Les végétaux appartenant au genre Allium et notamment le poireau, Allium porrum, ont la caractéristique de produire des composés secondaires soufrés. A l'instar de nombreuses substances issues du métabolisme secondaire des plantes, ces composés soufrés semblent être impliqués dans les systèmes de défense naturelle des Allium. Les tests de toxicité réalisés sur différentes espèces d'insectes ont révélé que les substances volatiles soufrées émises par ces plantes, les thiosulfinates et leurs produits de dégradation, les disulfures et notamment le disulfure de diméthyle (DMDS) sont toxiques vis à vis de toutes les espèces testées. Le DMDS provoque la mort des insectes par un disfonctionnement mitochondrial via l'inhibition de la cytochrome oxydase conduisant à une forte diminution de la production d'ATP et de ce fait, à une perte de l'influx nerveux. Toutefois, les larves de la teigne du poireau, Acrolepiopsis assectella, lépidoptère spécialiste des Allium et notamment du poireau, sont nettement moins sensibles à ces substances soufrées que les autres espèces. Cet insecte a développé des mécanismes adaptatifs spécifiques mais pour l'instant inconnus lui conférant cette meilleure tolérance et donc la possibilité de se développer sur sa plante hôte riche en substances soufrées. Les composés secondaires soufrés produits de façon constitutive par les poireaux agissent très certainement dans la nature par des phénomènes d'anti-appétence, de répulsion et de toxicité et représentent alors un système de défense constitutive directe vis à vis des insectes non inféodés à ces plantes. Ce système de défense peut probablement expliquer pourquoi si peu d'espèces phytophages sont capables de se développer aux dépens du poireau.<br />Lorsqu'il est attaqué de façon importante par la teigne du poireau, le poireau met en place une réponse se traduisant par une augmentation de la production de composés soufrés non volatils pouvant aboutir à une émission plus importante de substances soufrées volatiles. Cette réponse du poireau induite par l'attaque des teignes a des répercussions sur le comportement et les capacités de développement du lépidoptère spécialiste et semble ainsi représenter pour la plante un système de défense directe induite. Les composés soufrés volatils émis par le poireau en ayant un rôle très important dans le comportement de recherche de l'hôte par Diadromus pulchellus, parasitoïde spécialiste des chrysalides de teignes du poireau pourraient être également impliqués dans un phénomène de défense indirecte de la plante.

Du VIIIe au VIe siècles av. n.è., les Grecs ont colonisé la côte nord de la mer Égée, de la rive orientale du golfe Thermaïque jusqu’à l’embouchure du fleuve Évros. Situées souvent en territoire hostile, dans une région aux richesses multiples qui suscitaient les convoitises, ces cités naissantes se sont rapidement dotées de systèmes défensifs pour assurer leur sécurité. À travers les périodes, plusieurs puissances se sont intéressées aux territoires du nord de l’Égée marquant elles aussi le paysage défensif de la région en fortifiant leurs établissements. Ce projet de recherche concerne l’étude systématique de ces systèmes de défense. Si quelques chercheurs, essentiellement Yves Grandjean, Dimitrios Lazaridis et Alexander Cambitoglou, se sont intéressés aux fortifications de certains établissements précis (Thasos, Amphipolis et Torone), aucune synthèse portant sur l’ensemble du territoire, pourtant très riche en architecture militaire, n’a été entreprise, d’où l’intérêt d’un tel projet. Plus précisément, nous poursuivons les objectifs suivants : 1) étudier la géographie et la démographie de la région afin de mieux comprendre la distribution du territoire ainsi que la manière dont il était défendu ; 2) situer les ouvrages défensifs dans le contexte de l’histoire politico-militaire de la région. Mise à part l’œuvre monumentale de N.G.L. Hammond (mais qui concerne principalement la Macédoine), celle de Benjamin Isaac (dont la portée chronologique est relativement restreinte) ou celle de Angelos Zannis (qui se concentre uniquement sur le pays entre le Strymon et le Nestos) il n’existe pas réellement d’analyse de l’histoire militaire du nord de la Grèce. Il s’agira ici d’analyser les effets des mouvements politiques et militaires (présence perse, avancée macédonienne, ingérence athénienne, expansion thasienne, conflits thraces, etc.) sur le développement des systèmes de défense. 3) Il s’agira également de localiser, répertorier, décrire, dater et illustrer (photographiquement et topographiquement) la totalité des ouvrages défensifs du nord de la Grèce. 4) Finalement, nous tenterons d’analyser les méthodes de défense, les techniques de construction, les particularités stylistiques et les formes des différentes structures défensives. L’objectif visé ici est de mieux apprécier l’héritage culturel et les influences régionales dans la mise en place et la construction des systèmes de défense. L’analyse des techniques et des styles permettra de mieux comprendre les liens entre colonies et cités-mères, d’aborder la question de la mobilité artisanale et des effets de la migration sur l’architecture militaire. / From the 8th century BC onwards, Greek colonists established many colonies between the Thermaic Gulf and the Evros river. Often located on hostile territory where the land is a very important source of wealth, these new cities have ensured their safety and stability by quickly establishing defense systems around their settlements. Throughout the periods, several powers have also taken interest in the northern Aegean territories and marked the military landscape of the region by fortifying their own urban centers. This research project concerns the systematic study of these fortifications. If some researchers, mainly Yves Grandjean, Dimitrios Lazaridis and Alexander Cambitoglou, have shown interest in the fortifications of specific cities (Thasos, Amphipolis and Torone), no synthesis covering our region, yet very rich in military architecture, has been undertaken, hence the interest of this project. More specifically, we pursue the following objectives: 1) to study the geography and demography of the region in order to better understand the distribution of the territory and the way it was defended by the settlers; 2) to contextualize the defensive structures within the politico-military history of the region. Apart from the monumental work of N.G.L. Hammond (but focusing mainly on Macedonia), the one of Benjamin Isaac (whose chronological scope is relatively limited) or that of Angelos Zannis (which focuses only in the country between Strymon and Nestos) there is no real analysis of the military history of northern Greece. Therefore, our objective is to analyze the effects of political and military movements (Persian presence, Macedonian advance, Athenian interference, Thasian expansion, Thracian conflicts, etc.) on the development of the military architecture. 3) The aim is also to catalog, locate, describe, date and illustrate (photographically and topographically) all the defensive works of northern Greece. 4) Finally, we will analyze and argue on the different defense methods, the construction techniques and the stylistic features and forms of the fortifications. The objective here is to have a better appreciation of the cultural heritage and the regional influences in the establishment and construction of defense systems. The analysis of techniques and styles will provide a better understanding of the links between new settlements and mother-cities, it will also allow to address the question of artisanal mobility and the effects of migration on military architecture.

L’athérosclérose est une maladie vasculaire inflammatoire chronique qui se développe progressivement au cours de la vie. Les mécanismes impliqués sont complexes et la recherche de nouveaux candidats impliqués dans l'athérogénèse est toujours d'actualité. L’Angiopoietine-like 2 (Angptl2) est une protéine relativement peu connue, aux propriétés pro-angiogéniques et pro-inflammatoires, qui appartient par homologie à la grande famille des angiopoietines, mais dont le récepteur n'est pas encore clairement identifié. Les situations pathologiques dans lesquelles l’Angptl2 jouerait un rôle crucial sont diverses, mais sa contribution moléculaire dans le développement de l’athérosclérose est inconnue. Par differential display, nous avons initialement identifié l'Angptl2 comme étant surexprimée dans des cellules endothéliales sénescentes, isolées et cultivées à partir d'artères mammaires internes de patients athérosclérotiques ayant subi un pontage coronarien. Cette découverte a été la à base de mon projet, et mes objectifs ont été 1) de déterminer l'implication de l’Angptl2 vasculaire en présence de facteurs de risques tels que le tabagisme et la dyslipidémie, 2) de produire et de purifier une protéine recombinante fonctionnelle de l’Angptl2 afin d'identifier in vitro de nouvelles propriétés cellulaires de l'Angptl2 et 3) d'étudier in vivo le potentiel pro-athérogénique de l'Angptl2 recombinante dans un modèle murin de dyslipidémie sévère. Nous avons montré que l’Angptl2 est sécrétée préférentiellement dans des conditions pro-oxydantes et pro-inflammatoires, avec une augmentation de son expression endothéliale de l’ordre de 6 fois chez des patients coronariens fumeurs atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique. Suite à ces résultats, nous avons émis l’hypothèse que l’Angptl2, en plus de ses fonctions pro-inflammatoires connues, possède des propriétés pro-oxydantes. Nous avons démontré que l’Angptl2 recombinante stimule en effet la production de radicaux libres dans des HUVEC en culture, via l’inhibition partielle de la voie cytoprotectrice antioxydante Nrf2/HO-1 et potentiellement via l'activation de kinase intracellulaire de type p38. A l'aide de souris dyslipidémiques LDLr-/-; hApoB-100+/+, nous avons démontré que le niveau d’Angptl2 plasmatique, vasculaire et dans les plaques athéromateuses, augmente parallèlement avec le développement de l’athérosclérose. De plus, une stimulation avec l’Angptl2 recombinante engendre chez ces souris une réponse inflammatoire évaluée par l’expression endothéliale de cytokines et de molécules d'adhésion et par l’infiltration de leucocytes sur l’endothélium vasculaire. Finalement, l’administration intraveineuse de la protéine recombinante d’Angptl2 pendant quatre semaines à des souris LDLr-/-; hApoB-100+/+ augmente de 10 fois l'expansion de la plaque athérosclérotique et double leur taux de cholestérol circulant. Nous avons aussi montré que chez des patients athérosclérotiques, l'Angptl2 plasmatique est 6 fois plus élevée que chez des sujets sains du même âge. Nos études semblent donc définir l’Angptl2 comme un facteur contribuant directement au développement de l'athérosclérose en favorisant la sénescence, l’inflammation et l’oxydation des cellules endothéliales. Ces propriétés pourraient globalement définir l'Angptl2, non seulement comme un nouveau biomarqueur circulant de l’athérosclérose, mais également comme l'un de ses promoteurs. / Atherosclerosis is a chronic vascular inflammatory disease that develops gradually during life. While the control mechanisms of this disease are complex and variable, research continues to identify new protein candidates involved in atherogenesis. Angiopoietin-like2 (Angptl2) is a relatively unknown protein, recently shown to display angiogenic and pro-inflammatory properties. Based upon structural homology, Angptl2 is a member of the angiopoietin family; however, the Angptl2 receptor has not yet been clearly identified. The reported pathological situations in which Angptl2 may play a crucial role are multiple, but its molecular contribution in the development of atherosclerosis remains unknown. By differential display, we initially identified Angptl2 as being overexpressed in senescent endothelial cells, isolated and cultivated from internal mammary arteries of atherosclerotic patients undergoing coronary bypass. This observation was at the basis of my project. My specific objectives were 1) to determine the abundance of vascular Angptl2 in the presence of risk factors such as smoking and dyslipidemia, 2) to produce and purify a functional recombinant human Angptl2 protein in order to examine its effects on cellular function in vitro, and 3) to study the pro-atherogenic potential of Angptl2 in vivo using a mouse model of severe dyslipidemia. We showed that Angptl2 is preferentially secreted under pro-oxidant and pro-inflammatory conditions, with a 6-fold increase in endothelial Angptl2 expression in smoker coronary patients with chronic obstructive pulmonary disease. Based on these results, we hypothesized that, in addition to its known pro-inflammatory functions, Angptl2 has pro-oxidant properties. Accordingly, we demonstrated that recombinant Angptl2 stimulates the production of free radicals by HUVEC, an action exerted, at least in part, by the inhibition of the cytoprotective antioxidant pathway, Nrf2/HO-1, and potentially via the activation of the intracellular p38 MAPK pathway. In dyslipidemic LDLr-/-; hApoB-100+/+ mice, we showed that the levels of endogenous Angptl2 in plasma, vascular tissue and atherosclerotic lesions increase in parallel with the development of atherosclerosis. In addition, stimulation with recombinant Angptl2 induces an inflammatory response, as assessed by the expression of cytokines and adhesion molecules and by infiltration of leukocytes into the vascular endothelium. Furthermore, intravenous infusion of purified recombinant Angptl2 for four weeks promoted a 10-fold increase in the formation of atherosclerotic plaques in LDLr-/-; hApoB-100+/+ mice and doubled their circulating cholesterol levels. Finally, we also demonstrated that plasma Angptl2 is 6-fold higher in atherosclerotic patients than in age-matched healthy subjects. These studies therefore strongly suggest that Angptl2 could directly contribute to the development of atherosclerosis by promoting senescence, inflammation and oxidation in endothelial cells. Such properties indicate that Angptl2 may be both a new biomarker of atherosclerosis, as well as one of its contributors.

L’athérosclérose est une maladie vasculaire inflammatoire chronique qui se développe progressivement au cours de la vie. Les mécanismes impliqués sont complexes et la recherche de nouveaux candidats impliqués dans l'athérogénèse est toujours d'actualité. L’Angiopoietine-like 2 (Angptl2) est une protéine relativement peu connue, aux propriétés pro-angiogéniques et pro-inflammatoires, qui appartient par homologie à la grande famille des angiopoietines, mais dont le récepteur n'est pas encore clairement identifié. Les situations pathologiques dans lesquelles l’Angptl2 jouerait un rôle crucial sont diverses, mais sa contribution moléculaire dans le développement de l’athérosclérose est inconnue. Par differential display, nous avons initialement identifié l'Angptl2 comme étant surexprimée dans des cellules endothéliales sénescentes, isolées et cultivées à partir d'artères mammaires internes de patients athérosclérotiques ayant subi un pontage coronarien. Cette découverte a été la à base de mon projet, et mes objectifs ont été 1) de déterminer l'implication de l’Angptl2 vasculaire en présence de facteurs de risques tels que le tabagisme et la dyslipidémie, 2) de produire et de purifier une protéine recombinante fonctionnelle de l’Angptl2 afin d'identifier in vitro de nouvelles propriétés cellulaires de l'Angptl2 et 3) d'étudier in vivo le potentiel pro-athérogénique de l'Angptl2 recombinante dans un modèle murin de dyslipidémie sévère. Nous avons montré que l’Angptl2 est sécrétée préférentiellement dans des conditions pro-oxydantes et pro-inflammatoires, avec une augmentation de son expression endothéliale de l’ordre de 6 fois chez des patients coronariens fumeurs atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique. Suite à ces résultats, nous avons émis l’hypothèse que l’Angptl2, en plus de ses fonctions pro-inflammatoires connues, possède des propriétés pro-oxydantes. Nous avons démontré que l’Angptl2 recombinante stimule en effet la production de radicaux libres dans des HUVEC en culture, via l’inhibition partielle de la voie cytoprotectrice antioxydante Nrf2/HO-1 et potentiellement via l'activation de kinase intracellulaire de type p38. A l'aide de souris dyslipidémiques LDLr-/-; hApoB-100+/+, nous avons démontré que le niveau d’Angptl2 plasmatique, vasculaire et dans les plaques athéromateuses, augmente parallèlement avec le développement de l’athérosclérose. De plus, une stimulation avec l’Angptl2 recombinante engendre chez ces souris une réponse inflammatoire évaluée par l’expression endothéliale de cytokines et de molécules d'adhésion et par l’infiltration de leucocytes sur l’endothélium vasculaire. Finalement, l’administration intraveineuse de la protéine recombinante d’Angptl2 pendant quatre semaines à des souris LDLr-/-; hApoB-100+/+ augmente de 10 fois l'expansion de la plaque athérosclérotique et double leur taux de cholestérol circulant. Nous avons aussi montré que chez des patients athérosclérotiques, l'Angptl2 plasmatique est 6 fois plus élevée que chez des sujets sains du même âge. Nos études semblent donc définir l’Angptl2 comme un facteur contribuant directement au développement de l'athérosclérose en favorisant la sénescence, l’inflammation et l’oxydation des cellules endothéliales. Ces propriétés pourraient globalement définir l'Angptl2, non seulement comme un nouveau biomarqueur circulant de l’athérosclérose, mais également comme l'un de ses promoteurs. / Atherosclerosis is a chronic vascular inflammatory disease that develops gradually during life. While the control mechanisms of this disease are complex and variable, research continues to identify new protein candidates involved in atherogenesis. Angiopoietin-like2 (Angptl2) is a relatively unknown protein, recently shown to display angiogenic and pro-inflammatory properties. Based upon structural homology, Angptl2 is a member of the angiopoietin family; however, the Angptl2 receptor has not yet been clearly identified. The reported pathological situations in which Angptl2 may play a crucial role are multiple, but its molecular contribution in the development of atherosclerosis remains unknown. By differential display, we initially identified Angptl2 as being overexpressed in senescent endothelial cells, isolated and cultivated from internal mammary arteries of atherosclerotic patients undergoing coronary bypass. This observation was at the basis of my project. My specific objectives were 1) to determine the abundance of vascular Angptl2 in the presence of risk factors such as smoking and dyslipidemia, 2) to produce and purify a functional recombinant human Angptl2 protein in order to examine its effects on cellular function in vitro, and 3) to study the pro-atherogenic potential of Angptl2 in vivo using a mouse model of severe dyslipidemia. We showed that Angptl2 is preferentially secreted under pro-oxidant and pro-inflammatory conditions, with a 6-fold increase in endothelial Angptl2 expression in smoker coronary patients with chronic obstructive pulmonary disease. Based on these results, we hypothesized that, in addition to its known pro-inflammatory functions, Angptl2 has pro-oxidant properties. Accordingly, we demonstrated that recombinant Angptl2 stimulates the production of free radicals by HUVEC, an action exerted, at least in part, by the inhibition of the cytoprotective antioxidant pathway, Nrf2/HO-1, and potentially via the activation of the intracellular p38 MAPK pathway. In dyslipidemic LDLr-/-; hApoB-100+/+ mice, we showed that the levels of endogenous Angptl2 in plasma, vascular tissue and atherosclerotic lesions increase in parallel with the development of atherosclerosis. In addition, stimulation with recombinant Angptl2 induces an inflammatory response, as assessed by the expression of cytokines and adhesion molecules and by infiltration of leukocytes into the vascular endothelium. Furthermore, intravenous infusion of purified recombinant Angptl2 for four weeks promoted a 10-fold increase in the formation of atherosclerotic plaques in LDLr-/-; hApoB-100+/+ mice and doubled their circulating cholesterol levels. Finally, we also demonstrated that plasma Angptl2 is 6-fold higher in atherosclerotic patients than in age-matched healthy subjects. These studies therefore strongly suggest that Angptl2 could directly contribute to the development of atherosclerosis by promoting senescence, inflammation and oxidation in endothelial cells. Such properties indicate that Angptl2 may be both a new biomarker of atherosclerosis, as well as one of its contributors.