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Rôles des tétraspanines Tspan5 et Tspan15 dans le contrôle de l'endocytose et du niveau d'expression de la métalloprotéase ADAM10 / Tetraspanins Tspan5 and Tspan15 in the Control of Endocytosis and Expression of the ADAM10 MetalloproteaseEschenbrenner, Etienne 13 December 2019 (has links)
Les tétraspanines sont des protéines à quatre domaines transmembranaires ayant la capacité d’interagir avec des partenaires et de les intégrer au sein d’un réseau dynamique d’interactions nommé tetraspanin web. Parmi elles, les TspanC8 représentent une sous-famille partageant un même partenaire, ADAM10.Cette protéase, essentielle au développement, est responsable du clivage de nombreux substrats dont le récepteur Notch, plusieurs cadhérines et facteurs de croissance. ADAM10 est également impliquée dans la régulation de plusieurs pathologies, telles que la maladie d’Alzheimer ou des cancers.Les précédentes recherches du laboratoire ont montré que les TspanC8 régulent la fonction d’ADAM10 à travers son expression et sa compartimentation membranaire. Les travaux exposés dans cette thèse montrent que plusieurs TspanC8 régulent également l’activité d’ADAM10 à travers une endocytose et une stabilité différentielle et en explorent les mécanismes sous-jascents. Ils démontrent également l’existence d’une compétition entre TspanC8 pour l’association avec ADAM10, et portent une réflexion sur l’utilisation de tags et sur les biais expérimentaux qui peuvent en découler. / Tetraspanins are a family of proteins containing four-transmembrane domains that can interact with partners to include them in a dynamic network of interactions named tetraspanin web. Among them, the TspanC8 tetraspanin subfamily is known to share one partner, the ADAM10 metalloprotease.The ADAM10 protease is essential to development and is responsible for the shedding of a number of substrates, including the Notch receptor ectodomain, several cadherins and growth factors. ADAM10 is also implicated in the regulation of several pathologies including Alzheimer’s disease and carcinogenesis.Previous studies from our laboratory show that TspanC8 family members regulate the function of ADAM10 through its expression and its membrane compartmentalisation.Data presented in this thesis demonstrate that several TspanC8s also regulate ADAM10’s activity through differential stability and endocytosis, and explore the subjascent mechanisms. We also show that TspanC8 family members compete for association with ADAM10; thus, we bring elements of reflexion the use of tags and subsequent experimental bias.
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Le rôle de CD81 et de ses protéines associées dans le mécanisme d'entrée du virus de l'hépatite CRocha Perugini, Vera 26 September 2008 (has links) (PDF)
Le virus de l'hépatite C (VHC) touche 2 à 3% de la population mondiale et la plupart des individus infectés développe une hépatite chronique qui est fortement associée au développement d'un cancer du foie. Bien que les mécanismes de régulation de l'entrée du VHC dans ses cellules cibles, les hépatocytes, soient encore très mal connus, plusieurs protéines de surface cellulaire ont été identifiées comme des facteurs nécessaires à l'entrée virale. Parmi ces protéines, la tétraspanine CD81 est essentielle à l'entrée du VHC. Les membres de la famille des tétraspanines ont la particularité de s'associer entre eux et avec d'autres protéines, appelées partenaires, pour former des complexes multimoléculaires dans des microdomaines appelés microdomaines enrichis en tétraspanines (TEM). Dans notre étude, nous avons analysé le rôle de CD81 et de ses protéines associées dans le mécanisme d'entrée du VHC. En effet, nous avons identifié un nouveau partenaire de CD81, EWI-2wint, qui inhibe l'infection par le VHC, et nous avons analysé le rôle de la fraction de CD81 associée aux TEM dans l'infection par le VHC.<br />Dans un premier temps, nous avons donc montré qu'EWI-2wint, un nouveau partenaire de CD81, est exprimé dans différentes lignées cellulaires mais pas dans les hépatocytes. L'expression ectopique d'EWI-2wint dans des Huh-7, une lignée de cellules hépatiques susceptibles à l'infection par le VHC, bloque l'entrée virale. Nous avons pu montrer que ce blocage se fait par une inhibition de l'interaction entre CD81 et les glycoprotéines d'enveloppe présentes à la surface des particules virales. Notre travail suggère ainsi que l'hépatotropisme du VHC ne serait pas lié uniquement à la présence de facteurs d'entrée spécifiques, mais également à l'absence du facteur inhibiteur EWI-2wint. Ce type de mécanisme de contrôle de l'entrée virale par un inhibiteur cellulaire n'avait jamais été décrit auparavant.<br />En parallèle, nous avons montré que l'entrée du VHC est directement corrélée au niveau d'expression de CD81 dans les cellules hépatocytaires. En utilisant des particules du VHC hautement infectieuses produites en culture cellulaire, nous avons isolé des clones cellulaires indépendants présentant des niveaux d'infection variables. Parmi ces clones, un clone résistant à l'infection avait perdu l'expression de CD81 (cellules Huh-7w7) et l'expression ectopique de la CD81 humaine (hCD81) permet de restaurer la permissivité de ces cellules. De manière intéressante, l'expression ectopique de la CD81 d'origine murine (mCD81) dans les cellules Huh-7w7 restaure également la permissivité au virus, suggérant que la mCD81 dans un contexte cellulaire humain est capable de mimer la hCD81 dans le mécanisme d'entrée du VHC et probablement dans les interactions avec les facteurs cellulaires. Nous avons donc utilisé ces cellules exprimant la mCD81 et des anticorps monoclonaux décrits précédemment, MT81/MT81w, pour analyser le rôle de CD81 associée aux TEM dans l'infection par le VHC. L'anticorps MT81w, qui reconnaît uniquement CD81 associée aux TEM, n'inhibait pas l'infection et la déplétion des cellules en cholestérol, qui inhibe l'infection, n'affectait pas les niveaux de CD81 associée aux TEM. De manière similaire, le traitement des cellules avec la sphingomiélinase, qui réduit l'infection, augmentait les niveaux de CD81 associée aux TEM. En résumé, nous avons montré que l'entrée du VHC dans ses cellules cibles est directement liée au niveau d'expression de CD81 et la sous-population de CD81 associée aux TEM ne participe pas aux étapes initiales du cycle viral du VHC.
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Recrutement des tétraspanines CD9 et CD81 au niveau des sites de bourgeonnement lors de l’assemblage de la protéine virale Gag analysé par microscopie corrélative combinant microscopie à force atomique (AFM) et la microscopie super résolue (dSTORM) / Recruitment of tetraspanin CD9 and CD81 to budding sites during the assembly of the viral Gag protein probed with atomic force microscopy (AFM) and single molecule localisation microscopy (dSTORM)Dahmane, Selma 11 December 2015 (has links)
Les tétraspanines sont des protéines transmembranaires de la membrane plasmique qui forment un réseau d'interactions protéiques, appelé "Tetraspanin Web", entre tétraspanines ou avec d'autres protéines partenaires. Elles ont également la capacité de s'organiser en microdomaines membranaires appelés TEM (Tetraspanin-Enriched Microdomains). Ces protéines sont impliquées dans plusieurs mécanismes cellulaires et associées à de nombreuses pathologies. La diversité de leurs interacteurs reflète la pléiotropie de leurs fonctions.. Entre autres, elles jouent un rôle déterminant au cours des processus infectieux et notamment lors du bourgeonnement du VIH-1. Des études récentes menées au laboratoire ont plus particulièrement démontré, à l’échelle de la molécule unique, que les tétraspanines CD9 et CD81 étaient spécifiquement recrutées au niveau des sites d'assemblage de la protéine virale Gag. Ces travaux ont été faits dans un système modèle de cellules HeLa transfectées par Gag-GFP, dans lesquelles se forment des sites de bourgeonnement de pseudo-particules virales de type VIH-1. Ces observations soulèvent plusieurs questions quant à l’implication des tétraspanines CD9 et CD81 dans le mécanisme d’assemblage du virus, notamment dans le remodelage de la membrane plasmique de la cellule hôte et sa courbure lors du bourgeonnement, deux phénomènes auxquels les tétraspanines sont associées. Dans ce contexte, le principal objectif de ma thèse a été de déterminer l'organisation structurale des sites d'assemblage du VIH-1 en utilisant une nouvelle méthodologie combinant la microscopie à force atomique (AFM) et la microscopie super résolue de type dSTORM. La microscopie dSTORM fait partie des techniques basées sur la localisation de molécules individuelles et permet de cartographier des protéines fluorescentes avec une résolution latérale inférieure à 50nm tandis que l'AFM permet de déterminer la topographie membranaire avec une résolution du même ordre. La première partie de ma thèse a consisté à construire ce nouveau montage expérimental, en collaboration avec l'équipe de Marcelo Nollmann. Nous avons confirmé en premier lieu que les sites regroupant Gag-GFP corrélaient bien avec des protrusions membranaires caractérisés par AFM Nous avons montré que les tétraspanines CD9 étaient spécifiquement recrutées au niveau de ces sites de bourgeonnement et que leur recrutement corrélait avec le degré de maturation des bourgeons Gag-GFP qui dépend du diamètre et de la hauteur des sites de bourgeonnement. En plus d’une redistribution des tétraspanines au cours du processus d’assemblage des nouveaux virions, nous avons pu observer une déplétion des tétraspanines CD9 et CD81 à la surface des cellules exprimant la protéine virale Gag-GFP. Ces résultats préliminaires révèlent la capacité des protéines virales Gag à modifier spécifiquement l’environnement de la cellule hôte en modulant la répartition et l’expression des tétraspanines au niveau de la membrane plasmique, suggérant un rôle déterminant des tétraspanines au cours de la réplication du virus VIH-1. / Tetraspanins are transmembrane proteins forming a network of protein-protein interactions at the cell surface, called "Tetraspanin Web". They can also be organized into membrane microdomains named « TEMs » for « Tetraspanin Enriched Microdomains ». These domains are involved in many cellular functions and pathologies. The role of tetraspanins during infection has been described early on, notably TEMs are implicated in various aspects of the HIV-1 life cycle, including entry and budding. It has been demonstrated recently, at the single molecule level, that the CD9 and CD81 tetraspanins are specifically recruited by HIV-1 Gag to viral assembly and release sites. These observations raise crucial questions about the role of these two tetraspanins in this process and their implication in membrane remodelling and/or bending during assembly and budding of the viral particles. In this context, the main objective of my PhD thesis was to investigate the structural organization of HIV-1 assembly/budding sites by a combination of two advanced microscopy techniques: atomic force microscopy (AFM) and direct Stochastic Optical Reconstruction Microscopy (dSTORM). AFM provides information on the membrane topography with lateral resolution lower than a 50 nm. A similar resolution can be reached with dSTORM that is suitable to map fluorescently labeled proteins at the single molecule level. Combination of these two techniques allowed us to characterize the distribution of CD9 clusters within HIV-1 budding sites in the membrane topography context. The first task of my PhD was to build this new combo in collaboration with Marcelo Nollmann's group. We then performed AFM imaging of HeLa cells transfected with the viral protein Gag fused to GFP and demonstrated that Gag-GFP assembly sites correlate with membrane protrusions. In addition, by dSTORM imaging of the same region, we have shown that CD9 tetraspanins were enriched and recruited at Gag assembly sites and that their distribution depends on the assembly stage of the virus-like particles imaged with AFM (the dimensions of the budding sites relates to the assembly stage of the viral particles). Finally, we documented that Gag mediated depletion of both CD9 and CD81 tetraspanins from the surface of HeLa transfected cells. These results reveal the impact of the viral protein Gag on the host cell environment by modulating the partition and expression of tetraspanins within the plasma membrane, reinforcing an important role of tetraspanins during HIV-1 life cycle.
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Rôle et modes d'action de la Tétraspanine 8 dans l'invasion précoce du mélanome cutané / The molecular involvement of Tetraspanin 8 in early cutaneous melanome invasionEl Kharbili, Manale 30 April 2013 (has links)
Le mélanome cutané est le plus agressif des cancers de la peau. Sa dangerosité provient de sa grande capacité à former des métastases. A l’heure actuelle, la prévention et la détection précoce de la lésion primitive restent les seuls moyens d’aboutir à une guérison. En effet, ce cancer est particulièrement reconnu pour sa résistance aux thérapies actuelles sous sa forme métastatique. Le mélanome se développe à partir des mélanocytes de la peau, qui après des évènements oncogéniques, prolifèrent de manière anarchique dans l’épiderme. Par la suite, certaines cellules de la tumeur acquièrent un phénotype invasif qui leur permet de franchir la jonction dermo-épidermique et envahissent le derme, pour y proliférer et le coloniser en profondeur. Une fois dans le derme, les cellules de mélanome peuvent disséminer à distance par voie lymphatique et sanguine pour former des métastases dans les organes cibles. La dégradation de la jonction dermo-épidermique conduisant à l’invasion du derme est la première étape qui mène à la formation de métastase. Dans l’équipe on s’intéresse à l’étude des mécanismes de l’invasion dermique. Grâce au travail fourni, nous avons pu identifier un nouvel acteur moléculaire intervenant dans l’invasion précoce du mélanome cutané : La Tétraspanine 8. Le but de ce travail de thèse a donc été de définir le rôle et le mode d’action de cette protéine. Nous avons réussi à établir l’implication de la Tétraspanine 8 dans la perte d’adhérence des cellules de mélanome aux protéines de la matrice extracellulaire, en association avec une inhibition de l’activation de l’intégrine β1 et avec une diminution de la phosphorylation de la kinase ERK. Nous avons également obtenu des résultats impliquant la Tspan8 dans l’invasion du derme par les cellules de mélanome, en association avec augmentation de la stabilité de β-caténine. Enfin, les tests de tumorigénicité, réalisés dans les souris Nude, permettent d’établir que l’expression de Tspan8 procure aux cellules de mélanome un pouvoir tumorigène. À long terme, ce travail vise à faire émerger de nouveaux marqueurs de pronostic mais aussi de nouvelles cibles thérapeutiques visant à bloquer la progression du mélanome avant l’apparition des métastases / Cutaneous melanoma is the most aggressive skin cancer since its great ability to form metastasis. Successful treatment depends on its early detection, as the metastatic form is resistant to current therapies. Melanoma cells, developing from the melanocytes of the skin, proliferate first in the epidermis. Subsequently, some tumor cells acquire an invasive phenotype, degrade the dermal-epidermal junction and invade the dermis where they proliferate and deeply colonize the tissue. Melanoma cells can then enter the circulatory system and disseminate to form metastases in the target organs. Degradation of the basement membrane and invasion of the dermis are therefore the early events of melanoma tumor invasion and the first step leading to the formation of metastases. In the team, we are interested in the study of the poorly understood mechanisms of dermal invasion. We have identified a novel molecular mediator of the early cutaneous melanoma invasion : the Tetraspanin 8. The aim of this thesis was therefore to define the role and the mode of action of this protein. We have established the involvement of Tetraspanin 8 in the loss of melanoma cells anchorage to matrix proteins and also in the degradation of dermalepidermal junction components. We have then obteined data that indicate the involvement of ERK/MAPK and PI3K/AKT signaling pathways, in the invasive phenotype, downstream of the Tetraspanin 8. Although much is yet to be learned ragarding the clinical relevace of Tetraspanin 8 function, we postulate that it could be a promising new therapeutic target in anti-invasive therapies for cutaneous melanoma
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Influence of gangliosides in the dynamics and partitioning of CD82 and its partners / Influence des gangliosides dans la dynamique et la compartimentation de la tétraspanine CD82 et de ses partenairesFernandez, Laurent 22 September 2017 (has links)
Un membre de la famille des tétraspanines, CD82, est une protéine transmembranaire et l'un des rares suppresseurs de métastase identifié jusqu'à présent. Cependant, le mécanisme de suppression de métastase induite par CD82 reste mal compris. Les tétraspanines, y compris CD82, ont la propriété unique de créer un réseau d'interactions protéines-protéines à la membrane plasmique, appelé « tetraspanin web ». Dans ce réseau, CD82 est connu pour interagir avec d’autres tétraspanines, y compris CD9, CD81 et CD151, en plus d’autres protéines membranaires telles que les intégrines, les récepteurs de facteurs de croissance et les protéines de type immunoglobuline. De plus, des travaux antérieurs ont identifié que l'interaction de CD82 avec l’EGFR, d'autres tétraspanines et les intégrines dépend de l'expression des gangliosides au sein de la membrane plasmique.À ce jour, les études dans ce domaine ont utilisé des techniques d'ensemble qui ne peuvent pas tenir compte de la dynamique et de la stochasticité de la membrane, alors qu'il est maintenant bien établi que l'organisation spatio-temporelle de ses composants est cruciale pour certaines fonctions cellulaires.Ainsi, lors de ma thèse de doctorat, j'ai cherché à étudier à la fois la dynamique et la compartimentation de CD82 et de ses partenaires à la membrane plasmique des cellules épithéliales mammaires HB2. Pour ce faire, la technique de pistage en molécule unique basée sur l’utilisation d’un microscope TIRF a été utilisée afin d’obtenir des informations directes à l'échelle nanométrique sur la dynamique de protéines individuelles dans les cellules vivantes. Nos expériences en pistage de molécule unique ont démontré que l'expression de CD82 augmentait la dynamique CD81 à la membrane plasmique des cellules HB2 et modifiait ses interactions au sein du tetraspanin web. En revanche, les dynamiques de CD9 et de l’intégrine α3 n'ont pas été modifiées par l'expression de CD82. De plus, en modifiant enzymatiquement l'expression des gangliosides, nous avons montré que ces lipides sont impliqués à la fois dans la dynamique et la compartimentation des tétraspanines à la membrane plasmique. En effet, la déplétion en gangliosides entraine une augmentation de la dynamique de CD82, CD81 et de l’intégrine α3 ainsi qu'une redistribution des tétraspanines à la membrane plasmique. Nous avons également étudié la migration en 2D des cellules HB2 et montré que CD82 et les gangliosides modifiaient de façon différentielle la migration des cellules HB2.L’ensemble de nos résultats démontrent que CD82 et les gangliosides modulent de manière différente la dynamique et la compartimentation des tétraspanines et de leurs partenaires à la membrane plasmique des cellules HB2. Enfin, ce travail suggère que l'activité de CD82 en tant que suppresseur de métastase pourrait être en partie liée à sa capacité, en coopération avec les gangliosides, à moduler l'organisation spatio-temporelle de ses partenaires au sein du tetraspanin web. / A member of the family of tetraspanins, CD82, is a transmembrane protein and one of the rare metastasis suppressors identified so far. However, the mechanism of CD82-induced metastasis suppression remains not fully revealed. Tetraspanins, including CD82, have the unique property to create a network of protein-protein interactions within the plasma membrane, called tetraspanin web. Within this network, tetraspanins interact with each other (eg. CD82 with CD9, CD81 and CD151) as well as with other proteins, such as: integrins, growth factor receptors and immunoglobulin-like proteins. Additionally previous work has identified that the interaction of CD82 with EGFR, other tetraspanins and integrins depends on the expression of gangliosides at the plasma membrane.To date, studies in this field have employed ensemble-averaging techniques which are unable to account for membrane dynamics and stochasticity. Nevertheless, it is now well established that the spatio-temporal organization of its components is crucial for cellular functions.Thus, during my PhD thesis I aimed to study both the dynamics and partitioning of CD82 and its partners at the plasma membrane of HB2 mammary cells. To achieve this aim, a TIRF-based Single Molecule Tracking (SMT) approach was employed to provide direct nanoscale insights by observing individual proteins in living cells. Our SMT experiments demonstrated that CD82 overexpression increased CD81 dynamics at the plasma membrane of HB2 cells and modified its interaction within the tetraspanin web. In contrast, CD9 and α3 integrin dynamics were not modified by CD82 expression. Moreover, by enzymatically tuning gangliosides expression, we showed that these lipids are involved in both dynamics and partitioning of tetraspanins at the plasma membrane. Indeed, gangliosides depletion resulted in an increase in CD82, CD81 and α3 integrin dynamics as well as a redistribution of tetraspanins at the plasma membrane. We also investigated the 2D migration of HB2 cells showing that CD82 and gangliosides differentially altered the cellular migration of HB2 cells.Taken together, our results demonstrate that both CD82 and gangliosides differentially modulate the dynamics and partitioning of tetraspanins and their partners at the plasma membrane of HB2 cells. Finally, this work suggests that CD82 activity as metastasis suppressor could be in part linked to its ability, in cooperation with gangliosides, to modulate the spatio-temporal organization of its partners within the tetraspanin web.
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Régulations divergentes du récepteur c-Kit par la TPO et la tétraspanine CD9 : implication dans le contrôle de la balance prolifération / maturation mégacaryocytaire / Divergent regulations of c-Kit receptor by TPO and CD9 in megakaryocytic cells : implication in the dynamic control of the balance proliferation/differentiationChaabouni, Azza 06 October 2015 (has links)
La thrombopoïétine (TPO) favorise successivement la prolifération et la maturation des progéniteurs mégacaryocytaires, soulevant la question du mécanisme expliquant cette dualité d'action. La signalisation SCF/ c-Kit est essentielle pour la prolifération de tous les progéniteurs hématopoïétiques, alors que l'extinction de l'expression du récepteur c-Kit est requise pour l'engagement en différenciation terminale. Réciproquement, l'équipe a montré que la stimulation de la voie Notch affecte une sous-population de progéniteurs bipotents érythro-mégacaryocytaires exprimant fortement CD9 (tétraspanine induite durant la maturation mégacaryocytaire) et favorise la reprise de leurs divisions au détriment de leur différenciation mégacaryocytaire terminale. Cet effet de la voie Notch s'accompagne d'une augmentation de l'expression de c-Kit. Ces observations m'ont conduite à m'intéresser aux mécanismes de régulation de c-Kit par la TPO en m'appuyant sur un modèle de progéniteurs bipotents immortalisés et dont la prolifération est strictement dépendante de la TPO (cellules G1ME). Les travaux réalisés durant ma thèse m'ont permis d'établir que (i) La stimulation des cellules G1ME par le ligand de Notch DLL1 favorise l'expression de c-Kit et réprime celle de CD9 (ii) L'activation inattendue de c-Kit par la TPO contribue à la prolifération (iii) c-Kit contribue activement à restreindre la polyploïdisation des cellules G1ME en présence de TPO (iv) La tétraspanine CD9 elle-même réprime l'expression de c-Kit à la membrane. Sur la base de ces résultats, nous proposons le modèle selon lequel, la TPO participerait à la fois à la prolifération des progéniteurs du fait de sa capacité à activer c-Kit, mais contribue aussi à l'augmentation de l'expression de CD9 qui en atteignant un seuil suffisant conduit à l'extinction de l'expression de c-Kit à la surface, entrainant alors l'arrêt des divisions et la différenciation mégacaryocytaire terminale / The Thrombopoietin (TPO) favors both the proliferation and the maturation of megakaryocytic progenitors, raising the question of the molecular mechanism explaining its dual function. SCF/ c-Kit signaling is essential for all hematopoietic progenitors amplification, whereas terminal differentiation requires the extinction of c-Kit receptor expression. Reciprocally, we evidenced in our team that Notch stimulation enables the induction of c-Kit expression and act on a particular subpopulation of bipotent erythro-megakaryocytic progenitors highly expressing the tetraspanin CD9 (induced during megakaryocytic maturation) and favors their re-entry in a cycling state by blocking their megakaryocytic maturation. These observations lead to the investigation of the molecular mechanism of c-Kit regulation by TPO in a cellular model of bipotent progenitors immortalized and dependent on TPO, the G1ME cells. During my thesis, I evidenced that: i) Notch stimulation induces the expression of c-Kit while repressing CD9 expression; ii) Surprisingly TPO is able to activate c-Kit allowing its contribution to cell proliferation; iii) c-Kit also represses megakaryocytic polyploidization (endomitosis characterizing megakaryocytic maturation) of G1ME cells; iv) The tetraspanin CD9 represses the expression of c-Kit. The ensemble of these data allows us to propose the following model wherein TPO activates c-Kit allowing the proliferation of megakaryocytic progenitors, while concomitantly induces the expression of the tetraspanin CD9 that will reach a sufficient level to provoke the extinction of c-Kit expression at the cell surface, thus enabling the arrest of cell cycling progress and the engagement into terminal megakaryocytic maturation
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Identification des régulateurs de l’expression transcriptionnelle de TSPAN8 impliqués dans l’invasion précoce du mélanome cutané / Identification of the transcriptional expression regulators of TSPAN8 implicated in the early invasion of cutaneous melanomaAgaësse, Gweltaz 15 December 2016 (has links)
Le mélanome cutané est l’affection de la peau la plus meurtrière. Afin de pouvoir être traité efficacement, ce cancer nécessite un diagnostic et une exérèse chirurgicale précoce des lésions primitives non-invasives. En effet, les patients atteints de métastases ont peu de chance de survivre car les lésions de mélanome développent rapidement des résistances aux thérapies et possèdent une forte propension à disséminer des métastases dans de nombreux organes. Le franchissement de la lame basale de la peau appelée jonction dermo épidermique est la première étape cruciale dans l’invasion précoce du mélanome cutané. Notre équipe étudie cette étape depuis plusieurs années et a démontré que l’expression de la tétraspanine 8 (TSPAN8) apparait lors de la progression de ce cancer et permet l’acquisition d’un phénotype invasif par les cellules tumorales. Plusieurs membres de la famille des protéines tétraspanines sont connus pour leurs implications dans divers cancers, mais notre connaissance de leurs régulations transcriptionnelles est encore assez réduite. Les travaux présentés dans cette thèse ont permis d’identifier les premiers régulateurs transcriptionnels connus de TSPAN8, et également de commencer l’étude fonctionnelle de ces régulations sur l’invasion dépendante de TSPAN8 par le mélanome cutané. En particulier, nous montrons que l’invasion dépendante de TSPAN8 est entre autres régulée par le membre du complexe Mediator LCMR1/MED19 et par le suppresseur de tumeur p53. Ainsi, ces travaux apportent une meilleure compréhension de l’invasion précoce du mélanome cutané, ce qui devrait permettre une meilleure prise en charge des patients à l’avenir / Cutaneous melanoma is the deadliest skin condition. Curing this cancer requires an early diagnosis and surgical excision of the non-invasive primary lesions. Indeed, patients with metastasis have few chances to survive this cancer since the melanoma lesions rapidly develop treatment resistances, and can disseminate metastasis in numerous organs. Crossing the skin basal membrane called the dermal epidermal junction is the first crucial step of early melanoma invasion. Our team has studied the early invasion of melanoma for many years, and demonstrated for the first time the implication of Tetraspanin (TSPAN8) in melanoma early invasion. Indeed, the expression of this gene and the protein that it codes appears with the progression of melanoma and confers the tumor cells an invasive phenotype. Several members of the tetraspanin protein family are known for their implication in various cancers, yet their transcriptional regulation remains poorly understood. In the case of TSPAN8, nothing was known regarding its transcriptional regulation in melanoma. The experiments presented in this thesis allowed us to identify the first known regulators of TSPAN8 transcriptional expression, and also to begin the functional study of the regulators impact on TSPAN8 dependent invasion of human cutaneous melanoma. Amongst these regulators are the member of the Mediator Complex MED19/LCMR1 and the tumor suppressor p53. The results presented in the present manuscript allow a better understanding of cutaneous melanoma early invasion and should help improving the treatments against this cancer in the future
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