Orientador: Joyce Maria Annichino-Bizzacchi / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-07T17:15:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Paula_ErichViniciusde_D.pdf: 3311580 bytes, checksum: 0e2725586b5aed078f6a78de1edd1d14 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: A doença arterial oclusiva (DAO) é a principal causa de morbidade e mortalidade em países industrializados. Com o aumento da expectativa de vida da população mundial a DAO tornou-se um problema de saúde publica também em países em desenvolvimento. O tratamento de uma das formas graves de DAO, a isquemia crítica de membros inferiores (ICMI), normalmente oferece alívio temporário e muitas vezes requer a amputação do membro afetado. No Brasil, a sobrevida desses pacientes é comparável a algumas formas de câncer. Desta forma, a busca de estratégias terapêuticas alternativas à amputação é fundamental para estes pacientes. Nesse estudo, nós exploramos o papel da angiogênese terapêutica induzida por terapia gênica (TG) em modelos animais ICMI. A angiogênese terapêutica se baseia na utilização de fatores de crescimento vascular sob a forma de proteínas recombinantes ou TG. A reposição de proteína deve ser mantida por períodos prolongados e normalmente requer administração sistêmica. Isto aumenta o risco de formação de vasos em locais indesejáveis como tumores ocultos ou retina. Estudos clínicos anteriores demonstraram que a indução de angiogênese terapêutica utilizando apenas um fator pró-angiogênico é eficaz. No entanto, esses estudos sugerem que integridade destes neovasos é deficiente pela ocorrência de edema de membros inferiores ou proteinúria após a monoterapia angiogênica.Neste trabalho avaliamos a eficácia da TG combinada usando vetores não virais com os genes de dois fatores de crescimento: FGF-2 e PDGF-BB, em comparação com a transferência gênica isolada do VEGF-A. A escolha destes dois fatores deveu-se ao fato de eles atuarem em etapas distintas e complementares do processo de formação vascular: formação e estabilização dos novos vasos, respectivamente. Para este fim utilizamos o modelo de isquemia da pata posterior em ratos, e um novo método não invasivo, o 99mTc-sestamibi para avaliação da neovascularização. A expressão combinada do FGF-2 e PDGF-BB induziu a formação de neovasos com a mesma intensidade e com a mesma relevância funcional que o uso do VEGF-A isolado. No entanto, a estratégia combinada se mostrou mais atraente por induzir a formação de vasos mais íntegros, e necessitar de doses individuais 50% menores de cada gene terapêutico. Em conjunto esses dados demonstram que a TG combinada com FGF-2/PDGF-BB é eficaz e potencialmente mais segura para o tratamento da ICMI. Com o objetivo de definir fatores que afetam a resposta angiogênica pós-natal, nós investigamos o papel da trombina durante a indução de neovasos. Animais receberam diversos inibidores da coagulação imediatamente ou após 72 horas da indução de isquemia periférica. Nós documentamos que a inibição da coagulação sangüínea na fase aguda da isquemia diminui a resposta angiogênica, mas esse efeito não é observado quando a anticoagulação é iniciada após 72 horas. A ativação dos receptores celulares da trombina (e outras proteases) pode oferecer um novo alvo para otimizar a resposta angiogênica pós- natal. Em conjunto, os resultados obtidos formam a base para estudos futuros utilizando a TG combinada com FGF-2/PDGF-BB como uma alternativa potencialmente eficaz e segura paro tratamento da ICMI / Abstract: Arterial occlusive disease (AOD) is the main cause of mortality and morbidity in industrialized countries. Global improvements in life expectancy have turned it into a public health problem in developing countries as well. The treatment of one of the severe presentations of DAO, which is critical limb ischemia (CLI) normally offers temporary relief to symptoms, often requiring major amputations of the affected limb. In Brazil, the prognosis of CLI is similar to that of some forms of cancer. Therefore, new therapeutic strategies alternative to amputations are necessary for these patients. In the present work we evaluated the role of therapeutic angiogenesis induced by gene therapy (GT) in animal models of CLI. Therapeutic angiogenesis consists in the use of vascular growth factors by means of recombinant proteins or GT. When using protein formulations, therapy must be maintained for prolonged periods and normally involves systemic administration. These requirements increase the risk of inducing the formation of neovessels in undesired places such as occult malignant lesions or retina. Previous studies have demonstrated that therapeutic angiogenesis using a single pro-angiogenic factor is effective. However, these studies suggest that the new formed vessels are leaky, as evidenced by the occurrence of lower limb edema and proteinuria after pro-angiogenic monotherapy. In the present work we evaluated efficacy of a combined GT strategy using non-viral vectors expressing two vascular growth factors: FGF-2 and PDGF-BB, and compared this strategy to the gene transfer of VEGF-A alone. The choice of these two growth factors was due to their complementary roles in the process of vascular development: formation and stabilization of new vessels. In order to do so we used a hindlimb ischemia model in rats, and a new non-invasive method based on 99mTc-sestabimi scintigrapy, to evaluate the neovascularization response. Dual gene transfer of FGF-2 and PDGF-BB using non-viral vectors was able to induce a similar revascularization response as VEGF-A alone, both in terms of anatomical and functional parameters. In regard to safety, the dual gene transfer strategy was more attractive because it was able to induce more stable capillaries, and required a 50% lower individual dose of each therapeutic gene. Taken together our data demonstrate that this dual gene transfer strategy is an effective safer strategy for the treatment of CLI by therapeutic angiogenesis. In order to investigate factors that might affect the revascularization post-natal response, we further investigated the role of thrombin during the induction of neovascularization. Animals were treated with different coagulation inhibitors immediately after or 72 hours after the creatin of hindlimb ischemia in rats. We documented that the inhibition of blood coagulation in the acute phase of ischemia impairs the angiogenic response. In contrast, this effect was not observed when anticoagulation was initiated after 72 hours of ischemia. The activation of cellular receptors of thrombin and other proteases might therefore offer an new target to optimize post-natal revascularization. Based on our results, future studies using combined GT with FGF-2 and PDGF-BB are warranted in order to translate these findings into a new and safer strategy for the treatment of CLI / Doutorado / Medicina Experimental / Doutor em Fisiopatologia

published_or_final_version / Community Medicine / Doctoral / Doctor of Philosophy

INTRODUÇÃO: A terapia de ressincronização cardíaca (TRC) é procedimento já incorporado às diretrizes do tratamento da insuficiência cardíaca crônica grave. Os efeitos sobre a repolarização ventricular são controversos e seu comportamento ainda precisa ser melhor definido por meios não invasivos. OBJETIVO: Analisar o comportamento da repolarização ventricular, através do mapeamento eletrocardiográfico de superfície (MES), em pacientes sob TRC. MÉTODOS: Foram estudados 52 pacientes sob TRC com indicação classe I das Diretrizes Brasileiras de Dispositivos Cardíacos Eletrônicos Implantáveis-2007, com idade média 58,8±12,3 anos, 31 homens, FEVE:27,5±9,2 e QRS:181,5±24,2ms. Foram excluídos os que não eram classe I e também os que usavam amiodarona, portadores de fibrilação atrial, marcapasso ou CDI prévios. O MES de 87 derivações (59 no tórax anterior e 28 no dorso) foi realizado em ritmo sinusal (BASAL) e sob efeito do ressincronizador (BIV) Através de medidas semiautomáticas foram obtidos o intervalo QT, QTc médio e a dispersão de QT (DQT) global das 87 derivações, nos dois modos de estimulação, em cada paciente. As mesmas medidas foram realizadas e comparadas nas três regiões discriminadas pelo MES (VD, Septo e VE). Caracterizamos assim, o comportamento global e regional do QT e sua dispersão na TRC. Utilizamos os testes t Student pareado e ANOVA para comparações múltiplas. Nível de significância de p< 0,05. RESULTADOS: O comportamento global do QTmédio foi sensivelmente menor em BIV que no BASAL (424,4±38,7 x 455,8±46,5ms; p<0,001), assim como o QTc médio (460,7±42,3 x 483,8±41,4ms; p<0,05) e a DQT (61,2±26,2 x 74,9±28,7ms; p<0,05). O QTmédio foi semelhante nas 3 regiões nos modos BASAL e BIV (p=ns), porém o QTc médio nas regiõess VD e VE mostrou-se significantemente menor no modo BASAL. Sob BIV, essa diferença foi notavelmente menor na região do VD. A DQT, em região do VE, por sua vez, foi significantemente menor em relação ao Septo, nos dois modos (BASAL: 40,5±23,1 x 55,7±28,7ms, p<0,01 e BIV: 30,6±20,4 x 47,1±20,2ms, p<0,001). A variação de efeito (D%) da TRC determinou redução do QTmédio nas 3 regiões (VD: p=0,0014; Septo: p=0,0001 e VE: p=0,0018), enquanto a DQT reduziu-se em VD: p=0,04 e VE: p=0,023. Em região septal, a redução da DQT não atingiu significância, embora tenha mostrado a mesma tendência de resposta. CONCLUSÃO: O Mapeamento Eletrocardiográfico de Superfície detectou redução global e regional dos valores da repolarização ventricular, através da análise do QTm, QTcm e DQT, por efeito da terapia de ressincronização cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca grave e BRE / BACKGROUND: Cardiac resynchronization therapy (CRT) is an already established procedure, which became part of the guidelines for severe chronic heart failure treatment. Its effects upon the ventricular repolarization are controversial, therefore CRT response still remains to be better defined by noninvasive methods. OBJECTIVE: The aim of this study was to analyze the ventricular repolarization response by body surface potential mapping (BSPM) in patients undergoing CRT. METHODS: Fifty-two patients undergoing CRT, mean age 58.8±12.3 years, 31 male, LVEF 27.5±9.2 and QRS duration 181.5±14.2ms, with indication class I of the 2007Guidelines for Implantable Electronic Cardiac Devices of the Brazilian Society of Cardiology, were studied. Those who were not in class I and/or in use of amiodarone, with atrial fibrillation, or with previous pacemaker or ICD, were excluded. Eighty-seven-lead BSPM examination (59 leads on the anterior chest and 28 on the back) was performed in sinus rhythm (BASELINE), and in biventricular pacing (BIV) with the resynchronization device on. Global values of QT and mean QTc intervals, and QT dispersion (DQT) were semiautomatically measured in all patients in the two pacing modes. Same measurements were made and compared in the three regions (RV, Septum and LV) discriminated by BSPM maps. Thus we characterized the global and regional QT response and its dispersion under CRT. t-Student paired test and ANOVA were used for multiple comparisons. Significance level: p<.05. RESULTS: The global mean QT response was considerably smaller in BIV pacing than in BASELINE (424.4±38.7 x 455.8±46.5ms; p<.001), and so were the mean QTc (460.7±42.3 x 483.8±41.4ms; p<.05) and DQT (61.2±26.2 x 74.9±28.7ms; p<.05). Mean QT was similar across the three regions in both pacing modes (p=ns); however, mean QTc in RV and LV regions was found to be significantly smaller in BASELINE. In BIV pacing such difference was considerably smaller in the RV region. On the other hand, DQT value in the LV region was significantly smaller compared to the Septum region in both modes (BASELINE 40.5±23.1 x 55.7±28.7ms. p<.01; and BIV 30.6±20.4 x 47.1±20.2ms. p<.001). Variation of CRT effect (D%) determined reduction of mean QT in the three regions, RV (p=.0014); Septum (p=.0001); and LV (p=.0018), while DQT was reduced in RV (p=.04) and LV (p=.023) regions. DQT reduction in the septal region was not significant, although it showed the same trend of response. CONCLUSION: body surface potential mapping detected reduction of global and regional ventricular repolarization values by analyzing QTm, QTcm and DQT variables under the effect of cardiac resynchronization therapy, in patients with severe heart failure and LBBB

O enfisema pulmonar é caracterizado pela destruição das paredes alveolares, sendo a fumaça de cigarro o principal agente etiológico. Pretendeu-se, neste estudo, comparar os efeitos terapêuticos do transplante de células mononucleares da medula óssea (BMMC) e células mesenquimais (CTM) em animais com enfisema pulmonar induzido por exposição à fumaça de cigarro. Camundongos fêmeas da linhagem C57Bl6/J foram expostos à fumaça de cigarro durante 90 dias e, 21 dias após o término do período de exposição, receberam BMMC ou CTM derivadas da medula óssea de camundongos machos da linhagem C57Bl6/J, expressando a proteína GFP. As análises morfométricas mostraram que os tratamentos com BMMC e CTM foram eficientes na recuperação do parênquima pulmonar dos animais expostos à fumaça de cigarro. Testes de fluorescência direta e PCR mostraram a migração de BMMC e CTM para o pulmão. Desta forma, pode-se concluir que, morfologicamente, a terapia celular com BMMC ou CTM é eficaz no tratamento do enfisema pulmonar resultante da exposição à fumaça de cigarro em modelo animal. / Pulmonary emphysema is characterized by destruction of alveolar walls, and the cigarette smoking is the main etiologic agent. It was intended in this study to compare the therapeutic effects of the transplantation of bone marrow mononuclear cells (BMMC) and mesenchymal stem cells (MSC) in animals with pulmonary emphysema induced by exposure to cigarette smoke. C57Bl6/J female mice were exposed to cigarette smoke for 90 days and 21 days after the end of the exposure time, received BMMC or MSC derived from bone marrow of C57Bl6/J male mice expressing the GFP protein. The morphometric analysis showed that treatments with BMMC and MSC were efficient in recovering the lung of animals exposed to cigarette smoke. Fluorescence and PCR tests showed the migration of BMMC and MSC to the lung. Thus, it is concluded the cell therapy with BMMC or CTM is morphologically effective in the treatment of pulmonary emphysema resulting from exposure to cigarette smoke in an animal model.

A partir de um processo desenvolvido em relação ao estudo, à contemplação e aos trabalhos de pintura, desenho e modelagem com as imagens de Madonas, esta dissertação busca estudar a atuação do trabalho com estas imagens na alma do homem contemporâneo, seu valor terapêutico e sua relação com a saúde. O estudo é qualitativo e interdisciplinar com interfaces na filosofia, religião, arte, história da arte e psicanálise. As imagens das Madonas parecem recolocar e questionar o mistério do nascimento, o mistério da vida humana, o mistério da relação com o outro e o mistério do divino no homem. Esse trabalho de pesquisa foi realizado por meio do vértice fenomenológico, como proposto por Pavel Florensky. A pesquisadora investigou as imagens por meio dessa perspectiva e realizou sobre cada uma delas versões de sentidos. Em seguida, o trabalho prossegue por meio da investigação do uso das imagens em situação clínica / Based on a process of investigation, contemplation and studies of images of Madonnas namely by painting, drawing and sculpture the aim of this paper is to find out the effects of these works on the soul of the contemporary human being, its therapeutic value and its health improving relationship. This study is of qualitative and interdisciplinary nature with interphases in philosophy, religion, art, history of art and psychoanalysis. The images of the Madonnas put a new aspect to the questioning of the mystery of birth, human life, of communication with each other and the mystery of the divine within man. This research work was carried out by using the phenomenological process as proposed by Pavel Florensky. A research worker investigated the images using this means and worked out possibilities of interpretation on each of them. Further the work is followed up by investigation of the use of images in therapy

External beam radiotherapy (RT) is the primary treatment modality for patients with inoperable lung tumours. Respiration-induced motion and related intra-/interfractional variations present a series of limitations to the success of existing conventional treatment modalities for lung cancer. Subsequently, to minimise the effects of respiration different management techniques have been proposed and are available. Respiratory gated radiotherapy (RGRT) holds promise to improve dose conformity, reduce the normal tissue control probability while increasing the tumour control probability. Its effectiveness depends on precise tumour localisation and targeting during dose delivery. In this thesis, the suitability of RGRT for the compensation of breathing induced motion was investigated by means of phantom studies and film dosimetry. Both regular and irregular trajectories were simulated during gated dose delivery and their effects on dose distributions analysed. Respiration-induced motion led to dose blurring and hence to less conformal dose distributions, which resulted overall in underdose of the treatment planning volume and an overdose of healthy surrounding tissue. Compared to non-gated dose delivery, RGRT improved dose conformity by enabling steeper dose gradients, resulting in an increased sparing of healthy tissue, at the expenses of increased delivery times. In the presence of irregular motion paths the dosimetric advantages of RGRT were observed to decrease. In the absence of a clinical tool for treatment verification such irregularities may pass unnoticeable and may lead to poor treatment outcomes. Investigations of the suitability of a software tool for tracking lung tumours in portal images during RGRT demonstrated that it is possible to determine and track tumour motion during gated treatment. Both the residual tumour motion inside the gating window as well as the probability density function were used as measures to quantify tumour position and variability. Tracking information was sufficient to quantify residual motion and variability. Baseline drifts as well as sudden fluctuations in tumour positions were detected and quantified, which led to considerable variations in residual motion which in turn may result in marginal miss. Although this was a retrospective analysis of motion data, the tool showed a great potential for verification of the tumour position during RGRT and may possibly be useful for adaptation of the gating window.

A partir de um processo desenvolvido em relação ao estudo, à contemplação e aos trabalhos de pintura, desenho e modelagem com as imagens de Madonas, esta dissertação busca estudar a atuação do trabalho com estas imagens na alma do homem contemporâneo, seu valor terapêutico e sua relação com a saúde. O estudo é qualitativo e interdisciplinar com interfaces na filosofia, religião, arte, história da arte e psicanálise. As imagens das Madonas parecem recolocar e questionar o mistério do nascimento, o mistério da vida humana, o mistério da relação com o outro e o mistério do divino no homem. Esse trabalho de pesquisa foi realizado por meio do vértice fenomenológico, como proposto por Pavel Florensky. A pesquisadora investigou as imagens por meio dessa perspectiva e realizou sobre cada uma delas versões de sentidos. Em seguida, o trabalho prossegue por meio da investigação do uso das imagens em situação clínica / Based on a process of investigation, contemplation and studies of images of Madonnas namely by painting, drawing and sculpture the aim of this paper is to find out the effects of these works on the soul of the contemporary human being, its therapeutic value and its health improving relationship. This study is of qualitative and interdisciplinary nature with interphases in philosophy, religion, art, history of art and psychoanalysis. The images of the Madonnas put a new aspect to the questioning of the mystery of birth, human life, of communication with each other and the mystery of the divine within man. This research work was carried out by using the phenomenological process as proposed by Pavel Florensky. A research worker investigated the images using this means and worked out possibilities of interpretation on each of them. Further the work is followed up by investigation of the use of images in therapy

O enfisema pulmonar é caracterizado pela destruição das paredes alveolares, sendo a fumaça de cigarro o principal agente etiológico. Pretendeu-se, neste estudo, comparar os efeitos terapêuticos do transplante de células mononucleares da medula óssea (BMMC) e células mesenquimais (CTM) em animais com enfisema pulmonar induzido por exposição à fumaça de cigarro. Camundongos fêmeas da linhagem C57Bl6/J foram expostos à fumaça de cigarro durante 90 dias e, 21 dias após o término do período de exposição, receberam BMMC ou CTM derivadas da medula óssea de camundongos machos da linhagem C57Bl6/J, expressando a proteína GFP. As análises morfométricas mostraram que os tratamentos com BMMC e CTM foram eficientes na recuperação do parênquima pulmonar dos animais expostos à fumaça de cigarro. Testes de fluorescência direta e PCR mostraram a migração de BMMC e CTM para o pulmão. Desta forma, pode-se concluir que, morfologicamente, a terapia celular com BMMC ou CTM é eficaz no tratamento do enfisema pulmonar resultante da exposição à fumaça de cigarro em modelo animal. / Pulmonary emphysema is characterized by destruction of alveolar walls, and the cigarette smoking is the main etiologic agent. It was intended in this study to compare the therapeutic effects of the transplantation of bone marrow mononuclear cells (BMMC) and mesenchymal stem cells (MSC) in animals with pulmonary emphysema induced by exposure to cigarette smoke. C57Bl6/J female mice were exposed to cigarette smoke for 90 days and 21 days after the end of the exposure time, received BMMC or MSC derived from bone marrow of C57Bl6/J male mice expressing the GFP protein. The morphometric analysis showed that treatments with BMMC and MSC were efficient in recovering the lung of animals exposed to cigarette smoke. Fluorescence and PCR tests showed the migration of BMMC and MSC to the lung. Thus, it is concluded the cell therapy with BMMC or CTM is morphologically effective in the treatment of pulmonary emphysema resulting from exposure to cigarette smoke in an animal model.

INTRODUÇÃO: A terapia de ressincronização cardíaca (TRC) é procedimento já incorporado às diretrizes do tratamento da insuficiência cardíaca crônica grave. Os efeitos sobre a repolarização ventricular são controversos e seu comportamento ainda precisa ser melhor definido por meios não invasivos. OBJETIVO: Analisar o comportamento da repolarização ventricular, através do mapeamento eletrocardiográfico de superfície (MES), em pacientes sob TRC. MÉTODOS: Foram estudados 52 pacientes sob TRC com indicação classe I das Diretrizes Brasileiras de Dispositivos Cardíacos Eletrônicos Implantáveis-2007, com idade média 58,8±12,3 anos, 31 homens, FEVE:27,5±9,2 e QRS:181,5±24,2ms. Foram excluídos os que não eram classe I e também os que usavam amiodarona, portadores de fibrilação atrial, marcapasso ou CDI prévios. O MES de 87 derivações (59 no tórax anterior e 28 no dorso) foi realizado em ritmo sinusal (BASAL) e sob efeito do ressincronizador (BIV) Através de medidas semiautomáticas foram obtidos o intervalo QT, QTc médio e a dispersão de QT (DQT) global das 87 derivações, nos dois modos de estimulação, em cada paciente. As mesmas medidas foram realizadas e comparadas nas três regiões discriminadas pelo MES (VD, Septo e VE). Caracterizamos assim, o comportamento global e regional do QT e sua dispersão na TRC. Utilizamos os testes t Student pareado e ANOVA para comparações múltiplas. Nível de significância de p< 0,05. RESULTADOS: O comportamento global do QTmédio foi sensivelmente menor em BIV que no BASAL (424,4±38,7 x 455,8±46,5ms; p<0,001), assim como o QTc médio (460,7±42,3 x 483,8±41,4ms; p<0,05) e a DQT (61,2±26,2 x 74,9±28,7ms; p<0,05). O QTmédio foi semelhante nas 3 regiões nos modos BASAL e BIV (p=ns), porém o QTc médio nas regiõess VD e VE mostrou-se significantemente menor no modo BASAL. Sob BIV, essa diferença foi notavelmente menor na região do VD. A DQT, em região do VE, por sua vez, foi significantemente menor em relação ao Septo, nos dois modos (BASAL: 40,5±23,1 x 55,7±28,7ms, p<0,01 e BIV: 30,6±20,4 x 47,1±20,2ms, p<0,001). A variação de efeito (D%) da TRC determinou redução do QTmédio nas 3 regiões (VD: p=0,0014; Septo: p=0,0001 e VE: p=0,0018), enquanto a DQT reduziu-se em VD: p=0,04 e VE: p=0,023. Em região septal, a redução da DQT não atingiu significância, embora tenha mostrado a mesma tendência de resposta. CONCLUSÃO: O Mapeamento Eletrocardiográfico de Superfície detectou redução global e regional dos valores da repolarização ventricular, através da análise do QTm, QTcm e DQT, por efeito da terapia de ressincronização cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca grave e BRE / BACKGROUND: Cardiac resynchronization therapy (CRT) is an already established procedure, which became part of the guidelines for severe chronic heart failure treatment. Its effects upon the ventricular repolarization are controversial, therefore CRT response still remains to be better defined by noninvasive methods. OBJECTIVE: The aim of this study was to analyze the ventricular repolarization response by body surface potential mapping (BSPM) in patients undergoing CRT. METHODS: Fifty-two patients undergoing CRT, mean age 58.8±12.3 years, 31 male, LVEF 27.5±9.2 and QRS duration 181.5±14.2ms, with indication class I of the 2007Guidelines for Implantable Electronic Cardiac Devices of the Brazilian Society of Cardiology, were studied. Those who were not in class I and/or in use of amiodarone, with atrial fibrillation, or with previous pacemaker or ICD, were excluded. Eighty-seven-lead BSPM examination (59 leads on the anterior chest and 28 on the back) was performed in sinus rhythm (BASELINE), and in biventricular pacing (BIV) with the resynchronization device on. Global values of QT and mean QTc intervals, and QT dispersion (DQT) were semiautomatically measured in all patients in the two pacing modes. Same measurements were made and compared in the three regions (RV, Septum and LV) discriminated by BSPM maps. Thus we characterized the global and regional QT response and its dispersion under CRT. t-Student paired test and ANOVA were used for multiple comparisons. Significance level: p<.05. RESULTS: The global mean QT response was considerably smaller in BIV pacing than in BASELINE (424.4±38.7 x 455.8±46.5ms; p<.001), and so were the mean QTc (460.7±42.3 x 483.8±41.4ms; p<.05) and DQT (61.2±26.2 x 74.9±28.7ms; p<.05). Mean QT was similar across the three regions in both pacing modes (p=ns); however, mean QTc in RV and LV regions was found to be significantly smaller in BASELINE. In BIV pacing such difference was considerably smaller in the RV region. On the other hand, DQT value in the LV region was significantly smaller compared to the Septum region in both modes (BASELINE 40.5±23.1 x 55.7±28.7ms. p<.01; and BIV 30.6±20.4 x 47.1±20.2ms. p<.001). Variation of CRT effect (D%) determined reduction of mean QT in the three regions, RV (p=.0014); Septum (p=.0001); and LV (p=.0018), while DQT was reduced in RV (p=.04) and LV (p=.023) regions. DQT reduction in the septal region was not significant, although it showed the same trend of response. CONCLUSION: body surface potential mapping detected reduction of global and regional ventricular repolarization values by analyzing QTm, QTcm and DQT variables under the effect of cardiac resynchronization therapy, in patients with severe heart failure and LBBB

Introducció: La Malaltia d’Alzheimer (AD), és la malaltia neurodegenerativa amb més incidència actualment. La hipòtesi més acceptada sobre l’origen de la malaltia és la “hipòtesi amiloide”, en la que el cúmul de pèptid beta amiloide (Aβ) a l’espai extracel•lular a cervell du a la formació d’oligòmers solubles, fibril•les i plaques provocant una disfunció sinàptica i neuronal i, conseqüentment, dèficits cognitius. Tots aquests esdeveniments van acompanyats de neuroinflamació i de la formació de cabdells neurofibril•lars. Diversos són els models animals utilitzats per a l’estudi l’AD, dintre dels quals hi trobem els gossos de companyia envellits s’ha descrit la Síndrome de Disfunció Cognitiva (CDS). Els gossos amb la CDS es caracteritzen per presentar per alteracions a nivell cognitiu, anatòmic i histopatològic similars les descrites anteriorment i comparables a les observades en els estadis inicials de l’AD. Totes aquestes convergències, fan que el gos amb la CDS sigui considerat un bon model natural d’envelliment humà i dels estadis més inicials de l’AD i que pugui ser de gran utilitat en estudis de tractaments dirigits l’AD. Dintre dels tractaments dirigits a la prevenció de la formació i/o eliminació d’amiloide hi trobem les immunoteràpies anti-amiloide actives. Aquestes, mitjançant l’administració d’un fragment d’Aβ sintètic combinat amb diversos adjuvants i proteïnes transportadores, indueix l’eliminació d’amiloide de Sistema Nerviós Central cap a la perifèria mitjançant diversos mecanismes. Des de l’estudi fet l’any 2000 amb la immunoteràpia (AN1792), dissenyada a partir de l’Aβ42 i QS21 com a adjuvant, que va provocar un 6% de casos de meningoencefalitis en els pacients inclosos a l’estudi, diversos han estat els esforços per dissenyar vacunes eficaces i que evitin els efectes secundaris no desitjats. Objectiu general: En aquest treball es planteja si l’administració d’una immunoteràpia dissenyada a partir d’un adjuvant que indueix respostes de tipus Th2 o anti-inflamatòria juntament amb un fragment C-terminal del pèptid Aβ fibril•lar indueix una millora cognitiva en gossos amb CDS, evitant els efectes nocius observats en immunoteràpies ja testades en humans. / Development of an anti-amyloid therapy for Alzheimer Disease in dogs with Cognitive Dysfunction Introduction: Alzheimer’s Disease (AD) is a neurodegenerative disease where the cognitive deficits are due to the accumulation of the different forms of amyloid beta peptide (Aβ) (oligomers, fibrils and plaques). They also induce neuroinflamation and the formation of the neurofibrillary tangles. Aged dogs with Cognitive Dysfunction Syndrome (CDS) also present cognitive deficits associated to the accumulation of the different forms of Aβ into the brain. Because of the similarities with AD, dogs with CDS are considered a good model for the study of aging human and the first stages of AD. Active anti-amyloid immunotherapy is one of the strategies proposed with the aim to ameliorate the cognitive deficits through the clearance of the amyloid burden from the central nervous system to the periphery. After the harmful side effects due to the administration of the immunotherapy AN1792 in the 21st century, studies with different anti-amyloid immunotherapies have been performed with the aim to prevent and/or ameliorate AD and avoiding the side affects. Objective: This work considers the development of an immunotherapy designed with a Th2 adjuvant and C-terminal fragments of the fibrillar Aβ to induce a cognitive improvement in CDS dogs avoiding the side effects of the immunotherapies tested in humans. Results: The immunization study was performed after the selection of the V5 vaccine designed using the mixture of the Aβ1-40 + KLH-Aβy-40 fragments and the Aluminium Hydroxide (Alum®) as the adjuvant. V5 vaccine was administrated during a fifty days period to CDS dogs (n=12) and housed adult beagle dogs (n=9). Changes in cognitive deficits, in biochemistry and haematologist biomarkers were observed during the follow-up period. With the aim to observe the changes in neuroinflamation responses, a comparative study between brain samples form unimmunized and immunized dogs was performed as well. Increases in the Aβplasma/ AβLCR ratio associated to the reduction of the neuroinflamation responses could diminish the neuronal damage leading to a cognitive improvement without side effects in CDS dogs.