulose derivatives of industrial interest.

Aquest treball és una contribució als estudis de diversitat del genoma humà i pretén estudiar la variació genètica existent a nivell mundial en dos gens, causants de malaltia, el gen CFTR i el gen GBA, en cromosomes d'individus sans. Mutacions en aquests gens produeixen la fibrosi quística i la malaltia de Gaucher respectivament. La fibrosi quística és la malaltia autosòmica recessiva més comuna en poblacions europees. La malaltia de Gaucher és la malaltia lisosòmica d'acumulació lipídica més freqüent. L'estudi analitza la variació genètica en diferents polimorfismes d'ambdós gens; reconstrueix els haplotips i analitza la seva distribució geogràfica; i analitza l'extensió i distribució geogràfica del desequilibri de lligament entre loci. Pel gen GBA, hem ampliat la regió, abastant fins al gen PKLR (que codifica per a la piruvat quinasa). A més a més, pel cas de CFTR, pot ajudar a entendre l'origen de les mutacions més freqüents causants de fibrosi quística. / This work is a contribution to human genome diversity studies and it aims to study the world-wide genetic variation that exists in two disease genes, CFTR and GBA gene, in healthy chromosomes. Mutations in these genes are known to cause cystic fibrosis and Gaucher disease respectively. Cystic fibrosis is the most common severe autosomal recessive disease in patients of European descent. Gaucher disease is the most frequent lysosomal storage disorder. The study analyzes the genetic variation in CFTR and GBA polymorphisms; estimates haplotype frequencies and describes their geographic distribution; and measures linkage disequilibrium between loci. For GBA gene, we have extended the analysis covering PKLR gene (that encodes for a pyruvate kinase). Moreover, for CFTR gene, we have tried to understand the origin of the most common cystic fibrosis causing mutations.