Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2017-09-13T13:59:57Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Patricia-PPGCF-UFPE.pdf: 2867855 bytes, checksum: ee02a03595d9c3ad837ac895a50e4148 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-13T13:59:57Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Patricia-PPGCF-UFPE.pdf: 2867855 bytes, checksum: ee02a03595d9c3ad837ac895a50e4148 (MD5) Previous issue date: 2016-02-17 / CAPES / A primeira parte do trabalho teve como objetivo a análise da eficiência do ligante de compostos com atividade citotóxica in vitro contendo o núcleo 4-tiazolidinona em sua estrutura química. Foram encontrados 121 compostos na literatura e as métricas EL, FQ e LipE foram calculadas. Os valores médios calculados de EL e LipE foram abaixo dos valores mínimos adequados. Para os compostos estudados, 14% obtiveram EL ≥ 0,3 e somente um composto obteve LipE ≥ 5-7. Para o FQ, 29% dos compostos obtiveram valores acima de 0,8 e três compostos apresentaram valores acima de 1,0, mostrando excepcional eficiência do ligante. A segunda parte do trabalho foi a síntese e avaliação da citotoxicidade de análogos tiossemicarbazônicos e 4tiazolidinônicos. Os compostos foram planejados com o objetivo de avaliar a influência dos grupos substituintes pirrolidinil, piperidinil e morfolinil na posição para do anel aromático. A citotoxicidade foi avaliada através do método do MTT em linhagens celulares de carcinoma de laringe humano (HEp-2), câncer de cólon humano (HT-29), câncer de mama humano (MCF7), leucemia humana (MOLT-4) e carcinoma mucoepidermóide de pulmão (NCI-H292). As tiossemicarbazonas e 4-tiazolidinonas propostas foram sintetizadas e purificadas, obtendo-se rendimentos entre 58-87 % e 31-93%, respectivamente. Os compostos foram caracterizados através de RMN 1H e 13C, IV e EMAR. Quanto ao ensaio de citotoxicidade, a triagem inicial, realizada através da avaliação do percentual de inibição celular indicou que cinco tiossemicarbazonas foram ativas nas linhagens celulares HEp-2 e MOLT-4 e uma 4tiazolidinona apresentou citotoxicidade na linhagem celular MCF-7. / The first part of this study aimed to analyze ligand efficiency of compounds with cytotoxic activity tested in vitro containing 4-thiazolidinone nucleus in their chemical structure. 121 compounds were found in the literature and EL, FQ and LipE metrics were calculated. The mean values of EL and LipE were below the appropriate minimum. For the studied compounds, 14% showed EL ≥ 0.3 and one compound obtained LipE ≥ 5-7. For FQ 29% of compounds obtained scores above 0.8 and three compounds showed scores above 1.0, showing exceptional ligand efficiency. The second part of this study describes the synthesis and cytotoxic activity of thiossemicarbazone and 4-thiazolidinone analogues. The compounds were planned to evaluate the influence of pyrrolidinyl, piperidinyl and morpholinyl groups at the para position of the aromatic ring. Cytotoxicity was evaluated by the MTT assay in cell lines of human laryngeal carcinoma (HEp-2), human colon cancer (HT-29), human breast cancer (MCF-7), human leukemia (MOLT-4) and lung mucoepidermoid carcinoma (NCI-H292). Thiosemicarbazones and 4-thiazolidinones proposed were synthesized and purified to give yields between 58-87% and 31-93%, respectively. Compounds were characterized by 1H and 13C NMR, IR and HRMS. As for cytotoxic assay, the initial screening, performed by evaluating the percentage of cell inhibition indicated that the five thiosemicarbazones were active in the cell lines HEp-2 and MOLT-4. 4-thiazolidinone did not show cytotoxicity.

Submitted by Pedro Barros (pedro.silvabarros@ufpe.br) on 2018-07-10T22:21:51Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Aldo César Passilongo da Silva.pdf: 2908680 bytes, checksum: 3c3df9c7f042870bbd0ebb439ab434b1 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-10T22:21:51Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Aldo César Passilongo da Silva.pdf: 2908680 bytes, checksum: 3c3df9c7f042870bbd0ebb439ab434b1 (MD5) Previous issue date: 2016-05-16 / O desenvolvimento de novos fármacos é um dos grandes desafios para a indústria farmacêutica que envolve altos investimentos na área de pesquisa e desenvolvimento; apesar do baixo número de moléculas viáveis farmacologicamente, ainda o planejamento de fármacos é considerado como uma etapa crucial na descoberta de novos compostos, para tanto, é necessário implementar diversas estratégias. As tiossemicarbazonas são um grupo de moléculas pertencentes a classe das iminas (-C=N), e apresentam uma versatilidade reacional frente a diversos reagentes e excelentes ligantes orgânicos por sua natureza química. Desta forma, este trabalho teve por objetivo a síntese de 11 compostos derivados (AP-01 a AP-11) de forma indireta, onde as tiossemicarbazonas foram previamente preparadas a partir de reações da hidrazina (NH2-NH2) com isotiocianato e avaliação biológica anti-fungica, antitripanossomida e leshimanicida de novos derivados. A fim de avaliar o modo de interação dos compostos com melhores resultados frente a inibição da enzima cruzaína, foram realizados estudos de docking. Os resultados acerca da atividade antifúngica para os derivados indol-tiossemicarbazonas sintetizados verifica-se a atividade considerável para os derivados AP-05 e AP-07 frente a cepa Cryptococcus neoformans URM 6898. Por outro lado, a cepa de Candida parapsilosis URM4970, demonstrou-se insensível aos derivados testados, onde pode ser observado ausência de atividade na máxima concentração testada (16 μg/mL). Os derivados AP-01, AP-05, AP-06, AP-09 e AP-10 apresentaram valores de IC50 de 4, 4, 4, 4 e 2 μg/mL, respectivamente para a cepa de Candida albicans ATCC, sendo esses valores todos melhores que um dos fármacos padrão utilizados no experimento, o cetoconazol o qual apresentou IC50 8 μg/mL. Para a cepa de Candida krusei, apenas o derivado AP-11 conseguiu resultados mais expressivos na inibição do crescimento desse fungo, apresentando IC₅₀ = 4 μg/mL, sendo esse valor muito semelhante ao apresentado pelo cetoconazol (IC50= 2 μg/mL). Os derivados benzodioxólicos (3a-g e 4a-b) sintetizados e caracterizados foram avaliados no potencial terapêutico frente as formas epimastigotas e tripomastigotas contra Trypanosoma cruzi e a forma promastigotas de Leishmania amazonensis. A maioria dos compostos foi considerado não-tóxico em culturas de células do baço. No que diz respeito à atividade tripanocida, o composto 3c exibiu um nível elevado de atividade contra as formas epimastigota e tripomastigota (IC₅₀ = 1,48 e 3,89 μM, respectivamente). Os compostos 3a, 3f e 3g foram encontrados um elevado índice de atividade contra formas tripomastigota de T. cruzi (IC50=. 1,57, 0,79 e 1,61 μM, respectivamente). No caso de ação contra a L. amazonensis, composto 3d forneceu um resultado promissor, com IC₅₀ = 1,09 μM. A fim de avaliar o modo de interação dos compostos 3a e 3 g frente a cruzaína, foram realizados estudos de docking. No estudo Docking, os resultados demostraram que as interações hidrofóbicas e, especialmente, dois sítios de interação hidrofílicos (ligações de hidrogénio com os resíduos e ASP161 MET68) são importantes para a elevada estabilidade do complexo formado entre o composto 3g e o alvo cruzaína. Portanto, outras avaliações, tais como a avaliação in vivo e protocolos experimentais são necessários para determinar o mecanismo de ação destes compostos tiossemicarbazonas. / The development of new drugs is one of the great challenges for the pharmaceutical industry that involves high investments in the area of research and development. Despite the low number of pharmacologically viable molecules, drug planning is still considered a crucial step in the discovery of new compounds, for which it is necessary to implement several strategies. Thiosemicarbazones are a group of molecules belonging to the class of imines (-C = N), and have a reactional versatility against several reagents and excellent organic binders by their chemical nature. The aim of this work was to synthesize 11 indirect compounds (AP-01 to AP-11), where thiosemicarbazones were previously prepared from the reactions of hydrazine (NH2-NH2) with isothiocyanate and anti-biological evaluation Antitrypsomide and leshimanicide of novel derivatives. In order to evaluate the mode of interaction of the compounds with better results against the inhibition of the enzyme cruzaíne, docking studies were performed. The results on the antifungal activity for the indol-thiosemicarbazones synthesized derivatives show the considerable activity for the derivatives AP-05 and AP-07 against the strain Cryptococcus neoformans URM 6898. On the other hand, the strain of Candida parapsilosis URM4970, (16 μg / mL). The results showed that there was no activity at the highest concentration tested (16 μg / mL). The AP-01, AP-05, AP-06, AP-09 and AP-10 derivatives presented IC50 values of 4, 4, 4, and 2 μg / mL, respectively, for the Candida albicans strain ATCC. Values all better than one of the standard drugs used in the experiment, ketoconazole which had IC50 8 μg / mL. For the Candida krusei strain, only the AP-11 derivative achieved more expressive inhibition of the growth of this fungus, with IC50 = 4 μg / mL, which is very similar to that of ketoconazole (IC 50 = 2 μg / mL). The benzodioxolic derivatives (3a-g and 4a-b) synthesized and characterized were evaluated in the therapeutic potential against the epimastigote and trypomastigote forms against Trypanosoma cruzi and the promastigote form of Leishmania amazonensis. Most of the compounds were considered non-toxic in cultures of spleen cells. With respect to trypanocidal activity, compound 3c exhibited a high level of activity against the epimastigote and trypomastigote forms (IC 50 = 1.48 and 3.89 μM, respectively). Compounds 3a, 3f and 3g found a high activity index against trypomastigote forms of T. cruzi (IC 50 = 1.57, 0.79 and 1.61 μM, respectively). In the case of action against L. amazonensis, compound 3d provided a promising result, with IC 50 = 1.09 μM. In order to evaluate the interaction mode of compounds 3a and 3g against cruzaíne, docking studies were performed. In the Docking study, the results demonstrated that hydrophobic interactions, and especially two hydrophilic interaction sites (hydrogen bonds with residues and ASP161 MET68) are important for the high stability of the complex formed between compound 3g and cruzaíne target. Therefore, other evaluations, such as in vivo evaluation and experimental protocols are required to determine the mechanism of action of these thiosemicarbazones compounds.

Orientador: Adriano Bof de Oliveira / Resumo: Prescrições semanais de 2 a 5 mg kg-1 de cisplatina tem oferecido um avanço no tratamento de vários tipos de cânceres geniturinários, sendo as taxas de sobrevida ca. 98%. Contudo, os complexos de Pt(II) se mostram inespecíficos frente às células normais de rápida proliferação, o que limita a dose a ser administrada. Nesta tese de doutorado, foram preparados oito complexos de Pd(II) do tipo [PdCl2(L)PPh3]Cl (família 1 a 4) e [Pd(L)2] (família 5 a 8), onde PPh3 = trifenilfosfina e L = trans-cinamaldeído-N4-R-tiossemicarbazona (R = H, Metila, Etila e Fenila). Os compostos foram caracterizados através das técnicas espectroscópicas de infravermelho com transformada de Fourier, ressonância magnética nuclear de 1H, 13C e 31P. As formulas mínimas e purezas dos compostos foram determinadas através de microanálise CHN%. Dados de condutância molar em DMF exibiram o perfil de eletrólito 1:1 para 1-4, enquanto os complexos 5 a 6 foram não eletrólitos. Os complexos 2, 3 e 6 formaram cristais aptos aos experimentos de difração de raios X por monocristal e obtiveram suas estruturas cristalinas resolvidas. Com o intuito de selecionar compostos líderes, ensaios in vitro de citotoxicidade e efeitos hemolíticos foram conduzidos como sequência de triagem. As respectivas citotoxicidades para todos os compostos foram investigadas pelo método colorimétrico MTT e expressas como CI50, frente às culturas tumorais humanas MCF-7 (adenocarcinoma mamário) e A549 (carcinoma de pulmão). Além disso, os índice... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Weekly, prescriptions ranging at 2-5 mg kg-1 of cisplatin have offered an advance in the treatment of several genitourinary cancers, being survival rates ca. 98%. On the other hand, Pt(II) complexes are no selective in rapidly proliferating normal cells, which limits the dose to be administered. Herein, eight Pd (II) complexes of the type [PdCl2(L)PPh3]Cl (1-4) and [Pd(L)2] (5-8) were prepared (where, PPh3 = triphenylphosphine and L = trans-cinnamaldehyde-N4-R-thiosemicarbazone; R = H, Methyl, Ethyl and Phenyl). The compounds were characterized by using infrared and NMR 1H, 13C and 31P spectroscopic techniques. The minimum formula and purities of them were determined by using CHN% microanalysis. Molar conductivity data (at DMF) showed the electrolyte profile 1:1 to 1-4, while complexes 5-6 were non-electrolytes. Complexes 2, 3 and 6 formed suitable crystals for single-crystal X-ray diffraction experiments and their crystalline structures were solved. To select leading compounds, in vitro cytotoxicity and RBC hemolytic assays were performed out as a screening. For all compounds, the cytotoxicities were investigated by the MTT colourimetric method and expressed as IC50 in human tumour cultures MCF-7 (mammary adenocarcinoma) and A549 (lung carcinoma). Besides, selectivity index (IS) were estimated from the ratios between IC50 values against non-tumour cells MRC5 (lung fibroblast) and LLC-MK2 (Rhesus monkey kidney). Accordingly, three compounds were considered promising (L3, 3 an... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Submitted by Etelvina Domingos (etelvina.domingos@ufpe.br) on 2015-03-10T19:13:06Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Diogo Rodrigo Magalhaes Moreira_Tese_De_DOutorado_em_Quimica.pdf: 5150507 bytes, checksum: ee304d7229f7bdcfabbb6c78af2af5d8 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-10T19:13:06Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Diogo Rodrigo Magalhaes Moreira_Tese_De_DOutorado_em_Quimica.pdf: 5150507 bytes, checksum: ee304d7229f7bdcfabbb6c78af2af5d8 (MD5) Previous issue date: 2012-07 / CNPq FACEPE INCT-Dengue / A doença de Chagas é uma infecção parasitária sistêmica causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. Em torno de 30–40 % dos pacientes infectados evoluem para a fase crônica sintomática, resultando em cardiomiopatias. O benznidazol é o único medicamento disponível para o tratamento durante a fase aguda e crônica assintomática, contudo não possui eficácia comprovada durante a fase crônica sintomática. O desenvolvimento de novos fármacos úteis no tratamento da doença de Chagas é necessário. Diante do exposto, realizamos o planejamento estrutural e a síntese de inéditas 2-iminotiazolidina-4-onas (43a–t) e seus análogos estruturais 2-imino-1,3-tiazóis (44a–t) com o intuito de identificar compostos tripanocidas. As 2-iminotiazolidina-4-onas (43a–t) foram planejadas na tentativa de observar um aumento nas propriedades tripanocidas de compostos com substituíntes localizados nas posições N3 e C5 do anel tiazolidínico e compreender a relação estrutura versus atividade anti-T. cruzi. Já a construção da série de 2-imino-1,3-tiazóis (44a–t) teve como fundamento investigar o efeito na atividade tripanocida da troca bioisostérica do anel tiazolidínico pelo tiazólico. As 2-iminotiazolidina-4-onas (43a–t), em particular os derivados com uma fenila em N3 (43k–q), apresentaram propriedades inibitórias na atividade catalítica da cruzaína, enquanto que os seus análogos 2-imino- 1,3-tiazóis (44a–t) foram destituídos de tais propriedades. Com a triagem, in vitro, das propriedades tripanocidas dos compostos (43a–t) e (44a–t) em cultura axênica, foi possível identificar a 2-iminotiazolidina-4-ona (43n) e o 2-imino-1,3-tiazol (44j) como compostos tripanocidas tão potentes quanto o benznidazol em inibir a proliferação de epimastigotas e a viabilidade celular de tripomastigotas da cepa Y, com a vantagem de serem destituídos de toxicidade em esplenócitos na concentração de 100 μg/mL (262 μM). Estes compostos foram capazes de reduzir a infecção e a e invasão, in vitro, de tripomastigotas em macrófagos com potência similar ao observado com o benznidazol. O composto (43n), por via oral na dose de 250 μmol/kg, foi eficaz em reduzir a parasitemia sanguínea em um modelo de infecção aguda pelo T. cruzi. Contudo, com eficácia inferior que o tratamento com o benznidazol na mesma dose; denotando assim a necessidade de otimização de suas propriedades tripanocidas. Para alcançar tais objetivos, as 2-iminotiazolidina-4-onas (43a–t) foram quimicamente reestruturadas, culminando assim com o planejamento e síntese das 2-iminotiazolidina-4-onas (58a–j). A triagem, in vitro, das propriedades tripanocidas das 2-iminotiazolidina-4-onas (58a–j) permitiu identificar as principais relações estrutura versus atividade anti-T. cruzi destes compostos, bem como permitiu identificar os compostos (58f) e (58i) como agentes tripanocidas, in vitro, tão potentes quanto o benznidazol. Em especial, o composto (58f) demonstrou propriedade inibitória na atividade catalítica da cruzaína e apresentou eficácia superior ao seu protótipo (43n) em reduzir a infecção pelo T. cruzi tanto em modelos in vitro como in vivo. O composto (58f) apresentou uma vantagem em relação ao seu protótipo (43n), pois este apresentou eficácia similar ao benznidazol em reduzir a parasitemia sanguínea. A estratégia empregada na construção da série (58a–j) logrou sucesso na identificação de compostos co

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:25:37Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1125_1.pdf: 3490678 bytes, checksum: 347a62790e8d9bfb7abcdf2e63109656 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Na literatura, há um grande número de trabalhos que buscam obter derivados de semicarbazonas e tiossemicarbazonas, contendo heterociclos, com aplicações farmacológicas, como antimicrobiana, antichagásica, antifúngica, antineoplásica e anticonvulsivante. Pesquisas vêm obtendo sucesso na busca de novos compostos bioativos híbridos dos núcleos 2-isoxazolina[5,4-b]piperidina e 2-isoxazolina[5,4-b]pirrolidina, como por exemplo os derivados aril-hidrazonas e amidas deste biciclos que apresentaram ação antinociceptiva e anti-inflamatória, respectivamente. Desta forma, dez novos derivados isoxazolil-aril-semicarbazonas e tiossemicarbazonas foram desenvolvidos através de uma condensação catalítica ácida da 4-fenil-semicarbazida ou 4-fenil-tiossemicarbazida com aldeídos isoxazolínicos. No presente estudo, ésteres, derivados da reação de cicloadição [3+2] do óxido de nitrila (CEFNO) com enecarbamato N-benziloxicarbonil-2-pirrolina ou enamidas piperidínicas benzoíladas, foram reduzidos aos respectivos alcoóis pelo NaBH4, que em seguida, foram submetidos a uma oxidação de Swern, resultando nos aldeídos isoxazolínicos. Uma segunda abordagem deste trabalho foi a síntese de uma série de hidrazonas isoxazolínicas conjugadas ao grupamento farmacofórico nitrofurfuril. A presença do farmacóforo nitrofurano em compostos bioativos vem sendo bastante relatada na literatura, demonstrando uma diversidade de atividades biológicas, como antimicrobiana, antichagásica e antifúngica. Para síntese destes novos híbridos isoxazolínicos, foram postos em reação ésteres pirrolidínicos com hidrazina 80%, produzindo as isoxazolil-hidrazidas que foram condensadas ao 5-nitro-2-furfuraldeído. Todos os compostos supracitados foram conduzidos a testes antimicrobianos pelo método de difusão em disco, numa concentração de 100 μg/μL, contra cepas de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeroginosa, Escherichia coli, Candida albicans e Aspergillus Níger. Os novos derivados isoxazolínicos não apresentaram atividade antifúngica, formando apenas alguns halos parciais sobre a C. albicans. Contudo, as hidrazonas se sobressaíram contra as cepas bacterianas analisadas, formando halos de inibição superiores a 15 mm, sendo considerados bons agentes antibacterianos. Todos os novos híbridos isoxazolínicos também foram conduzidos a testes de citotoxicidade e atividade inibitória frente à forma epimastigota das cepas Y de Tripanosoma cruzi. Todos os compostos testados foram ativos em baixas concentrações, tendo destaque para as tiossemicarbazonas que apresentaram as menores citotoxidades (acima de 100 μg/mL), e a nitrofurfuril-hidrazona isoxazolínica p-F-substituída (citotoxicidade 25 μg/mL e IC50 igual a 1,17 μg/mL) que demonstrou ser mais ativo que o benznidazol (citotoxicidade 25 μg/mL e IC50 igual a 1,73 μg/mL), em testes in vitro, além de possuir um alto potencial bactericida (halo de inibição em média 20 mm)

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:28:26Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6392_1.pdf: 4313443 bytes, checksum: c9863c6d46edb79cdb34b7f265eec379 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2007 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Doenças parasitárias, incluindo a toxoplasmose, afetam milhões de pessoas, sendo assim algumas das mais prevalentes doenças em humanos. A toxoplasmose é causada por um parasito intracelular, Toxoplasma gondii, e está associada com severas patologias, como pneumonia e miocardite. Em recentes trabalhos, nosso grupo de pesquisa reportou a síntese e atividade anti-T. gondii de tiossemicarbazonas e 4-tiazolidinonas substituídas na porção arilhidrazona com o grupo nitro nas posição orto, meta e para. Estes resultados foram pioneiros, devido a inexistência na literatura da ação destas duas classes de compostos no parasito intracelular. Na busca de novas drogas ativas contra o T. gondii, bem como apresentando potencial atividade antimicrobiana, desenvolvemos a síntese de uma série de benzaldeído 4-fenil-3-tiossemicarbazonas e de três séries de seus derivados 2[(fenilmetileno)hidrazono]-3-fenil-4-tiazolidinona-5-substituídos, ambas apresentando substituintes eletroretiradores e eletroatratores na função arilhidrazona. Já as 4-tiazolidinonas ainda se diferenciaram quanto a presença ou ausência de substituintes na posição 5 do anel, sendo eles hidrogênio, acetil e pnitrobenzilideno. Todos os compostos foram submetidos a avaliação in vitro de suas atividades anti-T. gondii. Apenas os derivados tiazolidinônicos foram submetidos à atividade antimicrobiana. As tiossemicarbazonas foram sintetizadas a partir de reações de condensação entre 4-feniltiossemicarbazida e benzaldeídos substituídos. Já as 4-tiazolidinonas foram obtidas a partir das tiossemicarbazonas, através de reações com o anidrido maléico (aceptor de Michael), cloroacetato de etila e 2-Ciano-3[(4-nitro)-fenil]-acetato de etila. Após purificação, os compostos finais apresentaram rendimentos entre 36-100%. Todos foram caracterizados por métodos espectroscópicos convencionais (RMN 1H, RMN 13C e IV), os mesmos mostrando-se consistentes com as respectivas estruturas. Alguns derivados tiazolidinônicos contendo o grupo acetil na posição 5 do anel 4-tiazolidinona demonstraram consideráveis atividades antibióticas frente aos microrganismos M. luteus, M. tuberculosis e Candida sp. (IMUR 4249). Em geral, todas as tiossemicarbazonas e 4-tiazolidinonas sintetizadas apresentaram excelentes atividades in vitro frente ao T. gondii intracelular, reduzindo significantemente a percentagem de células infectadas e o número médio de parasitos intracelulares a partir das concentrações de 1 e 2 mM. Vários compostos apresentaram melhores resultados quando comparados com hidroxiuréia e sulfadiazina. A toxicidade para a maioria dos compostos foi mais efetiva contra os parasitos, com valores de CI50 entre 0,05 e 1mM

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:28:29Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2094_1.pdf: 6846002 bytes, checksum: 1564913631919447ceadbb25b79d7dd0 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A doença de Chagas ainda é um problema concreto e impactante na América Latina, sob múltiplos aspectos vinculados às questões da iniqüidade social e ao processo de globalização. A enfermidade, a despeito de dificuldades financeiras e políticas, tem sido controlada, restando um horizonte de duas ou três décadas necessárias à consolidação do controle, aperfeiçoamento da vigilância e terapia adequada aos indivíduos já infectados. Desde a descoberta da doença de Chagas, em 1909, a procura por uma terapia efetiva para os dois estágios da doença, fase aguda e, principalmente, a fase crônica, é um desafio para muitos pesquisadores. Nos dias de hoje, somente duas drogas estão em uso para o combate da doença de Chagas, o Nifurtimox e o Benznidazol, conhecidos comercialmente por Lampit® e Rochagan®, respectivamente. Esta atual terapia não é efetiva principalmente na fase crônica da doença além de proporcionar vários efeitos adversos. Atualmente, vários trabalhos relatam que compostos que possuem a porção tiossemicarbazona apresentam uma potencial atividade antichagásica devido a uma possível inibição da enzima cruzaína do Trypanosoma cruzi (TCC). A cruzaína é uma enzima responsável pela replicação intracelular do T. cruzi e, devido a esta função, é um alvo explorado para o desenvolvimento de novas drogas potencialmente antichagásicas. Neste trabalho, objetivou-se a síntese, estudos de docking na cruzaína e a avaliação antichagásica de derivados tiossemicarbazônicos e tiazolinônicos. Inicialmente foram sintetizadas aril-4- oxotiazolilhidrazonas onde obtivemos nove compostos. Os produtos obtidos foram submetidos a ensaios de atividade antichagásica in vitro e a estudos de docking na TCC. O estudo revelou que os produtos obtidos apresentaram atividade antichagásica e interação com a cruzaína do T. cruzi. Da série obtida, o composto N-(4-oxo-5-etil-2 - tiazolin-2-il)-N -feniltio-(Z)-etilidenohidrazona (6f) foi o mais promissor, onde mostrou-se ativo em concentrações não citotóxicas às células de mamíferos e apresentou atividade antichagásica comparável com a das drogas de uso padrão utilizadas até hoje, o Nifurtimox e o Benznidazol. Os estudos de docking revelaram que há interação do composto 6f com a TCC de modo semelhante ao benzinidazol e ao ligante 186 . Por último, foram sintetizadas novas Aril-4-Oxotiazolil-hidrazonas que foram submetidas à avaliação da atividade antichagásica in vitro. Foram obtidos quatorze compostos, onde o 2-[(p-metilpeniltio-(Z)-etilideno) hidrazona]-5-metil-1,3- tiazol-4(5H)-ona (6f), 2-[(p-bromofeniltio-(Z)-etilideno) hidrazona]-5-etil-1,3-tiazol- 4(5H)-ona (6i) e o 2-[(feniltio-(Z)-3-butilideno)hidrazona]-1,3-tiazol-4(5H)-ona (6j) apresentaram as melhores atividades antichagásicas. O composto 6j, em concentração não citotóxica a células de mamíferos, apresentou atividade semelhante a dos padrões utilizados, o Nifurtimox e o Benznidazol. Nossos resultados demandam continuidade e nos leva a concluir que tais compostos são promissores no combate a doença de Chagas

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:32:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6581_1.pdf: 3458070 bytes, checksum: cc994934789141aeb75a7ca8aab305a7 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Fundação de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A doença de Chagas apresenta-se como um dos maiores problemas de Saúde Pública em países da América Latina, chamados países endêmicos. Estima-se que 18 a 20 milhões de pessoas estejam infectadas e que outros 100 milhões vivam em áreas de risco de contaminação. No Brasil, apenas o benznidazol (Bdz) está disponível para o tratamento da doença, e apesar de seu uso clínico, este fármaco apresenta efeitos colaterais severos, sendo ativo apenas na fase aguda da doença. Neste contexto, faz-se necessário de novas substâncias com potencial atividade anti-Tcruzi. Dentre os alvos biológicos considerados como mais promissores no combate a doença de Chagas, encontram-se enzima Cruzaína ou cruzipaína do T. cruzi (TCC) e a tripanotiona redutase (TR). As tiossemicarbazonas, grupo de moléculas com amplo perfil farmacológico, vêm sendo relatadas na literatura como potentes inibidores da TCC, principalmente as aril-tiossemicarbazonas. Nitrocompostos também tem sido descritos como potentes inibidores irreversíveis da TR em condições anaeróbicas. Focando-se nessas características, neste trabalho sintetizamos uma série de onze derivados nitro-aril tiossemicarbazônicos e avaliamos seu potencial antimicrobiano e anti- T. cruzi, assim como as suas toxicidades. Estes derivados (2a-2l) foram sintetizados a partir de aril-aldeídos previamente nitrados e tiossemicarbazida, substituida ou não, em etanol sob temperatura ambiente, acrescidas de quantidades catalíticas de HCl. A elucidação estrutural foi realizada através da análise dos dados espectroscópicos de RMN 1H, 13C e IV. Em referência as atividades biológicas, os testes antimicrobianos foram realizados in vitro, frente aos da coleção do Departamento de Antibióticos da UFPE, onde se mediram as ZMI, CMB e CMI. A atividade anti- T. cruzi foi avaliada com parasitos das cepas Y, frente à forma evolutiva epimastigota. Para determinar o efeito antiproliferativo para T. cruzi, o ensaio colorimétrico MTT (metil tiazol tetrazólio) foi empregado, obtendo os valores de IC50 em μg/mL. A citotóxicidade foi avaliada em células esplênicas de camundongos utilizando-se o método de incorporação da timidina tritiada, sendo os valores obtidos em μg/mL. Dos onze derivados sintetizados e avaliados, o 2c, 2h e 2i obtiveram os melhores resultados nos testes antimicrobianos, com merecido destaque para o 2h. Este também se mostrou ativo nos testes anti- T. cruzi, sendo mais potente que o Bdz e possuindo a mesma citotoxicidade, sendo considerado um possível protótipo na terapêutica da Deonça de Chagas

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:32:57Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8502_1.pdf: 2911428 bytes, checksum: b7b6a72d58ce9b3d5158cfc4ff7e9e9c (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A dengue tem se tornado um desafiador problema de saúde pública no âmbito mundial que causa um grave impacto social e econômico, especialmente nas populações mais pobres dos países tropicais e subtropicais. Isto se deve principalmente ao ambiente favorável oferecido por estes locais ao desenvolvimento do mosquito da espécie Aedes aegypti, transmissor do arbovírus causador da doença. Estratégias para erradicação desta arbovirose têm sido focadas no controle da disseminação dos mosquitos vetores através, por exemplo, da utilização de larvicidas os quais interrompem o ciclo evolutivo do Aedes Aegypti, como o organofosforado temefós. Entretanto, seu uso constante tem sido associado ao desenvolvimento de resistência e desequilíbrios indesejáveis em sistemas biológicos. Hidrazonas constituem uma classe de compostos bastante empregadas como ingredientes ativos em métodos para o controle de pragas de insetos na agricultura e horticultura. Tiossemicarbazonas e semicarbazonas pertencem a esta classe e são amplamente exploradas no âmbito da Química Medicinal, devido a sua versatilidade química e ampla gama de atividades biológicas. Na busca pelo desenvolvimento de novos inseticidas larvais foi sintetizada uma série de ariltiossemicarbazonas (36a-g e 36j) e novas fenoximetil-tiossemicarbazonas (37a-g), bem como alguns análogos aril-semicarbazônicos (36h e 36i), através da reação de condensação entre diferentes aldeídos e a tiossemicarbazida ou semicarbazida hidroclorada, respectivamente. Os compostos tiveram suas estruturas químicas elucidadas por intermédio da utilização de técnicas espectroscópicas de RMN e IV. Através de bioensaios larvicidas, foi avaliada a mortalidade causada por estas hidrazonas frente ao estágio L4 das larvas do Aedes aegypti em períodos de 24 e 48 h, para definição das suas CL50 e CL100. Em virtude do grande potencial anti-chagásico apresentado por estas classes de compostos, foi testado também o efeito antiproliferativo dos compostos obtidos contra a forma epimastigota do Trypanosoma cruzi, assim como a toxicidade deles sobre esplenócitos de camundongos. Em relação à atividade larvicida, as tiossemicarbazonas contendo os halogênios Cl e Br ligados ao anel fenílico (36d-f, 37c, 37d, 37f e 37g), além do composto 36a mostraram-se, de forma geral, altamente ativos (CL50 < 50 ppm). A fenoximetil-tiossemicarbazona 37g, por sua vez, revelou-se o inseticida larval mais promissor, pois a CL100 apresentada por ele foi cerca de duas vezes inferior à maior concentração atóxica sobre os esplenócitos de camundongo, denotando que este larvicida em potencial poderá ser utilizado nesta concentração sem causar danos a células de mamíferos. Quanto ao efeito anti-T. cruzi, as tiossemicarbazonas 36c-g, 37c e 37g mostraram-se ativas, no entanto, levando em consideração o índice de seletividade no tratamento da doença de Chagas, as fenoximetil-tiossemicarbazonas 37c e 37g foram consideradas as mais promissoras. Pois além de terem apresentado atividade tripanocida bastante superior à droga de referência no tratamento da doença de Chagas (benznidazol), exibiram citotoxicidade frente a esplenócitos de camundongo similar ou inferior a este padrão. Por outro lado, as semicarbazonas sintetizadas demonstraram atividade larvicida e antichagásica desconsiderável, embora não tenham exibido citotoxicidade contra os esplenócitos

Submitted by Irene Nascimento (irene.kessia@ufpe.br) on 2017-05-04T19:22:54Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese Jamerson Ferreira de Oliveira.pdf: 8179635 bytes, checksum: 1f2c547f3d5adc66855c8a64ba2e148e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-04T19:22:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese Jamerson Ferreira de Oliveira.pdf: 8179635 bytes, checksum: 1f2c547f3d5adc66855c8a64ba2e148e (MD5) Previous issue date: 2016-03-07 / Facepe / O câncer é um grave problema de saúde pública o qual afeta milhares de pessoas no mundo. Sabe-se que há uma estreita relação entre o câncer e a inflamação onde o microambiente inflamatório favorece a progressão tumoral. Baseado nessas evidências, foi proposto neste trabalho, a síntese de novas moléculas híbridas contendo as subunidades das tiossemicarbazonas e do tiofeno que detêm as atividades antitumoral e anti-inflamatória. Uma nova série de 2-tiofenotiossemicarbazonas (5-14) foi sintetizada, caracterizada e avaliada a atividade biológica. A síntese demonstrou ser eficiente onde foi possível encontrar rendimentos reacionais satisfatórios que variaram de 40-87%. A atividade antiproliferativa in vitro foi realizada através do método colorimétrico da sulforrodamina B, onde os derivados 7 (p-bromo-fenil) e 9 (p-metil-fenil) foram os que mais se destacaram. O composto 7 se destacou frente à linhagem NCIADR/ RES com GI50 1.7 μM, já o composto 9 se destacou na linhagem K-562 com GI50 <0.9 μM. O composto 7 foi eleito, dentre os demais derivados avaliados no ensaio in vitro, para o prosseguimento dos estudos. Através da citometria de fluxo foi possível evidenciar que o composto induz a exposição de fosfatidilserina (apoptose inicial), porém esse mecanismo de morte celular é independente do ciclo celular. Os estudos in vivo foram realizados utilizando o modelo de tumor de pata de Ehrlich. Das três doses utilizadas (30, 100 e 300 mg/Kg) a dose de 30 mg/Kg foi capaz de controlar o crescimento tumoral na pata dos camundongos nos dias 6 (60.6 ± 4.6), 9 (57.1 ± 5.2) e 12 (36.3 ± 6.6). Adicionalmente a atividade antitumoral, também foram realizados ensaios a fim de avaliar as atividades antinociceptiva e anti-inflamatória. O ensaio de nocicepção induzido pela formalina revelou que o composto 7 apresentou atividade nas duas fases da dor, ressaltando a dor inflamatória, onde o derivado foi capaz de reduzir o tempo de lambida da pata em 62.3, 84.30 e 100% nas doses de 30, 100 e 300 mg/Kg, respectivamente. Acerca da atividade anti - inflamatória, foi realizado o edema de orelha induzido por óleo de cróton, onde nenhuma das doses testadas foi capaz de regredir significativamente o edema produzido. O edema de pata induzido pela carragenina mostrou ação do composto, onde o edema foi reduzido em 81.9 e 83.2% nos tempos 1 e 2 horas do experimento na dose de 300 mg/Kg. Isso sugere uma ação sobre os mediadores iniciais da inflamação. O ensaio de edema de pata induzido pelo composto 48/80 confirmou essa hipótese, no qual o composto 7, após 15 minutos do inóculo do agente flogístico, demonstrou redução significativa do edema apresentando valores de 56.53% na dose de 30 mg/Kg indicando uma ação do composto sobre a serotonina e a histamina. Os estudos iniciais, realizados acerca da investigação do potencial biológico das 2-tiofeno-tiossemicarbazonas, revelaram a importância dessa classe de compostos no câncer e na inflamação. No entanto, estudos minuciosos necessitam ser realizados a fim de contribuir na descoberta de novos fármacos. / Cancer is a major public health issue which affects thousands of people worldwide. It is known that there is a close relationship between cancer and inflammation where the inflammatory microenvironment promotes tumor progression. Based on this evidence, it is proposed in this paper the synthesis of new hybrid molecules containing the subunits of thiosemicarbazone and thiophene holding the anti-tumor and anti-inflammatory activities. A new series of 2-thiophene-thiosemicarbazones (5- 14) was synthesized, characterized and evaluated to the antitumor and antiinflammatory activity. The synthesis was demonstrated efficient where it was possible to find satisfactory reaction yields ranging from 40-87%. The antiproliferative activity in vitro was performed using the colorimetric method sulforhodamine B. The derivatives 7 (p-bromophenyl) and 9 (p-methylphenyl) obtained good GI50 values. The compound 7 stood out against NCI-ADR/RES lineage (multidrug resistant ovarian) with GI50 1.7 μM, as the compound 9 stood out in the K-562 strain (leukemia) with GI50 <0.9 μM. Compound 7 was elected from among the other derivatives evaluated in vitro assay, for further studies. By flow cytometry it became clear that the compound induces phosphatidylserine exposure (early apoptosis), but this cell killing mechanism is independent of the cell cycle. In vivo studies were performed using the model Ehrlich paw tumor. Of the three doses used (30, 100 and 300 mg/Kg) dose of 30 mg/Kg was able to control tumor growth in the paw of mice on days 6 (60.6 ± 4.6), 9 (57.1 ± 5.2) and 12 (36.3 ± 6.6). In addition to antitumor activity, also forms tests performed to evaluate the antinociceptive and antiinflammatory activities. The nociception induced by formalin test revealed that the compound 7 showed activity in both phases of pain, emphasizing the inflammatory pain, where it was able to reduce the time of paw lick 62.3, 84.30 and 100% at doses of 30, 100 and 300 mg/kg, respectively. About anti-inflammatory activity was performed ear edema induced by croton oil, where any of the doses tested was able to significantly decrease edema produced. The paw edema induced by carrageenan showed activity of the compound, where the edema was reduced 81.9 and 83.2% in the first two times of the experiment at the highest dose used (saline: 18.85 ± 2.63, 32.86 ± 4.97 and 3 JF-300 mg/Kg: 3.41 ± 1.4, 1.96 ± 5.53). This suggests an action on the initial mediators of inflammation. The paw edema assay induced by compound 48/80 confirmed our hypothesis, in which the compound 7 after 15 minutes from the inoculum phlogistic agent, showed a significant reduction of edema with values of 56.53% at the dose of 30 mg/kg (saline: 71.10 ± 6.6 JF-3 and 30 mg/kg: 30.9 ± 5.75), indicating an action of the compound on the serotonin and histamine. Initial studies conducted research on the biological potential of 2-thiophene-thiosemicarbazones, showed good activity of this class of compounds in cancer and inflammation. However, detailed studies to determine the mechanism of action by which act the thiosemicarbazone, need to be performed in order to contribute to the discovery of new drugs.