Die hochfrequente Stimulation des Nucleus subthalamicus (STN) ist ein seit 25 Jahren durchgeführtes Prozedere, um die motorischen Symptome von Patienten mit bestimmten Formen des idiopathischen Morbus Parkinson effektiv zu lindern. Unter dieser Therapie könne Betroffene unter anderem an Manie oder einer gehäuften Suizidalität leiden. Genaue Kenntnisse der anatomischen Verhältnisse des STN sind essenziell für eine sichere Elektrodenplatzierung. Da der STN eine im klinischen Alltag häufig unzureichend zu lokalisierende Struktur darstellt, basiert die Zielpunktbestimmung in vielen Kliniken auf Hirnatlanten. Der am häufigsten eingesetzte Schaltenbrand-Wahren Atlas wurde mithilfe von nur drei menschlichen Hirnen erstellt und berücksichtigt weder interindividuelle Größenunterschiede von Hirnstrukturen noch deren Veränderung im Altersverlauf. Die große Spannweite bisher ermittelter STN Volumina von 20 mm3 bis 457 mm3 lässt den STN hinsichtlich des Volumens als inkonsistente Struktur erscheinen. Vor - 35 - diesem Hintergrund ist die indirekte Zielpunktbestimmung zu hinterfragen, um mögliche Risikofaktoren für das Auftreten von stimulationsassoziierten Nebenwirkungen zu minimieren. Eine Abhängigkeit des STN-Volumens vom Alter ist bisher nicht hinreichend geklärt und es ist offen, ob indirekte Zielpunktbestimmungen altersabhängig anzupassen sind. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, das Volumen des STN mittels 3T MRT T2-gewichteter Datensätze ex vivo zu ermitteln. Im Anschluss wurden die Gewebe histologisch aufgearbeitet und mithilfe stereologischer Verfahren erneut die STN-Volumina bestimmt. Eine vergleichende Untersuchung von histologischen und MRT-basierten Volumina derselben Gewebe ist in der Literatur nicht beschrieben. Die Untersuchungen erfolgten an 25 STN von 14 Körperspendern (10 weibliche, 4 männliche). Die STN-Volumina zeigten sowohl in der Histologie als auch im MRT eine hohe Konsistenz. Die hohen interindividuellen STN-Volumenunterschiede der Literatur konnten in der vorliegenden Studie in gesteigerter Fallzahl nicht bestätigt werden. MRT basierte STN-Volumina waren mit einem durchschnittlichen Volumen von 99 ± 6 mm3 kleiner als die histologisch ermittelten Volumina von 132 ± 20 mm3. Eine mögliche Ursache ist die aufgrund des niedrigen Eisengehaltes unzureichende Visualisierung des dorso-lateralen STN in der verwendeten T2-gewichteten Bildgebung. Weiterhin ist im T2-gewichteten Bild die Abgrenzung zur Substantia nigra schwierig. Die histologische Identifikation der STN-Grenzen mithilfe der Luxol-Fast-Blue-Färbung erlaubt eine eindeutige Identifikation der STN-Grenzen. Dies führt möglicherweise zur Unterschätzung des STN-Volumens in T2-gewichteter MRT-Bildgebung. Während in der Histologie eine Abnahme des STN-Volumens im Altersverlauf beobachtet wurde, konnte dies in der MRT bei den vorliegenden Fällen nicht bestätigt werden. Die 3T T2 MRT Bildgebung ist möglicherweise nicht sensitiv genug, um derartige Abhängigkeiten in einer zwischen 65 bis 96 Jahre alten und 25 STN umfassenden Spendergruppe adäquat abzubilden. Die erhobenen MRT-Volumina komplettieren jedoch kürzlich von einer anderen Gruppe erhobene Daten, welche, MRT-basiert, in einer größeren Altersspanne die Abnahme des STN-Volumens im Altersverlauf ermittelte. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass bei der Tiefen Hirnstimulation weitgehend interindividuell konsistente STN-Volumina erwartet werden können. Dies ist als Argument zu werten, weshalb trotz der Verwendung einer indirekten Zielpunktbestimmung die Tiefe Hirnstimulation in der Mehrzahl der Fälle ein zufriedenstellendes klinisches Ergebnis liefert. Weiterhin verdeutlicht die vorliegende Arbeit die Unterschätzung des STN-Volumens bei der Verwendung eines 3T MRT T2-TSE Datensatzes. Der in dieser MRT-Wichtung nicht hinreichend visualisierbare Teil des STN betrifft überwiegend den als klinisch bedeutsam eingeschätzten dorso-lateralen Teil des STN. Das bei der Elektrodenimplantation erwartbare STN-Volumen ist umso geringer, je älter der Patient ist. Dies sollte bei der indirekten Planung Berücksichtigung finden. Eine Untersuchung mit einer größeren Probenanzahl gestaffelt nach verschiedenen Altersgruppen wird daher für zukünftige Untersuchungen vorgeschlagen. Derartige Befunde können helfen zu quantifizieren, in welchem Umfang ein zu erwartendes „Standard-STN-Volumen“ nach dem Alter zu korrigieren ist, um das reale STN-Volumen möglichst genau abzubilden. Die Limitierungen dieser Arbeit bestehen in der eingeschränkten Fallzahl und der relativ geringen Altersspanne der untersuchten Spender. Weiterhin kann nicht ausgeschlossen werden, dass die pharmakologische Behandlung der Spender zu Lebzeiten und die postmortalen Veränderungen der Spendergewebe einen Einfluss auf die STN-Volumina haben. Zur Ermittlung des Korrekturfaktors aufgrund der Schrumpfung des Gewebes im Rahmen der histologischen Aufarbeitung wurden dem STN benachbarte Gewebsblöcke verwendet. Es bleibt unklar, ob diese Gewebe ein identisches Schrumpfungsverhalten wie die STN-Region zeigen.:I INHALTSVERZEICHNIS II ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 1 EINFÜHRUNG IN DIE THEMATIK 1.1 ANATOMIE UND FUNKTION DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS 1.1.1 ANATOMIE DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS 1.1.2 FUNKTIONELLE BEDEUTUNG DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS 1.1.3 DER NUCLEUS SUBTHALAMICUS ALS ZIELPUNKT DER TIEFEN HIRNSTIMULATION BEI IDIOPATHISCHEM MORBUS PARKINSON 1.2 DAS VOLUMEN DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS 1.2.1 VOLUMINA DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS AUF BASIS DER MAGNETRESONANZTOMOGRAFIE 1.2.2 VOLUMINA DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS AUF BASIS DER HISTOLOGIE 1.2.3 VOLUMINA DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS AUF BASIS ANDERER METHODEN 1.2.4 DAS VOLUMEN DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS IM ALTERSVERLAUF 1.3 METHODIK 1.3.1 DER NUCLEUS SUBTHALAMICUS IN DER MAGNETRESONANZTOMOGRAFIE 1.3.2 DER NUCLEUS SUBTHALAMICUS IN DER LUXOL-FAST-BLUE-FÄRBUNG 1.4 ZIELE DER ARBEIT 2 PUBLIKATIONSMANUSKRIPT 3 ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT 4 LITERATURVERZEICHNIS 5 BEIBLATT ZUR PUBLIKATIONSPROMOTION BEI GETEILTER ERSTAUTORSCHAFT 6 ERKLÄRUNG ÜBER DIE EIGENSTÄNDIGE ABFASSUNG DER ARBEIT 7 LEBENSLAUF 8 PUBLIKATIONEN 9 DANKSAGUNG

Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Darstellung neuer technischer Lösungen im Bereich der stereotaktischen funktionellen Neurochirurgie. Exemplarisch soll sich der Fokus auf die neurochirurgische Behandlung des idiopathischen Morbus Parkinson mittels tiefer Hirnstimulation richten. Die hier vorgestellten Technologien bzw. Verfahrensweisen wurden und werden in der Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie der Universität Leipzig im Rahmen der funktionellen Stereotaxie angewandt und weiterentwickelt und stützen sich auf zwei Schwerpunkte: 1. Einführung individuell gefertigter Stereotaxieplattformen als Beispiel einer Automation im operativen Fachbereich „funktionelle Neurochirurgie“ (Vergleich: konventionelle Rahmenstereotaxie) 2. simultane, bihemisphärielle Registrierung typischer, den Nc. subthalamicus repräsentierender Hirnsignale als Grundlage der sich anschließenden Makrostimulation der jeweiligen Zielstruktur (Vergleich: „side by side“ Registrierung und klinische Testung) Gradmesser für die Praxistauglichkeit der genannten Entwicklungsschwerpunkte soll der konkrete Vergleich zum bisherigen konventionellen Vorgehen sein. Sowohl klinisch-neurologische wie operative Daten als auch die Akzeptanz bei Patient und Neurochirurgen sollen Grundlage der Bewertung sein.:1. Inhaltsverzeichnis 2 2. Bibliographische Beschreibung 3 3. Abkürzungsverzeichnis 4 4. Begriffserklärungen 5 5. Einführung in die Thematik 6 5.1 Hintergrund 6 5.2 Tiefe Hirnstimulation am Beispiel des idiopathischen Mb. Parkinson 8 5.2.1 Konventionelles stereotaktisches Verfahren 8 5.2.1.1 Präoperative Bildgebung und Trajektorienplanung 8 5.2.1.2 Operatives Vorgehen 10 5.2.1.3 Limitierungen des konventionellen Verfahrens 10 5.2.2 Funktionelle Neurochirurgie mittels individuell gefertigten stereotaktischen Rahmens (Starfix® - Plattform) 12 5.2.2.1 Präoperative Bildgebung und Trajektorienplanung 12 5.2.2.2 Operatives Vorgehen 12 5.2.2.3 Besonderheiten in der Anwendung einer individualisierten Stereo- taxieplattform 13 5.3. Ziel der Arbeit 14 6. Publikationsmanuskript 15 7. Zusammenfassung der Arbeit 33 8. Literaturverzeichnis 39 9. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 41 10. Lebenslauf 42 11. Publikationen 43 12. Danksagung 44

Tiefe sternale Wundheilungsstörungen nach medianer Sternotomie treten mit einer Inzidenz 0,4 – 5 % selten auf. Dennoch stellen sie mit einer Mortalität von 10 – 47 % ernst zu nehmende Komplikationen in einem multimorbiden Patientengut dar. Mikrobiologisch dominieren vorwiegend Erreger des grampositiven Spektrums. Mischinfektionen und multiresistente Erreger verstärken zudem die mikrobiologische Komplexität. Auf Grundlage dessen sind tiefe sternale Wundinfektionen im klinischen Alltag nur schwer kontrollierbar und stellen damit eine große Herausforderung dar. In dem Zeitraum von Mai 2012 bis Mai 2013 wurden 52 Patienten mit tiefen sternalen Wundheilungsstörungen im Universitätsklinikum Leipzig und im Herzzentrum Leipzig behandelt. Die sternalen Wundinfektionen traten hierbei als postoperative Komplikationen nach herzchirurgischen Eingriffen auf. Das einheitliche Behandlungskonzept bestand aus einem radikalen chirurgischen Wunddébridement und einer lappenplastischen Brustwandrekonstruktion unter simultaner resistogrammgerechter Antibiotikatherapie. Im Rahmen des Wunddébridements wurden drei mikrobiologische Abstriche nach standardisiertem Schema entnommen (präoperativ, intraoperativ vor Débridement, intraoperativ nach Débridement). Die Datenauswertung erfolgte retrospektiv anhand der Patientenakten und klinikinternen Datenbanken. Von besonderem Interesse waren patientenspezifische Parameter wie Alter, Geschlecht und das Vorhandensein von Komorbiditäten. Ebenso waren die mikrobiologischen Abstriche, die Methode der plastischen Rekonstruktion sowie Komplikationen im stationären Verlauf von großer Relevanz. Ziel dieser retrospektiven Arbeit war es, das vorherrschende bakteriologische Keimspektrum zu analysieren und das Patientenkollektiv im Hinblick auf Risikofaktoren für sternale Wundheilungsstörungen zu untersuchen. Ebenso wurde die Effektivität des angewandten Therapiekonzeptes unserer Klinik im Patientenkollektiv geprüft. Wir konnten nachweisen, dass Staphylokokkus epidermidis in 64,5 % der Fälle der dominierende Erreger im intraoperativen Abstrich war. Infektionen bedingt durch multiresistente Erreger kamen nur bei 12,9 % der Patienten vor. Intraoperative Wundbesiedelungen mit MRSA waren in der vorliegenden Arbeit nicht nachweisbar. Zudem konnten wir die ernst zu nehmende Pathogenität des Staphylokokkus epidermidis belegen. Im Vergleich zur Kontrollgruppe entwickelten Patienten mit Nachweis von Staphylokokkus epidermidis deutlich schneller sternale Wundheilungsstörungen nach der kardiochirurgischen Operation (47,4 Tage vs. 71,5 Tage). Ebenso resultierten mehr Revisionseingriffe (55,5 % vs. 27,3 %) und hierdurch längere Hospitalisierungszeiten (65,6 T age vs. 37,4 T age). Die antibiotische Behandlung des Staphylokokkus epidermidis ist daher bei diesem Patientengut im Therapiealgorithmus neben einem radikalen Débridement essentiell. Nur in der Kombination kann das Infektionsgeschehen effektiv beherrscht und der Patient aus dieser lebensbedrohlichen Situation geführt werden.

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Das Halbleitermaterial Zinkselenid (ZnSe) wurde mit Deep Level Transient Spectroscopy (DLTS) untersucht. Fuer planar N-dotierte, MO-CVD-gewachsene ZnSe-Schichten auf p-GaAs wurden vorwiegend breite Zustandsverteilungen, aber auch tiefe Niveaus gefunden. In kristallin gezuechtetem, undotiertem ZnSe wurden tiefe Stoerstellen nachgewiesen.

Das PICTS-Verfahren ist eine der am häufigsten eingesetzten Methoden zur Charakterisierung semiisolierender Halbleiter. Die methodischen Fortschritte bei der Ermittlung von Störstellenparametern mit diesem Verfahren werden in dieser Arbeit vorgestellt. Als praktikable Methode für den Nachweis einer temperaturabhängigen Änderung des Besetzungsverhältnisses einer Haftstelle wird die Normierung auf die Emissionsrate der Elektronen eingeführt. Es wird gezeigt, dass Peaks, bei denen diese Normierung misslingt, nicht für die Ermittlung der Störstellenparameter herangezogen werden dürfen. Die Untersuchungen belegen, dass für die vollständige Umladung der Störstellen eine geeignete Anregungsintensität verwendet werden muss. Durch PICTS-Messungen an Kupfer-dotierten Proben wird eine systematische Abhängigkeit der Peakhöhen Kupfer-korrelierter Peaks vom Kupfergehalt der Proben nachgewiesen. Mit den Untersuchungen wird belegt, dass sich Kupfer mittels PICTS bis zu einer minimalen AES-Kupfer-Konzentration von [Cu]min ca. 5·1E14/cm^3 nachweisen lässt.

In dieser Arbeit wurden tiefe Zentren in p-leitendem Zinkselenid mittels Kapazitaetstransientenspektroskopie untersucht. Es wurden Au/p-ZnSe/p-GaAs-Schichtstrukturen verwendet Mit Strom-Spannungs- und Kapazitaets-Spannungs-Messungen erfolgte eine Vorcharakterisierung der Proben. Dies lieferte Aussagen zu den bei kleinen Spannungen wirkenden Barrieren des Schottky-Kontaktes und des Hetero¨uberganges und die Bandkantenoffsets. Die effektiven Akzeptorkonzentrationen im p-ZnSe wurden bestimmt. Mit der DLTS wurden vier Loecher-Haftstellen in den p-ZnSe-Schichten gefunden. Ihre thermischen Aktivierungsenergien waren 0,40eV, 0,62eV, 0,83eV und 0,65eV. Die Konzentration des tiefen Zentrums HT nimmt bei Temperung ¨uber 450~K zu; moeglicherweise aufgrund einer Eindiffusion des als Schottky-Kontakt dienenden Goldes. Einfangmessungen fuer das Zentrum HT ergaben einen thermisch aktivierten Einfang mit Multiphononenemission bei einer Einfangbarriere von 0,46eV. Die Entropieaenderung bei der Emission aus dem Zentrum HT wurde bestimmt. Die Emission aus dem Zentrum HT laeuft schneller als der Einfang ab. Moegliche Gruende dafuer werden diskutiert. Mit Isothermalen Kapazitaetstransienten-Messungen und Spannungsvariationen wurde das Emissionsverhalten des tiefen Zentrums HT weitergehend untersucht. Transparente Gold-Kontakte gestatteten eine Beeinflussung der Emissionstransienten mittels Lichteinstrahlung durch den Schottky-Kontakt.

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In dieser Arbeit wurden tiefe Zentren in p-leitendem Zinkselenid mittels Kapazitaetstransientenspektroskopie untersucht. Es wurden Au/p-ZnSe/p-GaAs-Schichtstrukturen verwendet Mit Strom-Spannungs- und Kapazitaets-Spannungs-Messungen erfolgte eine Vorcharakterisierung der Proben. Dies lieferte Aussagen zu den bei kleinen Spannungen wirkenden Barrieren des Schottky-Kontaktes und des Hetero¨uberganges und die Bandkantenoffsets. Die effektiven Akzeptorkonzentrationen im p-ZnSe wurden bestimmt. Mit der DLTS wurden vier Loecher-Haftstellen in den p-ZnSe-Schichten gefunden. Ihre thermischen Aktivierungsenergien waren 0,40eV, 0,62eV, 0,83eV und 0,65eV. Die Konzentration des tiefen Zentrums HT nimmt bei Temperung ¨uber 450~K zu; moeglicherweise aufgrund einer Eindiffusion des als Schottky-Kontakt dienenden Goldes. Einfangmessungen fuer das Zentrum HT ergaben einen thermisch aktivierten Einfang mit Multiphononenemission bei einer Einfangbarriere von 0,46eV. Die Entropieaenderung bei der Emission aus dem Zentrum HT wurde bestimmt. Die Emission aus dem Zentrum HT laeuft schneller als der Einfang ab. Moegliche Gruende dafuer werden diskutiert. Mit Isothermalen Kapazitaetstransienten-Messungen und Spannungsvariationen wurde das Emissionsverhalten des tiefen Zentrums HT weitergehend untersucht. Transparente Gold-Kontakte gestatteten eine Beeinflussung der Emissionstransienten mittels Lichteinstrahlung durch den Schottky-Kontakt.

Intermediate band (IB) materials have attracted considerable research interest since they can dramatically enhance the near infrared light absorption and lead to applications in the fields of so-called intermediate band solar cells or infrared photodetectors. Hyperdoping Si with deep level impurities is one of the most effective approaches to form an IB inside Si. In this thesis, titanium (Ti) or chalcogen doped Si with concentrations far exceeding the Mott transition limits (~ 5×10^19 cm-3 for Ti) are fabricated by ion implantation followed by pulsed laser annealing (PLA) or flash lamp annealing (FLA). The structural and electrical properties of the implanted layer are investigated by channeling Rutherford backscattering spectrometry (cRBS) and Hall measurements. For Si supersaturated with Ti, it is shown that Ti-implanted Si after liquid phase epitaxy shows cellular breakdown at high doping concentrations during the rapid solidification, preventing Ti incorporation into Si matrix. However, the out-diffusion and the cellular breakdown can be effectively suppressed by solid phase epitaxy during FLA, leading to a much higher Ti incorporation. In addition, the formed microstructure of cellular breakdown also complicates the interpretation of the electrical properties. After FLA, the samples remain insulating even with the highest Ti implantation fluence, whereas the sheet resistance decreases with increasing Ti concentration after PLA. According to the results from conductive atomic force microscopy (C-AFM), the decrease of the sheet resistance after PLA is attributed to the percolation of Ti-rich cellular walls, but not to the insulator-to-metal transition due to Ti-doping. Se-hyperdoped Si samples with different Se concentrations are fabricated by ion implantation followed by FLA. The study of the structural properties of the implanted layer reveals that most Se atoms are located at substitutional lattice sites. Temperature-dependent sheet resistance shows that the insulator-to-metal transition occurs at a Se peak concentration of around 6.3 × 10^20 cm-3, proving the formation of an IB in host semiconductors. The correlation between the structural and electrical properties under different annealing processes is also investigated. The results indicate that the degrees of crystalline lattice recovery of the implanted layers and the Se substitutional fraction depend on pulse duration and energy density of the flash. The sample annealed at short pulse durations (1.3 ms) shows better conductivity than long pulse durations (20 ms). The electrical properties of the hyperdoped layers can be well-correlated to the structural properties resulting from different annealing processes.:Chapter 1 Introduction 1 1.1 Shallow and Deep level impurities in semiconductors 1 1.2 Challenges for hyperdoping semiconductors with deep level Impurities 2 1.3 Solid vs. liquid phase epitaxy 5 1.4 Previous work 7 1.4.1 Transition metal in Si 7 1.4.2 Chalcogens in Si 10 1.5 The organization of this thesis 15 Chapter 2 Experimental methods 18 2.1 Ion implantation 18 2.1.1 Basic principle of ion implantation 18 2.1.2 Ion implantation equipment 19 2.1.3 Energy loss 20 2.2 Pulsed laser annealing (PLA) 23 2.3 Flash lamp annealing (FLA) 24 2.4 Rutherford backscattering and channeling spectrometry (RBS/C) 27 2.4.1 Basic principles 27 2.4.2 Analysis of the elements in the target 28 2.4.3 Channeling and RBS/C 29 2.4.4 Analysis of the impurity lattice location 31 2.5 Hall measurements 31 2.5.1 Sample preparation 32 2.5.2 Resistivity 32 2.5.3 Hall measurements 33 Chapter 3 Suppressing the cellular breakdown in silicon supersaturated with titanium 34 3.1 Introduction 34 3.2 Experimental 35 3.3 Results 36 3.4 Conclusions 42 Chapter 4 Titanium-implanted silicon: does the insulator-to-metal transition really happen? 44 4.1 Introduction 44 4.2 Experimental section 45 4.3 Results 47 4.3.1 Recrystallization of Ti-implanted Si 47 4.3.2 Lattice location of Ti impurities 48 4.3.3 Electrical conduction 50 4.3.4 Surface morphology 52 4.3.5 Spatially resolved conduction 53 4.4 Discussion 55 4.5 Conclusion 56 Chapter 5 Realizing the insulator-to-metal transition in Se hyperdoped Si via non-equilibrium material processing 57 5.1 Introduction 57 5.2 Experimental 59 5.3 Results 60 5.4 Conclusions 65 Chapter 6 Structural and electrical properties of Se-hyperdoped Si via ion implantation and flash lamp annealing 67 6.1 Introduction 67 6.2 Experimental 68 6.3 Results 69 6.4 Conclusions 76 Chapter 7 Summary and outlook 78 7.1 Summary 78 7.2 Outlook 81 References 83 Publications 89