Cette thèse porte sur la modélisation et l’analyse de stabilité de certains mécanismes biologiques complexes en rapport avec le cancer. Un intérêt particulier est porté au cas de l’hématopoïèse et de la leucémie aiguë myéloblastique (LAM). Les modèles utilisés et/ou introduits dans cette thèse se décrivent par des équations aux dérivées partielles structurées en âge, qui se réduisent à des systèmes à retards de plusieurs types (retards ponctuels ou distribués, à support fini ou infini). Ces modèles à retards sont parfois couplés à des équations aux différences, et possiblement avec des paramètres variant dans le temps. Un des principaux challenges dans ce travail consiste à développer des méthodes temporelles, qui se basent sur la construction de fonctionnelles de Lyapunov-Krasovskii strictes, pour les systèmes non-linéaires à retards étudiés. Les principales notions abordées dans ces travaux incluent : l’analyse de stabilité/stabilisation et de robustesse, l’emploi de techniques de modélisation des populations cellulaires saines et malades, l’étude de différentes classes de systèmes dynamiques, (possiblement à temps variant ou à commutation), et également l’introduction de quelques outils issus de l’intelligence artificielle (planification et recherche de solution) dans un contexte de modèles biologiques. Ainsi, les méthodes de modélisation et d’analyse employées dans ce travail ont permis d’une part d’étendre les résultats de stabilité de cette classe de systèmes biologiques, et d’autre part de mieux comprendre certains mécanismes biologiques liés au cancer et sa thérapie. Plus précisément, certains concepts récemment établis en biologie et en médecine sont mis en évidence dans ce travail pour la première fois dans cette classe de systèmes, telles que : la dédifférenciation des cellules (plasticité), ou encore la dormance des cellules cancéreuses dans des modèles tenant compte de la cohabitation entre cellules saines et mutées. Les résultats obtenus sont interprétés dans le cas de l’hématopoïèse et de la LAM, mais ce travail s’applique également à d’autres types de tissus où le cycle cellulaire se produit de façon similaire. / Medical research is looking for new combined targeted therapies against cancer. Our research project -which involves intensive collaboration with hematologists from Saint-Antoine Hospital in Paris- is imbued within a similar spirit and fits the expectations of a better understanding of the behavior of blood cell dynamics. In fact, hematopoiesis provides a paradigm for studying all the mammalian stem cells, as well as all the mechanisms involved in the cell cycle. We address multiple issues related to the modeling and analysis of the cell cycle, with particular insights into the hematopoietic systems. Stability features of the models are highlighted, since systems trajectories reflect the most prominent healthy or unhealthy behaviors of the biological process under study. We indeed perform stability analysis of systems describing healthy and unhealthy situations, with a particular interest in the case of acute myeloblastic leukemia (AML). Thus, we pursue the objectives of understanding the interactions between the various parameters and functions involved in the mechanisms of interest. For that purpose, an advanced stability analysis of the cell fate evolution in treated or untreated leukemia is performed in several modeling frameworks, and our study suggests new anti-leukemic combined chemotherapy. Throughout the thesis, we cover many biological evidences that are currently undergoing intensive biological research, such as: cell plasticity, mutations accumulation, cohabitation between ordinary and mutated cells, control or eradication of cancer cells, cancer dormancy, etc.Among the contributions of Part I of the thesis, we can mention the extension of both modeling and analysis aspects in order to take into account a proliferating phase in which most of the cells may divide, or die, while few of them may be arrested during their cycle for unlimited time. We also introduce for the first time cell-plasticity features to the class of systems that we are focusing on.Next, in Part II, stability analyses of some differential-difference cell population models are performed through several time-domain techniques, including tools of Comparative and Positive Systems approaches. Then, a new age-structured model describing the coexistence between cancer and ordinary stem cells is introduced. This model is transformed into a nonlinear time-delay system that describes the dynamics of healthy cells, coupled to a nonlinear differential-difference system governing the dynamics of unhealthy cells. The main features of the coupled system are highlighted and an advanced stability analysis of several coexisting steady states is performed through a Lyapunov-like approach for descriptor-type systems. We pursue an analysis that provides a theoretical treatment framework following different medical orientations, among which: i) the case where therapy aims to eradicate cancer cells while preserving healthy ones, and ii) a less demanding, more realistic, scenario that consists in maintaining healthy and unhealthy cells in a controlled stable dormancy steady-state. Mainly, sufficient conditions for the regional exponential stability, estimate of the decay rate of the solutions, and subsets of the basins of attraction of the steady states of interest are provided. Biological interpretations and therapeutic strategies in light of emerging AML-drugs are discussed according to our findings.Finally, in Part III, an original formulation of what can be interpreted as a stabilization issue of population cell dynamics through artificial intelligence planning tools is provided. In that framework, an optimal solution is discovered via planning and scheduling algorithms. For unhealthy hematopoiesis, we address the treatment issue through multiple drug infusions. In that case, we determine the best therapeutic strategy that restores normal blood count as in an ordinary hematopoietic system.

Le travail s'inscrit dans le cadre de la platitude, théorie récente dans le domaine du contrôle des systèmes. Nous présentons des réalisations industrielles en génie des procédés et des contributions théoriques dans le domaine des équations aux dérivées partielles. A partir d'applications industrielles réalisées avec le groupe TotalFinaElf et aujourd'hui en service dans les usines concernées, nous montrons l'intérêt pratique de la platitude dans le domaine du contrôle des procédés : gestion de grands transitoires, prise en compte explicite des non linéarités, des retards, des contraintes. Nous traitons ensuite un ensemble d'exemples physiques de systèmes régis par des équations des ondes. En réécrivant ces équations aux dérivées partielles et leurs conditions limites comme des équations à retards, nous exhibons une paramétrisation de leurs trajectoires établissant ainsi la propriété de platitude de ces systèmes. Il est alors possible de prouver de maniéré constructive la commandabilite de ces systèmes en calculant des trajectoires entre différents états. Tous ces exemples, ou les retards jouent des rôles à chaque fois différents, nous permettent de mettre en valeur l'importance pratique et théorique de la propriété de platitude dans le domaine du génie des procédés et du contrôle des équations des ondes.

Les travaux présentés dans cette thèse concernent le problème d'identification des systèmes à retards et d'une certaine classe de systèmes hybrides appelés systèmes "impulsifs".Dans la première partie, un algorithme d'identification rapide a été proposé pour les systèmes à entrée retardée. Il est basé sur une méthode d'estimation distributionnelle non asymptotique initiée pour les systèmes sans retard. Une telle technique mène à des schémas de réalisation simples, impliquant des intégrateurs, des multiplicateurs et des fonctions continues par morceaux polynomiales ou exponentielles. Dans le but de généraliser cette approche pour les systèmes à retard, trois exemples d'applications ont été étudiées. La deuxième partie a été consacrée à l'identification des systèmes impulsifs. En se basant sur le formalisme des distributions, une procédure d'identification a été élaborée afin d'annihiler les termes singuliers des équations différentielles représentant ces systèmes. Par conséquent, une estimation en ligne des instants de commutations et des paramètres inconnus est prévue indépendamment des lois de commutations. Des simulations numériques d'un pendule simple soumis à des frottements secs illustrent notre méthodologie / This PhD thesis concerns the problem of identification of the delays systems and the continuous-time systems subject to impulsive terms.Firstly, a fast identification algorithm is proposed for systems with delayed inputs. It is based on a non-asymptotic distributional estimation technique initiated in the framework of systems without delay. Such technique leads to simple realization schemes, involving integrators, multipliers andContribution to the identification of time delays systems and a class of hybrid systems piecewise polynomial or exponential time functions. Thus, it allows for a real time implementation. In order to introduce a generalization to systems with input delay, three simple examples are presented.The second part deals with on-line identification of continuous-time systems subject to impulsive terms. Using a distribution framework, a scheme is proposed in order to annihilate singular terms in differential equations representing a class of impulsive systems. As a result, an online estimation of unknown parameters is provided, regardless of the switching times or the impulse rules. Numerical simulations of simple pendulum subjected to dry friction are illustrating our methodology

Les réseaux de lois de bilan sont définis par l'interconnexion, via des conditions aux bords, de modules élémentaires individuellement caractérisés par la conservation de certaines quantités. Des applications industrielles se trouvent dans les réseaux de lignes de transmission électriques (réseaux HVDC), hydrauliques et pneumatiques (réseaux de distribution du gaz, de l'eau et du fuel). La thèse se concentre sur l'analyse modulaire et la commande au bord d'une ligne élémentaire représentée par un système de lois de bilan en dimension infinie, où la dynamique de la ligne est prise en considération au moyen d'équations aux dérivées partielles hyperboliques linéaires du premier ordre et couplées deux à deux. Cette dynamique permet de modéliser d'une manière rigoureuse les phénomènes de transport et les vitesses finies de propagation, aspects normalement négligés dans le régime transitoire. Les développements de ces travaux sont des outils d'analyse qui testent la stabilité du système, et de commande au bord pour la stabilisation autour d'un point d'équilibre. Dans la partie analyse, nous considérons un système de lois de bilan avec des couplages statiques aux bords et anti-diagonaux à l’intérieur du domaine. Nous proposons des conditions suffisantes de stabilité, tant explicites en termes des coefficients du système, que numériques par la construction d'un algorithme. La méthode se base sur la reformulation du problème en une analyse, dans le domaine fréquentiel, d'un système à retard obtenu en appliquant une transformation backstepping au système de départ. Dans le travail de stabilisation, un couplage avec des dynamiques décrites par des équations différentielles ordinaires (EDO) aux deux bords des EDP est considéré. Nous développons une transformation backstepping (bornée et inversible) et une loi de commande qui, à la fois stabilise les EDP à l'intérieur du domaine et la dynamique des EDO, et élimine les couplages qui peuvent potentiellement mener à l’instabilité. L'efficacité de la loi de commande est illustrée par une simulation numérique. / Networks of balance laws are defined by the interconnection, via boundary conditions, of elementary modules individually characterized by the conservation of physical quantities. Industrial applications of such networks can be found in electric (HVDC networks), hydraulic and pneumatic (gas, water and oil distribution) transmission lines. The thesis is focused on modular analysis and boundary control of an elementary line represented by a system of balance laws in infinite dimension, where the dynamics of the line is taken into consideration by means of first order two by two coupled linear hyperbolic partial differential equations. This representation allows to rigorously model the transport phenomena and finite propagation speed, aspects usually neglected in transient regime. The developments of this work are analysis tools that test the stability, as well as boundary control for the stabilization around an equilibrium point. In the analysis section, we consider a system of balance laws with static boundary conditions and anti-diagonal in-domain couplings. We propose sufficient stability conditions, explicit in terms of the system coefficients, and numerical by constructing an algorithm. The method is based on reformulating the analysis problem as an analysis of a delay system in the frequency domain, obtained by applying a backstepping transform to the original system. In the stabilization work, couplings with dynamic boundary conditions, described by ordinary differential equations (ODE), at both boundaries of the PDEs are considered. We develop a backstepping (bounded and invertible) transform and a control law that at the same time, stabilizes the PDEs inside the domain and the ODE dynamics, and eliminates the couplings that are a potential source of instability. The effectiveness of the control law is illustrated by a numerical simulation.