"Thèse en cotutelle, Doctorat en sciences pharmaceutiques; Université Laval, Québec, Philosophiæ doctor (Ph. D.), Canada et Université de Bordeaux, Talence, France." / La tétrahydrobioptérine (BH4) est le cofacteur requis pour l'activité des enzymes responsables de la synthèse de la dopamine, la sérotonine et l'oxyde nitrique. Par conséquent, la BH4 est nécessaire au bon déroulement de nombreux processus physiologiques centraux et périphériques dont la neurotransmission, la réponse inflammatoire, la régulation du stress oxydatif, la fonction vasculaire et endothéliale et le métabolisme. Or la BH4 peut facilement être oxydée et dégradée. Ainsi des diminutions des niveaux centraux de BH4 ont été observées dans de nombreuses maladies neuropsychiatriques à composante inflammatoire dont la maladie d'Alzheimer et la dépression majeure. La diminution des niveaux de BH4 dans ces pathologies pourrait participer à la survenue de symptômes et à l'aggravation de ceux-ci. Malgré ces observations, les effets d'une administration de BH4 sur la fonction cérébrale en condition physiologique et pathologique et les comportements en s'y rapportant restent largement inexplorés. L'objectif de cette thèse a été de caractériser les effets d'une administration de BH4 périphérique sur la neurobiologie et le comportement chez la souris. Nous nous sommes intéressés aux effets de BH4 sur le système dopaminergique mésolimbique et la motivation en condition physiologique et lors d'une inflammation aiguë. Puis, dans un second temps, nous avons exploré le potentiel thérapeutique de la BH4 dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Nous avons tout d'abord démontré que la BH4 traversait la barrière hémato-encéphalique et qu'une injection périphérique permettait d'augmenter les niveaux centraux de BH4. Nos travaux ont montré qu'en condition physiologique, l'administration de BH4 potentialise la libération de dopamine stimulée dans le nucleus accumbens et les comportements motivés. En condition de neuroinflammation aiguë induite par le LPS, l'administration de BH4 permet d'atténuer la neuroinflammation. Par conséquent, la BH4 pourrait avoir des effets bénéfiques dans le traitement des troubles motivationnels induits par l'inflammation. Dans notre deuxième étude, nous avons démontré que l'administration chronique de BH4 permet de corriger les déficits mnésiques observés dans le modèle murin triple transgénique de la maladie d'Alzheimer. Le traitement en BH4 induit également une diminution d'un marqueur inflammatoire ainsi qu'une amélioration de la tolérance au glucose. Cependant, ces améliorations mnésiques, métaboliques et inflammatoires ne s'accompagnent pas d'une diminution des pathologies amyloïde et tau. L'ensemble de ces travaux a permis une meilleure caractérisation des effets neurobiologiques et comportementaux de la BH4 et renforce son potentiel thérapeutique. / Tetrahydrobiopterin (BH4) is the required cofactor for the activity of the enzymes involved in the synthesis of dopamine, serotonin and nitric oxide. BH4 is therefore necessary for many central and peripheral physiological processes including neurotransmission, inflammatory response, oxidative stress regulation, vascular and endothelial function, and metabolism. However, BH4 is prone to oxidation and degradation, and decreased BH4 brain level has been observed in many neuropsychiatric diseases including Alzheimer's disease and major depression. Consequently, the decrease in BH4 levels in these pathologies could contribute to the onset and aggravation of symptoms. Despite these observations, the effects of BH4 administration on brain function and related physiological and pathological behavior remain largely unexplored. The aim of this thesis was to characterize the effects of peripheral BH4 administration on brain function and related behaviors. We investigated the effects of BH4 on the mesolimbic dopaminergic system and motivation in physiological condition and during acute inflammation. Then, we explored the therapeutic potential of BH4 in the treatment of Alzheimer's disease. We first demonstrated that BH4 crossed the blood-brain barrier and that a peripheral injection of BH4 increased its cerebral levels. Under physiological condition, administration of BH4 potentiates dopamine release into the nucleus accumbens and motivated behaviors. In acute LPS-induced neuroinflammation, administration of BH4 reduced neuroinflammation. Therefore, BH4 may have beneficial effects on dopaminergic disorders induced by inflammation. In our second study, we demonstrated that chronic administration of BH4 reversed memory deficits observed in the transgenic triple murine model of Alzheimer's disease. We also observed a decrease in neuroinflammatory marker and an improvement in glucose tolerance. However, these memory, metabolic and inflammatory improvements were not accompanied by a decrease in amyloid and tau pathologies. This work contributes to a better characterization of the neurobiological and behavioral effects of the BH4 and reinforces its therapeutic potential.

Ce mémoire a pour objectif d'évaluer les effets de l'interaction avec un chien sur les comportements d'enfants souffrant de trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH). Pour ce faire, 6 enfants âgés de 7 à 10 ans et ayant reçu le diagnostic de TDAH participent à une série de 8 rencontres interactives au cours desquelles ils sont exposés à 2 conditions expérimentales : 4 rencontres où un expérimentateur et un chien thérapeute sont présents et 4 autres avec ce même expérimentateur et un chien en peluche. La fréquence ou la durée de certains comportements typiquement hyperactifs des enfants est mesurée au sein de chacune des rencontres à l'aide d'une grille d'observation. Les résultats indiquent que les participants font preuve d'une plus grande capacité d'attention, d'un intérêt accru ainsi que d'un niveau d'agitation moins élevé lorsqu'ils sont en présence du chien thérapeute. Dans une optique plus générale, cette étude supporte l'idée que la thérapie assistée par l'animal (TAA) peut être une alternative efficace auprès des enfants hyperactifs.

La présente étude s'est proposée de contribuer à l'avancement des connaissances quant à la perception des clients de l'alliance thérapeutique de môme qu'à l'influence de la symptomatologie et l'attachement au thérapeute sur la qualité de l'alliance du travail. Un premier objectif visait l'élucidation de l'alliance thérapeutique telle que concrètement vécue par les clients, en vue d'obtenir une conception du phénomène mieux ancrée dans la réalité clinique de ces derniers. Un deuxième objectif visait l'étude de l'influence de divers symptômes psychopathologiques sur l'évaluation de l'alliance de travail des clients. Enfin, un troisième objectif visait la poursuite de l'étude de la pertinence du construit de l'attachement du client au thérapeute. Vingt-sept clients d'un service de consultation universitaire ont complété un questionnaire visant à recueillir leurs perceptions phénoménologiques, ainsi que l'Inventaire de l'Alliance du Travail. (WAI, version abrégée, Horvath & Greenberg, 1989; Tracey & Kokotovic, 1989), ainsi que l'Inventaire Bref des Symptômes (BSI, Derogatis & Spencer, 1982) et l'Échelle d'Attachement du Client au & Thérapeute (CATS, Mallinckrodt, Coble & Gantt 1995). (Abstract shortened by UMI.)

Lors de l’observation de mouvements, le système perception-action permet le couplage entre les représentations visuelle et motrice du mouvement observé. Ce couplage produit des effets de facilitation motrice qui pourraient être utilisés pour entraîner le système moteur chez différentes populations cliniques. Cette thèse se propose comme un pont entre la recherche fondamentale et l’utilisation clinique de l’observation d’actions. Son objectif principal était de vérifier si les effets produits par l’observation de mouvements simples pouvaient être reproduits en utilisant des mouvements de la vie courante. Pour ce faire, les effets de l’observation d’actions ont été étudiés chez des sujets sains à l’aide d’approches tenant compte des intérêts de la réadaptation. Cette thèse devait également fournir des données sur les différences dans la réponse à l’observation d’actions entre les individus et entre les méthodes utilisées pour la mesurer. Les résultats suggèrent que le système perception-action est surtout recruté lors de l’observation de mouvements peu familiers. Aussi, nos données indiquent que l’observation de mouvements de la vie courante peut produire des patrons de facilitation anatomiquement congruents avec les mouvements observés. Nos données montrent également que la magnitude et le patron de réponse sont très variables entre les individus. De plus, les effets mesurés peuvent dépendre de la méthode utilisée pour étudier l’observation d’actions. Ainsi, il ne semble pas y avoir de relation directe entre les marqueurs comportementaux et physiologiques de la facilitation motrice induite par l’observation d’actions. À l’instar de ce qui avait été montré lors d’études utilisant des mouvements simples, l’observation de mouvements de la vie courante peut produire un patron de facilitation où la représentation du mouvement observé est associée à sa représentation dans le répertoire moteur de l’observateur. Les importantes différences inter-individuelles dans les effets suggèrent que certains individus répondent plus facilement que d’autres à l’observation d’actions. Par conséquent, identifier quels patients sont susceptibles de bénéficier le plus de l’observation d’actions en réadaptation pourrait permettre une utilisation plus efficiente de cette approche. Nous proposons qu’une étape importante du passage de l’observation d’actions vers la réadaptation sera l’identification des marqueurs qui peuvent le mieux prédire les améliorations cliniques. / During action observation, the perception-action system is responsible for the coupling between the visual and motor representations of observed movement. This coupling induces motor priming effects that could be useful for training the motor system of different clinical populations. This thesis main objective was to test if the effect induced by the observation of simple movements could be obtained during the observation of everyday movements. In order to answer this question, the effect of action observation was studied in healthy subjects using approaches in line with the interests of the rehabilitation domain. Furthermore, we aimed at investigating inter-individual differences in the response to action observation and differences pertaining to the method used to measure this response. Results suggest that the perception-action system is recruited to a greater extend by unfamiliar actions. Our data also indicate that observation of everyday movements can produce anatomically congruent facilitation patterns. Importantly, the magnitude and the pattern of response to action observation greatly vary between individuals. Results also indicate that the facilitation effects can vary depending on the method used to study action observation. Indeed, there seem to be no relation between the behavioral and physiological markers of motor facilitation induced by action observation. Similar to what was shown in studies using simple movements, observing everyday movements can induce a pattern of motor facilitation where the visual representation of the observed movement is associated with its representation in the observer’s motor repertoire. The important inter-individual differences in the effects produced by action observation suggest that some individuals could respond more easily to action observation than others. Hence, identifying patients for whom rehabilitation using action observation could be the most beneficial could ensure a more efficient use of this approach. An important future step in the clinical use of action observation will be the identification of markers that could best predict the clinical improvements produced with action observation.

L'insuffisance aortique (IA) chronique est une pathologie valvulaire occasionnant une surcharge de volume (SV) pathologique dans le ventricule gauche (VG) au cours de la diastole. Cette surcharge est conséquente de la perte d'étanchéité de la valve aortique qui laisse régurgiter anormalement du sang de l'aorte vers le VG. En réponse à la SV auquel il est contraint, le VG enclenche différents mécanismes compensatoires en vue de conserver une fonction cardiaque normale et adaptée. Ces mécanismes s'avèrent toutefois néfastes à long terme puisqu'ils favorisent la progression vers l'insuffisance cardiaque (IC). La prise en charge clinique des patients ayant une IA chronique modérée à sévère est actuellement controversée. En effet, aucune recommandation de classe A (bienfaits reconnus) n'est disponible chez ces patients. En marge de la médication, les effets chroniques de l'exercice physique en endurance (EPE) sur le remodelage et la fonction ventriculaire gauche de patients IA n'ont jamais été étudiés. Les cardiologues doivent donc user de leur jugement clinique pour permettre ou proscrire l'EPE à leur patient IA. Les craintes associées à l'EPE sont d'une part d'imposer une charge de travail trop importante sur le coeur à l'effort. D'autre part, puisque l'EPE occasionne une SV physiologique en augmentant le volume plasmatique, la question qui se pose est la suivante : est-ce que le VG de patients IA est en mesure de gérer une double SV et tirer profits des bienfaits cardiovasculaires engendrés par l'exercice ou, au contraire, est-ce lui imposer une charge de travail trop importante qui accélérerait la progression de la pathologie vers 1TC ? L'objectif général de cette thèse était d'évaluer les effets cardiovasculaires de l'EPE ainsi que de sa sécurité en condition d'IA. Mes travaux ont démontré, chez des rats IA chroniques et sévères, que l'EPE augmente leur survie à neuf mois par rapport à des rats IA sédentaires. Ce gain de survie est principalement associé à la préservation d'une meilleure fonction diastolique du VG. Elle s'accompagne également d'un métabolisme oxydatif cardiaque plus efficace et d'une meilleure balance entre les systèmes sympathique et parasympathique. Bref, ces résultats laissent croire que des patients IA soumis à un programme adapté d'EPE augmenteraient leur qualité ainsi que leur durée de vie.

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est la myopathie la plus courante chez les adultes. Il s'agit d'une maladie multisystémique touchant donc plusieurs systèmes tels que les systèmes nerveux, cardiaque, digestif, endocrinien, et notamment le muscle squelettique, sur lequel les présents travaux se concentrent. En effet, dans le contexte de cette maladie le muscle squelettique est gravement affaibli : les personnes atteintes souffrent d'atrophie musculaire et subissent une perte progressive de la force musculaire maximale. Pour contrer ces déficiences, le renforcement musculaire est une stratégie thérapeutique prometteuse. L'exercice est sécuritaire et efficace pour augmenter la force musculaire en DM1, mais pour l'instant, les mécanismes biologiques sous-jacents demeurent inconnus. L'étude pilote des travaux présentés dans ce mémoire a montré des gains importants de la force musculaire et de la capacité fonctionnelle chez 11 hommes atteints de DM1 qui ont participé à un programme d'entraînement musculaire supervisé de 12 semaines. Dans le cadre de cette maitrise, afin d'identifier les mécanismes sous-jacents impliqués dans ces gains cliniques, des échantillons musculaires collectés chez les participants avant et après l'entraînement ont été étudiés. L'analyse protéomique a démontré que plusieurs fonctions moléculaires et processus biologiques ont été améliorés par le programme d'entraînement. Plus précisément, la modulation du protéome par l'exercice était liée au métabolisme énergétique, à la myogenèse, l'immunité, la contraction musculaire, la signalisation de l'insuline et l'apoptose. Ces résultats suggèrent que l'adaptation musculaire est possible en DM1 aux niveaux cliniques et biologiques. Finalement, l'identification de biomarqueurs musculaires par la protéomique pourrait permettre de jeter les bases de la médecine de précision afin d'améliorer les soins thérapeutiques à venir en DM1. / Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is the most common myopathy in adults. It is a multisystemic disease affecting several systems such as the nervous, cardiac, digestive, endocrine systems, and in particular the skeletal muscle, on which my work focuses. Indeed, the skeletal muscle is severely weakened: affected individuals suffer from muscle atrophy and experience a progressive loss of maximum muscle strength. To counter these deficiencies, muscle strengthening is a promising therapeutic strategy. Exercise is safe and effective to increase muscle strength in DM1 but for now, the underlying biological mechanisms remain unknown. The pilot study of the works here presented showed significant gains in muscle strength and functional capacity of 11 men with DM1 who participated in a 12-week supervised strength training program. To identify the underlying mechanisms involved in these clinical gains, muscle samples collected from participants before and after training were studied. Proteomics analysis showed that several molecular functions and biological processes were improved by the training program. Specifically, the modulation of the proteome through exercise was related to energy metabolism, myogenesis, immunity, muscle contraction, insulin signaling, and apoptosis. These results suggest that muscle adaptation is possible in DM1 at the clinical and biological levels. Finally, the identification of muscle biomarkers by proteomics could lay the foundations of precision medicine to improve future therapeutic treatments in DM1.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013. / La dosimetric dans la gamme d'énergie du kV représente l'un des défis majeurs de la radiologie diagnostique et interventionnelle ainsi qu'en radiothérapie superficielle. Les détecteurs utilisés actuellement comportent souvent des limitations quant à la justesse, du temps de réponse et de la taille. Les détecteurs à fibre scintillante plastique sont des détecteurs très prometteurs, n'offrant aucune de ces limitations. La perte de l'équivalence à l'eau causée par le gain en importance de l'effet photoélectrique avec des faisceaux entre 80 et 150 kVp est compensée par des facteurs de conversion basés sur la théorie des grandes cavités qui sont pondérés spectralement. De cette façon, la méthode est adaptable à différentes qualités de faisceau. La méthode est validée par des simulations Monte Carlo qui servent de références. La réponse du détecteur pour des faisceaux d'énergie effective variant entre 26 et 86 keV présente un coefficient de variation de 2.1% comparativement à 30% lorsqu'aucune correction est appliquée. La même méthode peut compenser le durcissement et la contribution du rayonnement diffusé lors de mesure de rendement en profondeur. Avec ce type de détecteur et la correction spectrale, il sera possible de mesurer en temps réel, avec une précision accrue, la dose reçue par le patient lors d'examens radiologiques. La petite taille du détecteur (1 mm de diamètre) ouvre la porte à des mesures in vivo afin d'obtenir des mesures expérimentales de la dose reçue non seulement à la peau mais aussi aux organes internes.

Bien qu'une quantité impressionnante de recherches ait abordée l'alliance thérapeutique, la rareté des études auprès des patients souffrant de pathologie de la personnalité est notable. Afin de combler cette lacune, une revue systématique de la littérature sur l'alliance chez les patients souffrant de pathologie de la personnalité a été réalisée. Les résultats indiquent que l'alliance a une influence positive dans l'issue du traitement et que certains attributs personnels et techniques du thérapeute ont un effet positif sur alliance. La présence d'un possible risque de biais présent dans les études et des évaluations positives de l'alliance plutôt surprenantes chez les patients souffrant de pathologie de la personnalité sont discutés. Des recommandations pour de futures recherches portent sur une meilleure conceptualisation de l'alliance et sur des aspects méthodologiques, incluant la qualité des protocoles de recherche.

Ce mémoire présente une expérience d'accompagnement par l'art réalisé dans le milieu des soins palliatifs. Plus précisément, la recherche a donné lieu à l'élaboration d'un processus d'accompagnement par l'art assortie d'activités artistiques adaptées. De plus, la recherche se concentre sur la posture d'accompagnante par l'art en soins palliatifs en proposant des moments de création en tenant compte de la réalité des personnes en fin de vie.

L’aquaculture dans le monde est la production animale qui connaît la plus forte croissance ces vingt dernières années. Cependant, cette croissance est freinée par des considérations d’ordre environnementales parmi lesquelles la pollution associée au phosphore (P) occupe une place importante. L’excès de P dans les écosystèmes d’eau douce dû à l’excrétion des poissons, augmente la production primaire qui, non contrôlée, peut conduire à une eutrophisation, accélérant le processus de vieillissement des cours d’eau récepteurs. Ainsi, beaucoup d’efforts ont été déployés dans la recherche afin de réduire la pollution au P. Pour limiter les émissions de P résultant de l’alimentation des poissons, nous proposons d’incorporer des agents chélatants micro-encapsulés dans les aliments de la truite arc-en-ciel. Dans une première expérience, l’alun et le sulfate de fer ont été encapsulés dans une matrice lipidique hydrogénée par pulvérisation et refroidissement rapide « spray chilling ». Ces éléments actifs incorporés dans les aliments permettent une réduction de plus de la moitié du P inorganique remis en suspension par les fèces. L’incorporation de ces éléments actifs encapsulés n’a pas montré ni une baisse des performances de croissance avec ces aliments, ni une intoxication liée à la présence de ces métaux. Ces observations montrent la pertinence de l’utilisation de l’encapsulation comme approche visant à cibler l’endroit de libération d’un ion. Confronté à la nécessité de déterminer la composition proximale des poissons lors des expérimentations, la précision du DXA (dual-energy X-ray absorptiometry) comme outil de mesure a été testé. Les résultats montrent une bonne précision de cet appareil pour déterminer la composition en protéines, cendre, eau, P, et en calcium (Ca) chez les truites arc-en-ciel en pré-grossissement. Il a été ainsi possible de déterminer avec précision la rétention en P pour chaque type d’aliment et évaluer les rejets pour cet élément. Pour réduire les rejets en P dans les fermes salmonicoles, le teneur en P dans les aliments a été réduite considérablement. Cette approche peut induire des carences en P chez les truites arc-en-ciel en élevage. Ainsi, la capacité des truites arc-en-ciel carencées en P à absorber le P dans le milieu ambiant a été investiguée. Cette adaptation a été considérée comme inexistante du fait des niveaux faibles de cet élément dans le milieu naturel. En soumettant des truites arc-en-ciel carencées à des niveaux de P inorganique élevés dans l’eau, il a été mis en évidence une absorption significative corrélée à une surexpression de cotransporteurs de sodium-phosphates dans les branchies. Les résultats présentés dans cette thèse apportent à la fois des outils pratiques dans les efforts de réduction de la pollution au P dans les fermes aquicoles et des connaissances dans la compréhension pour l’intégration de l’ensemble des maillons entrant dans l’homéostasie de ce nutriment chez la truite arc-en-ciel. / Aquaculture is the world’s fastest growing animal production. This growth is limited by environmental concerns, among which P pollution is a major concern. Excess phosphorus (P) released into freshwater ecosystems from feeding fish increases primary production; left uncontrolled, this can lead to eutrophication, accelerating the aging process of the receiving streams. Significant research efforts have been undertaken to understand and reduce P pollution. To limit P emissions from feeding fish, we propose incorporating microencapsulated chelating agents into rainbow-trout feed. In the first experiment, alum and iron sulfate were encapsulated by spraying a molten hydrogenated lipid matrix followed by rapid cooling (spray chilling). The active elements incorporated in fish feed resulted in a reduction by more than 50% of the soluble P released from the feces. The incorporation of these encapsulated agents did not show either a decrease in the fish growth performance or a toxic effect related to the presence of these metals. These observations demonstrate the relevance of using encapsulation as an approach to target the release of a compound of interest. In order to have a precise and simplified tool to determine the whole-body proximal content of fish under study, the accuracy of dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) was evaluated. The results revealed that DXA provided accurate estimates for protein, ash, moisture, P, and Ca content of juvenile rainbow trout carcasses. Furthermore, using the established models, it was possible to accurately determine the P and Ca retention for each diet used in the trout growth study. Reducing P-dietary is the main approach used to reduce phosphorus pollution in fish farm sector. This stategy can lead to P-deficiency in fish. The ability of fish to absorb P from the environment is considered non-existent due to the low level of this element in freshwater systems. Our study showed that rearing P-deficient trout in water having a relatively high Pi concentration, revealed that P-deficient fish develop the ability to absorb P from the water. This regulation was highly correlated with overexpression of sodium phosphate cotransporters in gills of P-deficient trout, suggesting that fish can actively absorb Pi from their environment. The results presented in this thesis provide both practical tools in the efforts to reduce P pollution in fish farms and knowledge in understanding for the best integration of all the links involved in the P homeostasis in rainbow trout.