Depuis les dix dernières années, l’innovation des traitements d’oncologie a fait une utilisation croissante de la nanotechnologie. De nouveaux traitements à base de nanoparticules (NPs) sont notamment rendus au stade de l’essai clinique. Possédant des caractéristiques physico-chimiques particulières, les NPs peuvent être utilisées afin de bonifier l’effet thérapeutique des traitements actuels. Par exemple, l’amélioration de la curiethérapie (c.-à-d. radiothérapie interne) nécessite le développement de nouvelles procédures permettant de diminuer la taille des implants, et ce, tout en augmentant l’homogénéité de la dose déposée dans les tumeurs. Des études théoriques et expérimentales ont démontré que l’injection de NPs d’or à proximité des implants traditionnels de curiethérapie de faible débit de dose (par ex. 125I, 103Pd) permettrait d’augmenter significativement leur efficacité thérapeutique. L'interaction entre l’or et les photons émis par les implants de curiethérapie (c.-à-d. l’effet de radiosensibilisation) génère des rayonnements divers (photoélectrons, électrons Auger, rayons X caractéristiques) qui augmentent significativement la dose administrée. Dans le cadre de cette thèse, l’approche proposée était de développer des NPs d’or radioactives comme nouveau traitement de curiethérapie contre le cancer de la prostate. L’aspect novateur et unique était de synthétiser une particule coeurcoquille (Pd@Au) en utilisant l’isotope actuellement employé en curiethérapie de la prostate: le palladium-103 (103Pd, 20 keV). Dans ce cas-ci, la présence d’atomes d’or permet de produire l’effet de radiosensibilisation et d’augmenter la dose déposée. La preuve de concept a été démontrée par la synthèse et la caractérisation des NPs 103Pd@Au-PEG NPs. Ensuite, une étude longitudinale in vivo impliquant l’injection des NPs dans un modèle xénogreffe de tumeurs de la prostate chez la souris a été effectuée. L’efficacité thérapeutique induite par les NPs a été démontrée par le retard de la croissance tumorale des souris injectées par rapport aux souris non injectées (contrôles). Enfin, une étude de cartographie de la dose générée par les NPs à l’échelle cellulaire et tumorale a permis de comprendre davantage les mécanismes thérapeutiques liés aux NPs radioactives. En résumé, l’ensemble des travaux présentés dans cette thèse font office de précurseurs relativement au domaine de la nanocuriethérapie, et pourraient ouvrir la voie à une nouvelle génération de NPs pour la radiothérapie. / The last decade saw the emergence of new innovative oncology treatments based on nanotechnology. New treatments using nanoparticles (NPs) are now translated to clinical trials. NPs possess unique physical and chemical properties that can be advantageously used to improve the therapeutic effect of current treatments. For instance, therapeutic efficiency enhancement related to internal radiotherapy (i.e., brachytherapy), requires the development of new procedures leading to a decrease of the implant size, while increasing the dose homogeneity and distribution in tumors. Several theoretical and experimental studies based on low-dose brachytherapy seeds (e.g., 125I and 103Pd) combined with gold nanoparticles (Au NPs) showed very promising results in terms of dose enhancement. Gold is a radiosensitizer that enhances the efficiency of radiotherapy by increasing the energy deposition in the surrounding tissues. Dose enhancement is caused by the photoelectric products (photoelectrons, Auger electrons, characteristic X-rays) that are generated after the irradiation of Au NPs. In this thesis, the proposed approach was to develop radioactive Au NPs as a new brachytherapy treatment for prostate cancer. The unique and innovative aspect of this strategy was to synthesize core-shell NPs based on the radioisotope palladium-103 (103Pd, 20 keV), which is currently used in low-dose rate prostate cancer brachytherapy. In this concept, the administrated dose is increased via the radiosensitization effect that is generated through the interactions of low-energy photons with the gold atoms. The proof-ofconcept of this approach was first demonstrated by the synthesis and characterization of the core-shell NPs (103Pd@Au-PEG NPs). Then, a longitudinal in vivo study following the injection of NPs in a prostate cancer xenograft murine model was performed. The therapeutic efficiency was confirmed by the tumor growth delay of the treated group as compared to the control group (untreated). Finally, a mapping study of the dose distribution generated by the NPs at the cellular and tumor levels provided new insights about the therapeutic mechanisms related to radioactive NPs. In summary, the studies presented in this thesis are precursors works in the field of nanobrachytherapy, and could pave the way for a new generation of NPs for radiotherapy.

La téléthérapie, soit l'offre de soins en psychothérapie à l'aide de moyens de communication comme la vidéoconférence (VC), est une modalité de traitement de plus en plus utilisée. Bien que la recherche montre que cette modalité soit aussi efficace que les suivis en présentiel et qu'elle permette la création de l'alliance thérapeutique avec les clients, des préoccupations subsistent quant à la possibilité que l'empathie soit impactée dans les suivis de téléthérapie par VC. Les quelques données disponibles indiquent que l'empathie ressentie par les thérapeutes et perçue par les clients pourrait être moindre en VC qu'en présentiel, ce qui n'a pas encore été testé expérimentalement. Cet écart d'empathie proviendrait de la perte relative de certains indices non verbaux en VC, notamment du contact visuel. Considérant que l'empathie constitue un prédicteur de l'issue thérapeutique, il importe 1) d'élucider les mécanismes propres au contexte de VC qui influencent l'empathie, 2) de tester quantitativement la présence d'une différence d'empathie entre les séances en VC et celles en présentiel et 3) de développer des méthodes par lesquelles optimiser l'empathie en téléthérapie. Ces objectifs sont abordés par l'entremise des quatre chapitres de la thèse. Le premier chapitre aborde le développement d'un cadre conceptuel rendant compte de l'effet de filtre présent dans un contexte de communication virtuelle et du probable impact délétère de cet effet de filtre sur l'empathie en téléthérapie. Le chapitre 2, au moyen de deux études, montre que les niveaux d'empathie ressentie et perçue lors de séances simulées de thérapie sont moins élevés en VC qu'en présentiel. Le chapitre 2 identifie également que certains éléments de la téléprésence, soit l'impression pour les thérapeutes et les clients d'être ensemble durant l'appel en VC, corrèlent avec l'empathie rapportée par les thérapeutes et les clients. Les chapitres 3 et 4 investiguent l'effet du contact visuel sur l'empathie perçue en téléthérapie. Le chapitre 3 décrit d'abord le développement d'une méthodologie simple permettant de préserver la perception de contact visuel en diminuant l'angle de regard situé entre la caméra web et les yeux de l'interlocuteur sur l'écran d'ordinateur. Le chapitre 4 reprend cette méthodologie pour créer deux conditions expérimentales, avec ou sans contact visuel en VC. Les résultats montrent que, contrairement aux hypothèses initiales, le fait de pouvoir établir un contact visuel n'augmente pas les niveaux d'empathie et de téléprésence rapportés par les clients en séances simulées de téléthérapie. Des données d'oculométrie prélevées durant les séances montrent que les clients ne regardent pas davantage les yeux et le visage du thérapeute dans la condition avec contact visuel. Une association est toutefois observée entre le temps passé à regarder les yeux du thérapeute et l'empathie rapportée par les clients, mais seulement dans la condition avec contact visuel. Ces données indiquent ainsi que les clients sont en mesure de percevoir l'empathie en VC, que le contact visuel soit possible ou non. La thèse démontre que l'empathie peut être affectée en contexte de VC, mais également que les clients peuvent s'ajuster à l'altération de certains indices non verbaux lorsqu'ils jaugent l'empathie du thérapeute. Ces résultats sont encourageants vu l'usage grandissant de cette modalité de traitement en contexte de pandémie mondiale de COVID-19. / Teletherapy, defined as the use of a communication medium such as videoconference (VC) to conduct psychotherapy sessions at a distance, is increasingly used by therapists and clients. The use of teletherapy has seen a surge during the COVID-19 pandemic as a means to comply with the recommended social distancing measures. Though teletherapy has produced comparable outcomes to traditional, in-person therapy and is deemed a suitable modality for the establishment of therapeutic alliance, concerns remain over the possibility that empathy could be altered in teletherapy through VC. The available data, although limited, support the hypothesis that empathy could be lower in VC than in in-person sessions, but this has yet to be empirically tested. The relative loss of nonverbal cues in VC, such as the alteration of eye contact, could account for this potential discrepancy in empathy. There is therefore a need 1) to describe the influence of the VC medium on the mechanisms underlying empathy, 2) to quantitatively compare the levels of empathy in VC sessions to those in in-person sessions, and 3) to design a procedure to enhance empathy in VC sessions. These objectives are addressed in the four chapters of this thesis. The first chapter consists in the elaboration of a conceptual framework of online empathy. The conceptual framework describes the filter effect induced by online environments on nonverbal signals and its potential adverse influence on empathy in VC. Chapter 2 describes a study showing a decrease in empathy reported by therapists and clients taking part in simulated clinical sessions in VC and in-person settings. The results also reveal a significant correlation between empathy and telepresence, a term that relates to the impression for clients and therapists of being there, together in a VC interaction. The studies described in Chapters 3 and 4 aim at identifying the impact of eye contact on perceived empathy in teletherapy. Chapter 3 first describes the development of a simple methodology that facilitates eye contact in VC by decreasing the gaze angle between the webcam and the eyes of the other interactant on the screen. This methodology is employed in the experiment described in Chapter 4 to either allow or prevent eye contact from the clients' perspective during simulations of clinical sessions. The results show that, contrary to the hypothesis, facilitating eye contact in VC does not lead to higher levels of empathy and telepresence. Eye tracking data collected during the sessions showed that clients did not look more at the eyes and the face of therapists when eye contact was facilitated. However, a significant, positive correlation was observed between the time spent looking into the eyes of the therapist and the levels of empathy reported, but only in the sessions where eye contact was facilitated. These results show that clients can perceive empathy in VC, whether eye contact is altered or not. Overall, the findings of the thesis demonstrate that empathy can be altered in VC sessions but also highlight the capacity of clients to adapt to the alteration of nonverbal signals when assessing therapist empathy.

INTRODUCTION: Depuis une quinzaine d'années, il est reconnu que l'utilisation des substrats énergétiques à l'exercice chez l'homme et la femme en santé diffère de plusieurs façons importantes. Les hommes utiliseraient plus les glucides et les acides aminés comme carburant à l'exercice alors que les femmes utiliseraient de façon prédominante les gras. Ceci Iaisse entrevoir la possibilité du même phénomène chez les diabétiques. Pourtant, à ce jour, aucune étude n'a été réalisée à cet effet auprès d'une population de personnes diabétiques de type 2. MÉTHODOLOGIE: Nous avons comparé 5 femmes diabétiques de type 2 postménopausées à 5 hommes diabétiques de type 2 selon 5 conditions expérimentales randomisées. RÉSULTATS: Le repas sucré à l'aide du fructose a entraîné une augmentation de l'insulinémie inférieure à celle présente suite au repas sucré à l'aide du sucrose (p=O.040) chez les femmes diabétiques de type 2. De plus, une réponse insulinique différant de manière statistiquement significative entre les hommes et les femmes a été notée 2 heures suite au repas riche en gras (p=O.035). À l'exercice, les réponses insuliniques ont différé de façon statistiquement significative entre les hommes et les femmes dans la condition suivant un repas riche en gras (p=O.035). CONCLUSION: Il semble que le type de repas ainsi que le genre de la personne influencent l'utilisation des substrats énergétiques des personnes diabétiques de type 2. / INTRODUCTION: Since about fifteen years, it is recognized that the use of the energy substrates while exercising differs in several important ways in healthy men and women. Men would use more carbohydrates and amine acids at exercise while women would use fat in a dominant way. These data let glimpse the possibility of the" same phenomenon in a type 2 diabetes population. Nevertheless, this day, no study has been realized for that purpose with a population of type 2 diabetic people. METHODOLOGY: We compared 5 postmenopausal women with type 2 diabetes to 5 men with type 2 diabetes according to 5 randomized experimental conditions. RESUL TS: ln type 2 diabetic women, the meal sweetened by fructose was associated with a lower increase in insulin levels than the one sweetened by sucrose (p=O.040). Furthermore, the insulin response differing in a statistically significant way between men and women was noted 2 hours further the fat rich meal (p=O.035). While exercising, the insulin responses differed in a statistically significant way between men and women in the condition following a fat rich meal (p=O.035). CONCLUSION: It seems that the type of the meal as well as the gender of the person influence the energy substrate utilization of people with type 2 diabetes.

Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont utilisées dans le traitement de maladies auto-immunes et inflammatoires depuis le début des années 1980. L’accroissement constant de la consommation des IgIV augmente les risques de pénuries de ce produit pour lequel il n’existe encore aucun substitut. La compréhension des mécanismes d’action complexes et controversés de cet agent thérapeutique permettrait de rationaliser son utilisation et de développer des substituts. Sachant que les IgIV sont capables d’interférer avec la présentation d’antigène et la réponse des lymphocytes T CD4, les travaux présentés se sont intéressés aux caractéristiques physicochimiques responsables de ces effets, de même qu’à l’élargissement de nos connaissances des effets des IgIV sur la présentation et la réponse des lymphocytes T CD8. Ces connaissances permettront d’établir des fondements scientifiques pour le développement de substituts. Nous avons montré dans un premier temps qu’une préparation d’IgIV rendue fortement cationique (cIgIV) était capable d’inhiber la présentation d’antigènes et la réponse subséquente des lymphocytes T CD4 in vitro. Ensuite, des essais ont permis de démontrer la possibilité d’utiliser les cIgIV avec une bio distribution améliorée dans le foie et la rate chez la souris, mais le potentiel thérapeutique amélioré dans un modèle de thrombocytopénie passive n’a pu être démontré. Le deuxième volet de cette thèse a permis de dévoiler la capacité des IgIV d’inhiber l’activation et l’expansion des lymphocytes T CD8 in vitro et chez la souris. De plus, nous avons fait la preuve de la capacité des IgIV d’inhiber la cytotoxicité en réduisant l’expression de la perforine et en bloquant certains récepteurs des cellules T. Ces résultats permettent d’améliorer notre compréhension du rôle des IgIV dans le traitement des maladies auto immunes grâce à leur interférence avec la génération et la cytotoxicité effectrice des lymphocytes T CD8. / Intravenous immunoglobulins (IVIg) are used in the treatment of many inflammatory and autoimmune diseases since the beginning of the 80s. The constant increase of their use exposes the users and the providers to important shortage risks. A better understanding of their complex mechanisms of action would help in developing potential substitutes. Knowing that IVIg are able to modulate the immune function of antigen presenting cells and the resulting CD4 T cell response, work presented here questioned the physicochemical characteristics of IVIg which could be related to these effects, as well as to the extension of their effect to the CD8 T cell compartment. In the first part of this thesis, we showed that cationized IVIg (cIVIg) was capable to inhibit in vitro antigen presentation. Next, we showed that cIVIg displayed an ameliorated bio distribution in mice, although the therapeutic potential of the preparation could not be demonstrated in a passive model of throbomcytopenia. The second part of this thesis revealed a novel capacity of IVIg in inhibiting the activation and expansion of CD8 T cells in vitro and in immunized mice. Furthermore, IVIg were shown to reduce cytotoxicity by decreasing the expression of perforin and by blocking some T-cell receptors (TCR). These results provide a better understanding of the beneficial effects of IVIg in treated patients by providing an interference with the generation and effector functions of CD8 T cells. Altogether, this thesis propose a physicochemical characteristic, the cationic state, on which a potential substitute to IVIg could be further developed, as well as a novel inhibitory effect of IVIg on the generation and cytotoxic functions of CD8 T cells, which could help create alternative therapy to the scarce and expensive IVIg preparation.

Le cancer superficiel de la vessie (CSV) présente un taux élevé de récidive (60%). De ces récidives 10 à 15% progresseront vers un cancer infiltrant beaucoup plus dangereux. La résection transurétrale (RTU) des tumeurs superficielles est souvent suivie d’immunothérapie intravésicale par le BCG (Bacille-Calmette-Guérin) afin de prévenir la récidive et la progression ; cependant ce traitement échoue dans 40% des cas. De plus, la sévérité des effets secondaires empêche plusieurs patients de tolérer un traitement complet. La prédiction de la réponse au BCG et le développement de traitements alternatifs s’avèrent donc nécessaires. Nous avons d’abord évalué la signification clinique de la présence de cellules dendritiques matures infiltrant la tumeur (CDIT) et de macrophages associés aux tumeurs (MAT) dans des CSV à bas risque, traités seulement par RTU. La présence de CDIT a permis d’identifier des patients à risque élevé de progression. Chez des patients à haut risque de récidive et de progression traités au BCG, nous avons observé que ceux qui ont un haut niveau d'infiltration par des CDIT ou des MAT ne répondaient pas efficacement au BCG. Dans un deuxième volet, j’ai exploré la possibilité d’utiliser d’autres agents théarapeutiques pouvant se combiner au BCG ou le remplacer pour stimuler la réponse antitumorale. Pour un tel rôle j’ai choisi les agonistes des Toll-like receptors (TLR). Les TLR, principalement exprimés par les cellules du système immunitaire et quelques cellules épithéliales, jouent un rôle important dans l’immunité innée en reconnaissant des motifs moléculaires conservés de pathogènes. J’ai d’abord montré que les TLR sont exprimés et fonctionnels dans des cellules urothéliales normales et tumorales. Par la suite, j’ai démontré que le poly(I :C), agoniste du TLR3, a un effet cytotoxique et antiprolifératif direct sur des lignées de cancer de vessie. Dans les cellules MGH-U3, il induit également la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et induit fortement l’expression des molécules du CMH de classe I alors que le BCG a très peu d’effet sur l’immunogénicité de ces cellules. Un essai d’inhibition de croissance tumorale utilisant le modèle de cancer de vessie murin MBT-2 a montré que l’utilisation combinée du BCG et du poly(I :C) inhibe très significativement la croissance tumorale alors que chacun des produits utilisés seuls n’avait pas d’effet significatif. Notre étude suggère que le poly(I :C) dû à ses effets anti-néoplasiques pourrait améliorer l’efficacité thérapeutique du BCG dans l’immunothérapie du CSV. / Non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) is characterized by a high rate of recurrence (60%). Ten to fiftheen % of the recurrences will progress toward muscle-invasive tumors, which are more dangerous. Transurethral resection (TUR) of non-muscle invasive tumors is frequently followed by intravesical immunotherapy using BCG (bacillus Calmette-Guérin) to prevent recurrence and progression but this treatment fails in 40% of cases. Moreover, the severity of the side effects prevents many patients to comply with the whole treatment. Tools to predict the response to BCG and the development of alternative treatments are therefore required. We first evaluated the clinical significance of the presence of tumor infiltrating mature dendritic cells (TIDCs) and of tumor-associated macrophages (TAMs) in low-risk NMIBCs treated only by TUR. The presence of TIDCs allowed the identification of patients that were at high risk of progression. In patients with NMIBCs at high risk of recurrence and progression treated with BCG, we observed that those with a high level of MAT or TIDC infiltration did not respond efficiently to BCG. In the second part of my work, I have explored the possibility to use other immunomodulatory agents to replace or complement BCG immunotherapy. I therefore selected toll-like receptors (TLRs) agonists for this purpose. TLRs, which are mainly expressed in immune cells but also epithelial cells, play an important role in the innate immunity by recognizing molecular patterns that are conserved between pathogens. I have first showed that TLRs are expressed and functional in normal and tumor urothelial cells. Then, I showed that poly(I:C), a TLR3 agonsist, has direct cytotoxic and antiproliferative effects on bladder cancer cell lines. In MGH-U3 cells, it induces the secretion of proinflammatory cytokines and expression of major histocompatibility class I molecules whereas BCG has little effect on the immunogenicity of these cells. A growth inhibition assay using the MBT-2 murine bladder cancer model showed that the combination of poly(I:C) and BCG inhibited very significantly the growth of bladder cancer cells whereas each product alone had no significant effect. Our study suggests that poly(I:C), due to its anti-tumoral effects, could improve the therapeutic efficacy of BCG for the immunotherapy of NMIBCs.

L'objectif général de la présente étude était d'examiner le point de vue de parents sur l'utilisation par les intervenants en protection de la jeunesse d'un protocole d'évaluation afin de documenter leurs besoins. Afin d'accéder à l'information et aux perceptions des répondants, l'entretien semi-structuré, ou semi-dirigé à questions ouvertes a été choisi comme méthode de collecte de données pour cette recherche. Au total, 12 parents ont été interviewés. Les résultats de notre étude indiquent que la grande majorité des répondants affirme avoir été ouverts et intéressés à compléter les questionnaires proposés. La principale critique formulée par les répondants est le nombre important de questionnaires inclus dans le protocole d'évaluation et le temps requis pour tous les compléter. Nos résultats nous apprennent également que les résultats obtenus suite à la complétion des questionnaires du protocole d'évaluation reflètent de façon adéquate et juste la situation des familles et que cette pratique clinique permet aux répondants de réfléchir à leur situation familiale et, pour certains, de comparer leur propre vision de différentes composantes de leur fonctionnement familial avec celle des autres membres de leur famille (conjoint, adolescent). De plus, il semble que l'utilisation du protocole d'évaluation aide l'intervenant et la famille à cibler les aspects qui progressent bien, ou au contraire, qui fonctionnent moins bien, et à établir des objectifs dans l'intervention clinique.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Cette recherche s'intéressait à la demande et à l'utilisation des services dentaires et poursuivait deux objectifs. Le premier consistait à appréhender le comportement habituel de demande des adultes québécois tandis que le second visait à décrire leur itinéraire thérapeutique consécutif à un problème dentaire. À cette fin, un questionnaire fut adressé à 9930 parents d'enfants scolarisés en maternelle et en deuxième année, ces derniers étant sélectionnés aléatoirement à travers le Québec dans le cadre de !'Enquête Santé Dentaire Québec 1998-1999. Si la grande majorité des familles complétèrent le questionnaire (84,9 %), la participation des pères resta très faible puisque ceux-ci représentent à peine 12 % de l'échantillon. Les résultats révèlent que la majorité des parents âgés de 30 à 44 ans, 76 % des femmes et 73 % des hommes, consultent le dentiste de manière préventive et n'attendent pas que des problèmes se déclarent. Malheureusement, de profondes inégalités viennent ternir ces données : tandis que les personnes riches multiplient les visites de contrôle, les pauvres tendent à les espacer et adoptent souvent un mode de consultation symptomatique. Or, justement, cette étude montre que ceux qui attendent l'irruption de symptômes avant d'agir ne sont pas à l'abri des maladies (49 % d'entre eux ressentirent un problème dentaire au cours des 12 mois précédant l'enquête) et gagneraient à consulter plus souvent. En affectant 12 % des répondants au cours des 12 mois de la période de rappel, le bris d'obturation dentaire apparaît comme le problème le plus fréquemment rencontré par les adultes québécois. Les comportements de demande qui découlent de cet événement varient grandement d'un groupe social à l'autre: les personnes défavorisées manifestent un attentisme qui confine parfois au refus des soins alors que les personnes aisées se dépêchent généralement de contacter le dentiste. Ainsi, dans la catégorie de revenu familial inférieur à 30 000 $, l'attente dépasse un mois dans 60 % des cas et n'aboutit pas toujours à la rencontre avec un praticien. Dans la catégorie de revenu de 50 000 $ ou plus, ce chiffre tombe à 28 %. En dévoilant un pan des comportements de demande et d'utilisation des adultes québécois, cette recherche met donc à jour un phénomène douloureux dont le Québec, comme la plupart des sociétés, ne parvient pas à s'affranchir: les inégalités sociales. En s'appuyant sur la théorie de l'action de Bourdieu, cette étude a tenté de montrer comment les structures sociales, économiques et sanitaires rétrécissent "l'univers des possibles" dans lequel vivent les personnes pauvres, univers oppressant qui façonne leurs attitudes, leurs comportements, et même, par contrecoup, ceux des dentistes. Faut-il se contenter de cette situation ? Nous ne le croyons pas. Cet ouvrage propose que le champ de la santé publique s'investisse dans la lutte contre la pauvreté en développant des actions qui toucheraient les domaines politique, communautaire et organisationnel.

Depuis plus de vingt années, l'Organisation Mondiale de la Santé et certains organismes nationaux appellent à une refonte des modèles d'organisation des soins et services de santé pour mieux répondre aux besoins et aux attentes des patients par une meilleure qualité des prestations de soins et, plus récemment, une plus grande valeur sociale. En effet, de nombreux auteurs ont pointé du doigt la fragmentation des processus de soins et la persistance de silos à la fois organisationnels, professionnels et de données comme cause de ruptures dans la continuité des services de santé, de problèmes de coordination, de temps d'attente inutiles, de failles dans la circulation de l'information entre les différents épisodes et de réalisation d'examens parfois superflus. Les parcours de soins ont le potentiel de répondre à ces enjeux, mais font l'objet de plusieurs défis. Le premier défi tient dans le fait qu'il existe encore une confusion sur la définition et la caractérisation des parcours de soins. L'absence de définition commune conduit à un manque de normalisation et une incapacité à réaliser des études comparatives fiables. Un second défi tient dans la compréhension des facteurs influençant la mise en œuvre des parcours de soins. En effet, l'approche de la gestion du changement organisationnel et de la transformation des pratiques est critique pour une implantation efficace et pérenne. Un troisième défi tient dans l'absence d'un cadre méthodologique de mise en œuvre des parcours de soins qui intègre les dernières connaissances en matière de science de la mise en œuvre visant la mobilisation des meilleures pratiques cliniques. Mobilisant une perspective de pensée systémique et de sociologie pragmatique, cette thèse par articles tente d'apporter des éléments de réponses à chacun de ces trois défis. À cette fin, le **premier article** mobilise une méthode hybride de revue systématique de la littérature, d'analyse conceptuelle et d'analyse bibliométrique dans le but de redéfinir et caractériser le concept de parcours de soins. Cette revue de littérature a permis de développer un cadre composé de 28 sous-catégories regroupées en sept attributs qui devraient être pris en compte dans la mise en œuvre des parcours de soins. La formulation de ces attributs, les antécédents à la mise en œuvre comme facteurs de succès et les conséquences comme résultats potentiels, permettent l'opérationnalisation de ce modèle pour n'importe quel parcours dans n'importe quel contexte. De plus, cet article offre une nouvelle définition des parcours de soins pour atteindre un consensus international et une comparabilité des interventions. Le **deuxième article** se concentre sur l'analyse des facteurs favorables, des défis et des barrières à la mise en œuvre des parcours de soins. En mobilisant une approche émergente combinant la recherche-action et la théorisation ancrée, il a été possible de développer un modèle qui explique les facteurs qui influencent positivement ou négativement la mise en œuvre d'innovations dans les parcours de soins. Le modèle représente les interactions entre les facteurs facilitants, les conditions favorables à l'émergence de l'adoption de l'intervention, les facilitateurs du processus de mise en œuvre et les défis ou barrières, y compris ceux liés spécifiquement au contexte local. Ce qui semble totalement nouveau, c'est l'incarnation de l'objectif commun mobilisateur à travers la participation active des patients partenaires à la prise de décision, à la collecte et à l'analyse des données et à l'élaboration de solutions. Le **troisième article** est un article méthodologique qui s'appuie sur une série de revues de littérature sur les concepts clés ainsi qu'un projet de recherche-action participative de plus de deux ans. Conçu autour de 13 étapes regroupées en cinq phases principales, ce cadre fournit des stratégies de mise en œuvre, des méthodes de recherche et des mécanismes issus de l'approche des systèmes de santé apprenants pour chaque étape de mise en œuvre des parcours de soins, vus comme un ensemble d'interventions au sein des systèmes de santé. Bien que cette approche ne puisse garantir le succès d'un projet, la mise en œuvre des stratégies et méthodes associée à l'approche de sociologie pragmatique du changement, tant au niveau individuel qu'organisationnel, doit permettre de favoriser une transformation réelle et durable des pratiques professionnelles et organisationnelles, et accélérer l'apprentissage dans le but de repenser et d'optimiser la prestation des services de soins de santé pour et avec les patients. / For more than twenty years, the World Health Organization and several national entities have called a major change in health system redesign initiatives to better meet patient expectations and, more recently, to deliver greater social value Indeed, many authors have pointed to fragmented care processes as a cause of breakdowns in the continuity of healthcare services, unnecessary waiting times, flaws in the flow of information between the different episodes and the realization of exams that may be superfluous. Care pathways have the potential to respond to these issues but are subject to several challenges. The first challenge lies in the fact that there is still confusion about the definition and characterization of care pathways. The absence of a common definition leads to a lack of standardization and an inability to carry out reliable comparative studies. A second challenge lies in understanding the factors influencing the implementation of care pathways. Indeed, the approach to organizational change management and practice transformation is critical to the effective and sustainable implementation. A third challenge lies in the absence of a methodological framework for implementing care pathways that incorporates the latest knowledge in implementation science, aimed at mobilizing best clinical practices. Using a systems thinking and pragmatic sociology perspective, this article-based thesis attempts to provide some answers to each of these three challenges. To this end, the **first article** mobilizes a hybrid method of systematic literature review, concept analysis and bibliometric analysis with the aim of redefining and characterizing the concept of care pathways. This literature review led to the development of a framework encompassing 28 subcategories grouped into seven attributes that should be considered when implementing care pathways. The formulation of these attributes, with antecedents to implementation as success factors and consequences as potential outcomes, allows the operationalization of this model for any pathway in any context. In addition, this article offers a new definition of care pathways to achieve international consensus and comparability of interventions. The **second article** focuses on the analysis of enabling factors, challenges, and barriers to the implementation of care pathways. By mobilizing an emerging approach combining action research and grounded theory, it has been possible to develop a model that explains the factors that positively or negatively influence the implementation of innovations in care pathways. The model represents interactions between facilitating factors, favourable conditions for the emergence of intervention adoption, implementation process enablers and challenges or barriers including those related specifically to the local context. What seems to be totally new is the embodiment of the mobilizing shared objective of active patient-partner participation in decision-making, data collection and analysis and solution building. The **third article** is a methodological paper based on a series of literature reviews on key concepts and a participatory action research project lasting over two years. Designed around 13 steps grouped into five main phases, this framework provides implementation strategies, research methods and Learning Health Systems mechanisms for each step of care pathways implementation, as a set of interventions within healthcare systems. Whilst this cannot guarantee the success of any project, application of the strategies and methods together with the new pragmatic sociology to change will support real and lasting transformation in professional and organizational practices and accelerate learning with the aim of redesigning and optimizing the delivery of healthcare services for and with patients.

L'environnement et les habitudes de vie du père peuvent avoir une incidence sur la qualité de ses spermatozoïdes. De récents rapports ont démontré que la santé des générations futures peut également être altérée lorsque la santé reproductive du père est diminuée. De nombreux polluants organiques persistants (POPs) sont des perturbateurs endocriniens présents dans l'environnement et pourraient avoir un effet sur la fertilité masculine. De plus, il a été rapporté que l'acide folique (AF) pourrait, quant à lui, améliorer la production spermatique. Considérant ces éléments, nous avons émis l'hypothèse qu'une exposition prénatale aux POPs représentatifs de l'environnement affecte la santé reproductive masculine sur plusieurs générations et que l'AF pourrait potentiellement protéger la santé reproductive du père de ces effets néfastes. L'objectif général de cette thèse est donc de déterminer si l'exposition prénatale à des POPs a des effets sur la santé reproductive et la fertilité masculine sur plusieurs générations et si, une supplémentation en acide folique avant et pendant la grossesse permet de contrer ces effets. Afin de vérifier nos hypothèses, nous avons reproduit la transmission paternelle sur plusieurs générations en utilisant un modèle animal sur quatre générations en exposant seulement les mâles de première génération pendant leur croissance fœtale. Les femelles fondatrices Sprague-Dawley F0 ont reçu un mélange de POPs représentatif de l'environnement ou de l'huile de maïs avant l'accouplement et jusqu'à parturition. Leurs régimes alimentaires contenaient également des niveaux standard ou supplémenté d'AF. Par la suite, les générations F1-F4 ont reçu les régimes alimentaires standards sans POPs ni supplémentation en AF. Les paramètres de fertilité et la santé reproductive ont été évalués chez les mâles des générations F1 à F4. Nous avons remarqué que l'exposition prénatale aux POPs a diminué la viabilité et la motilité spermatiques sur 3 générations. La qualité du sperme a été partiellement améliorée par la supplémentation en AF en F1 et F2, avec des effets protecteurs minimes en F3 et F4. La fertilité n'a pas été affectée en F1 et F2, mais les POPs ancestraux et/ou la supplémentation en AF ont induit les pires issues de grossesse générées par les pères F3 (portées F4). Nous avons observé moins de fœtus issus de lignées exposées aux POPs et la combinaison de POP et supplémentation en AF a diminué le taux de fertilité en plus d'augmenter les pertes préimplantatoires. L'exposition prénatale aux POPs semble nuire aux paramètres reproducteurs masculins. Bien que la supplémentation en AF ait amélioré de nombreux paramètres, elle n'a pas atténué certains effets des POPs sur les 4 générations à l'étude. Néanmoins, la supplémentation en AF et le développement masculin méritent une enquête plus approfondie étant donné que chez les hommes, une altération de la qualité du sperme semble de plus en plus être associée à un prédicteur précoce de la maladie dans un sens plus large. / The father's environment and lifestyle can affect the quality of his sperm. Recent reports have shown that the health of future generations can also be impaired when the reproductive health of the father is diminished. Many persistent organic pollutants (POPs) are known environmental endocrine disruptors that may affect male fertility. Folic acid (FA) has been reported to improve sperm production. Considering these elements, we hypothesized that prenatal exposure to environmentally-relevant POPs affects male reproductive health over three generations and FA could potentially protect the father's sperm from the adverse effects. The general objective of this thesis is therefore to determine whether prenatal exposure to POPs has effects on reproductive health and male fertility over several generations and whether FA supplementation before and during pregnancy counteracts these effects. Hence, we reproduced paternal transmission over generations using a four-generation animal model by exposing only the first generation of males during their fetal growth. Founder Sprague-Dawley females F0 received corn oil or a mixture of POPs representative of that observed in the environment before mating and until parturition. Their diets also contained standard or supplemented levels of FA. Subsequently, the F1-F4 generations received standard diets without POPs or FA supplementation. Fertility parameters and reproductive health were assessed in males of the F1 to F4 generations. Prenatal POPs exposure of F1 males decreased sperm viability and motility across 3 generations. Sperm quality was partly rescued by FA supplementation in F1-F2, with minimal protective effects in F3-F4. Fertility was not affected in F1 and F2, but ancestral POPs and/or FA supplementation induced poorest pregnancy outcomes of F3 fathers (F4 litters). We observed fewer fetuses from POPs-exposed lineages and the combination of ancestral POP with FA supplementation decreased fertility rate and increased the preimplantation losses. Ancestral POPs exposure harms male reproductive parameters. Although FA supplementation improved many parameters it only mitigated several POPs effects across 4 generations. Nonetheless, FA supplementation and male development merit further investigation, especially considering recent reports that, in men, impaired semen quality is an early predictor of disease.

Dans ce projet de recherche, les propriétés antibactériennes et le potentiel anti-destruction tissulaire des polyphénols du thé vert, plus particulièrement l’épigallocatéchine-gallate (EGCG), ont été évalués. Dans un premier temps, l’effet antibactérien d’un extrait de thé vert et de l’EGCG a été déterminé sur trois bactéries parodontopathogènes d’importance, soit Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans et Fusobacterium nucleatum. Les concentrations minimales inhibitrices se sont avérées être entre 1000 et 62,5 µg/ml. De plus, des effets synergiques et additifs des polyphénols du thé vert ont été observés lorsqu’utilisés en association avec le métronidazole ou la tétracycline, des antibiotiques couramment utilisés en thérapie parodontale. Dans un deuxième temps, un modèle de co-culture constitué de fibroblastes gingivaux intégrés dans un gel de collagène et recouvert de macrophages a été utilisé pour évaluer la capacité des polyphénols du thé vert à inhiber la sécrétion de métalloprotéinases matricielles (MMPs), notamment les MMP-3, MMP-8 et MMP-9. Il a été démontré que les polyphénols du thé vert atténuent la sécrétion des MMPs par le modèle de co-culture. En conclusion, les résultats de cette étude ont apporté des évidences supportant le potentiel des polyphénols du thé vert en vue d’une utilisation préventive et thérapeutique pour le contrôle des maladies parodontales.