Orientador: Laura Sterian Ward / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T15:04:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Souza_SuzikelliLisboa_M.pdf: 10362868 bytes, checksum: d187583b015d951d48a492a27ffac34d (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: Fenômenos autoimmunes são freqüentemente relacionados com carcinoma diferenciado de tireóide. Entretanto, o significado da agressão autoimune que a glândula destes pacientes sofre sobre a evolução do tumor ainda é controverso. Neste estudo, foram avaliados 173 pacientes com carcinoma diferenciado de tiróide (123 de tipo papilifero e 50 de tipo folicular) submetidos à cirurgia seguida por ablação actúúca, acompanhados em média por seis anos. Uma avaliação dos fatores que influíram no prognóstico revelou que idade avançada, sexo masculino, tamanho maior do nódulo, tumor de tipo folicular, presença de metástase ao diagnóstico, grau de diferenciação e estadiamento estavam correlacionados positivamente com a ocorrência dos eventos morte, metástase e/ou recorrência da doença. Ao contrário, a presença de anticorpos e antecedentes de doença autoiniune prévia estavam correlacionados negativamente com estes eventos. A presença de metástase a distância aumentou a chance de um menor tempo de sobrevida dos pacientes com carcinoma papilifero (8.366 vezes) e também com carcinoma folicular (7.373 vezes). Entretanto, as análises uni e multivariada demonstraram que a presença de acometimento de linfonodos cervicais não influenciou a evolução dos pacientes com carcinoma diferenciado de tiróide. Pacientes com antecedentes de doença autoimune tiroidiana prévia apresentavam melhor evolução do que os pacientes em que não havia história de um doença tiroidiana de etiologia autoimune (p<O.O2).Da mesma forma, pacientes com anticorpos antitiroidianos apresentavam melhor evolução do que os pacientes sem anticorpos (p<0.001). Estes dados sugerem que o fenômeno de autoimunidade contra a glândula pode exercer um efeito protetor na evolução dos pacientes com carcinoma diferenciado de tiróide / Abstract: Autoinunune phenomena are frequently associated with differentiated thyroid carcinomas. However, the significance of thyroid gland autoinunune aggression on the outcome of these patients is still controversiaL To address this issue, we studied 173 patients (123 papillary and 50 follicular carcinomas) submitted to surgery complemented by radioiodine ablation and followed-up for 0.5-29 (6:t5.76) years. Analysis ofthe prognostic factors revealed that higher age, male gender, bigger nodule size, follicular tumors, presence of metastases at diagnosis, grade of ditrerentiation and stage correlated positively with the occurrence of death, metastasis and/or recurrence, while the presence of antibodies and the previous history of autoinunune disease correlated negatively with these events. Long distant metastases increased the odds for a lower disease-free rate for both papillary (8.366 times) and follicular (7.373 times) carcinomas patients. However, uni- and multivariate analysis failed to demonstrate that neck node involvement could influence well-differentiated thyroid carcinoma patient's outcome. The odds of patients with previous history of thyroid autoinunune disease (p<0.02) or with thyroid autoantibodies (p<0.001) to have a poor outcome were lower than in patients with no evidence of autoimmune activity, suggesting that autoimmune activity against the gland may exert a protective effect in the outcome of differentiated thyroid carcinoma patients / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

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Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2016. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2016-11-08T13:43:41Z No. of bitstreams: 1 2016_AndressaAbyFarajLinharesMaciel.pdf: 5427872 bytes, checksum: 6b21384554a80617808b4a89dbfb217a (MD5) / Approved for entry into archive by Patrícia Nunes da Silva(patricia@bce.unb.br) on 2017-01-06T10:59:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_AndressaAbyFarajLinharesMaciel.pdf: 5427872 bytes, checksum: 6b21384554a80617808b4a89dbfb217a (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-06T10:59:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_AndressaAbyFarajLinharesMaciel.pdf: 5427872 bytes, checksum: 6b21384554a80617808b4a89dbfb217a (MD5) / Introdução: A globulina carreadora de tiroxina (TBG) é a principal proteína transportadora dos hormônios tireoidianos em humanos. Anormalidades hereditárias que comprometem a estrutura e função da proteína resultam em deficiência completa (TBG-CD) e parcial de TBG (TBG-PD). O gene que codifica a TBG é o SERPINA7 e está localizado no braço longo do cromossomo X (Xq22.2). Objetivos: Os objetivos desse estudo foram realizar análise molecular do gene SERPINA7 em uma família brasileira com TBG-PD, investigar o padrão de inativação da região do cromossomo X que compreende o gene, bem como realizar modelagem estrutural da proteína mutante e análise estrutural comparativa à família de proteínas serpinas, a fim de inferir efeitos funcionais da mutação identificada. Métodos: O DNA genômico foi extraído do caso índice, do seu pai, da sua irmã gêmea dizigótica e seus dois irmãos. Reação de polimerização em cadeia (PCR) foi utilizada para amplificação do gene SERPINA7 e os produtos foram submetidos a sequenciamento pelo método Sanger. O padrão de inativação do cromossomo X foi avaliado no caso índice por meio da análise do padrão de metilação do gene que codifica o receptor androgênico (AR gene), que está localizado próximo do gene SERPINA7 (Xq11.2). Análises estruturais na família das serpinas foram feitas usando PFSTATS, que também foi usado para mapear posições equivalentes em todos homólogos humanos. A modelagem molecular foi realizada usando protocolo descrito por Feyfant e colaboradores. Resultados: Uma nova mutação missense no gene SERPINA7 (p.R35W) foi encontrada em heterozigose no caso índice e em hemizigose nos seus irmãos do sexo masculino. Eles apresentaram baixos níveis séricos de TBG compatíveis com TBG-PD. Esta mutação consistiu na substituição de um nucleotídeo (C>T) na posição 163 do éxon 1, que resultou na troca de uma arginina por um triptofano no códon 35 (p.R35W). O caso índice expressou uma razão de inativação do cromossomo X de 20:80. Na mutação, o carbono alfa do resíduo 35 encontrata-se a cerca de 17Å de distância do átomo mais próximo do T4, e este resíduo reside numa hélice, com a sua cadeia lateral de frente para o solvente. A Arg35 está também envolvida com interações eletrostáticas com os principais oxigênios das cadeias da Met264 e Asp261, e também do oxigênio do grupo carboxamida na Asn32 e ainda com duas moléculas de água. Os padrões de conservação e de correlação envolvendo este resíduo, pode ser visto que os resíduos mais frequentes nestas posições são as lisinas (26,7%), argininas (18,4%) e glutaminas (10,8%). Triptofanos, como na proteína mutante, são extremamente raros (0,1%) e não há significantes (p<10-10) correlações de emparelhamentos envolvendo resíduos nesta posição. Conclusão: O presente estudo relatou uma nova variante do gene SERPINA7 associada à TBG-PD em três irmãos: uma mulher e dois homens. O padrão de inativação do cromossomo X observado no caso índice aponta para um desvio do padrão de inativação, o que corrobora a variabilidade genótipo-fenótipo em mulheres com mutações heterozigóticas no gene SERPINA7, uma condição rara. A natureza hidrofóbica do triptofano poderia resultar em um fragmento apolar que estaria significativamente exposto ao solvente na proteína mutante podendo resultar em agregação da proteína e/ou enovelamento incorreto, e consequente defeito no transporte sérico de T4. Adicionalmente, esses achados sugerem que a TBG e seus homólogos dentro da família das serpinas poderiam ser igualmente afetados por mutações nesta posição rompendo a rede de interações com seus vizinhos na estrutura nativa, com provável impacto funcional. ________________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Background: Thyroxine-binding globulin (TBG) is the major human thyroid hormone transport protein. Inherited TBG abnormalities that implicated the protein’s structure and function result in complete (TBG-CD) and partial (TBG-PD) and TBG deficiency. The SERPINA7 gene encodes TBG and it is located on the long arm of the X chromosome (Xq22.2). Objectives: The purpose of this study was to perform the molecular analysis of the SERPINA7 gene in a Brazilian family with TBG-PD, investigate the X-chromosome inactivation pattern region comprising the gene as well as perform structural modeling of the mutant protein and comparative structural analysis of the serpin family of proteins, in order to infer functional effects of these mutations. Methods: Genomic DNA was extracted from the female proband, her father, her dizygotic twin sister and her two brothers. The samples were subjected to polymerase chain reaction (PCR) for SERPINA7 gene amplification and the products were sequenced by the Sanger method. The proband’s sample was evaluated by methylation analysis using the human androgen receptor (AR) gene, which is located next to the TBG gene (Xq11.2). Structural analysis of the serpin family was analyzed using PFSTATS and was also used to map equivalent positions in all human homologs. The molecular modeling was using the protocol described by Feyfant et al. Results: A novel missense mutation in the SERPINA7 gene (p.R35W) was found in heterozygosity in the proband and in hemizygosity in her brothers. They presented low serum TBG levels compatible with TBG-PD. This mutation consisted in a single nucleotide substitution (C>T) at position 163 of exon 1 which resulted in the replacement of an arginine by a tryptophan at codon 35. The proband expressed an Xchromosome inactivation ratio of 20:80. In this mutation, the alpha carbon of residue 35 is about 17Å away from the closest atom from T4 and this residue lies in a helix, with its side chain facing the solvent. Arg35 is also involved in electrostatic interactions with the main chain oxygens of Met264 and Asp261, and also the oxygen on the carboxamide group in Asn32, besides interacting with two waters molecules. The conservation and correlation patterns involving this residue, it can be seen that the most frequent residues in these positions are lysines (26.7%), arginines (18.4%) and glutamines (10.8%). Tryptophans are extremely rare (0.1%), and there is no significant (p<10-10) pairwise correlations involving residues in this position. Conclusion: This study reported a new variant of the SERPINA7 gene associated with TBG-PD in three siblings: one woman and two men. The X-chromosome inactivation pattern verified in the proband corroborated that deviations in the inactivation pattern account for genotype-phenotype variability in women with heterozygous mutations in the SERPINA7 gene, a rare condition. The hydrophobic nature of tryptophan would result in an apolar patch that would be significantly exposed to the solvent can result in protein aggregation and/or misfolding, and the consequent defect in the serum T4 transport. Additionally, these findings suggest that the TBG and its homologs in the serpin family could be similarly affected by mutations in this position which would disrupt the interaction network to its neighbors in the native structure, with probable functional impact.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, 2006. / Submitted by leandro spinola (l.spinolafla@gmail.com) on 2009-11-20T21:51:13Z No. of bitstreams: 1 dissertacao F N M Viana.PDF: 2137567 bytes, checksum: 87da30dd1e4f284e75ac1059c71edb17 (MD5) / Approved for entry into archive by Carolina Campos(carolinacamposmaia@gmail.com) on 2009-11-24T17:59:39Z (GMT) No. of bitstreams: 1 dissertacao F N M Viana.PDF: 2137567 bytes, checksum: 87da30dd1e4f284e75ac1059c71edb17 (MD5) / Made available in DSpace on 2009-11-24T17:59:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dissertacao F N M Viana.PDF: 2137567 bytes, checksum: 87da30dd1e4f284e75ac1059c71edb17 (MD5) Previous issue date: 2006-05 / A Síndrome de Resistência aos Hormônios Tireoideanos (SRHT) é caracterizada pela resposta reduzida dos tecidos-alvo aos hormônios tireoideanos (HTs). É comumente devida a mutações em um alelo do gene do receptor do hormônio tireoideano b (TRb) que codifica para um TR mutante, o qual inibe a função do TR nativo, fenômeno conhecido como dominância negativa. Em genes regulados positivamente pelo T3, o mecanismo molecular da dominância negativa envolve a dimerização do TR mutado com o TR nativo ou com RXR, sobre o DNA. Porém, pouco se sabe como isso ocorre em genes cuja transcrição é reprimida por T3. O objetivo desse estudo foi investigar o mecanismo de dominância negativa em genes regulados negativamente por T3, bem como a importância da dimerização envolvida nesse processo. Para isso, células U937 foram co-transfectadas com vetores de expressão do TRâ1 nativo ou TR mutado associados ao gene repórter da luciferase dirigido por promotores regulados negativamente: AP-1, TRH ou TSHá. Os TRs mutados utilizados foram os descritos na SRHT (F451X e G345R). Além disso, o mutante L422R, que é deficiente na sua propriedade de dimerização também foi utilizado. Os resultados mostraram que o F451X e G345R, quando comparado ao TR nativo, não reprimem a transcrição na presença de T3. Quando co-transfectado com TR nativo, F451X (1:5) reduz em 61% a inibição transcricional do TSHá, mas em apenas 16% em AP-1 e não prejudica a repressão em TRH. Efeito similar foi observado com outro mutante da SRHT, o G345R. A dominância negativa não foi observada no promotor com sítio AP-1 ou no TRH, mesmo quando a concentração dos mutantes, F451X e G345R, foi 10x maior que TR nativo. A introdução da mutação L422R no mutante F451X (L422R/F451X) e no G345R (L422R/G345R) corrigiu o forte efeito dominante negativo desses mutantes na regulação do promotor do TSH. É interessante observar que o mutante L422R, na presença de T3, apresentou uma taxa de repressão transcricional semelhante ao TR nativo no promotor do TRH (74%) e AP-1 (78%) mas significativamente inferior na regulação do promotor do TSH, 11% em relação ao TR nativo. Nossos resultados sugerem que a dimerização está envolvida na dominância negativa do TR mutado quando este regula a transcrição do promotor do TSH, enquanto que no promotor do TRH e AP-1, a ligação via monômeros de TR parece ser a forma oligomérica preferida e incapaz de induzir a dominância negativa. Coletivamente, esses resultados sugerem que o efeito dominante negativo imposto pelo TR mutado varia de acordo com o promotor que é regulado negativamente por TR e que a forma monomérica não parece exercer a dominância negativa. _______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Resistance to thyroid hormone (RTH) is characterized by the reduced response of the target tissue to thyroid hormone (TH). Usually is related with mutations in one allele of thyroid hormone receptor beta (TRâ) that is encoded for TR mutant, which impairs the normal function of TR wild type (TRwt), a phenomenon described as a dominant-negative effect. ln positive regulated genes for T3, this effect involves the dimerization of TR mutant with TRwt or with RXR on DNA. However, it is not well understood how this occur in genes which transcription is down regulated by T3. The aim of this study was to investigate the importance of dimerization in the dominant-negative mechanism in negative regulated genes by T3. For this, the U937 cells were co-transfected with TRâ1wt expression vectors or TR mutant, associated to luciferase reporter gene, driven by negative regulated promoters such as AP-l, TRH or TSH. The TR mutants were described in the RTH (F451X or G345R). The mutant L422R, that is defective in the dimerization, was also utilizated. The results showed that F451X and G345R, when compared with TRwt, did not suppress the transcription in the presence of T3. When co-transfected with TRwt, F451X (1:5) reduced in the 61 % the TSHá transcription inhibition, but only 16% in AP1 and did not damage the suppression in TRH. The same effect was observed with other RTH utant, the G345R. The dominant-negative effect was not observed in the promoter with AP-l or TRH, even so the concentration of the mutants, F451X and G345R, was ten times higher than TRwt. The presence of the mutation L422R in the mutant F451X (L422R/F451X) and in the G345R (L422R/G345R) corrected the strong dominantnegative effect these mutants in the regulation of the TSH. Is interesting to observe that the mutant L422R, in the presence of T3, show the suppression rate was similar to TRwt in the TRH promoter (74%) and AP-l (78%) but significant1y lower in the regulation of the TSH promoter (11%). Our results suggest that dimerization is involved in the dominant-negative effect of TR mutant in the regulation of the transcription of the TSH promoter, while in the TRH and AP-l promoter, TR seems preferentially to bind as monomers and it is incapable to persuade the dominantnegative effect. Taken together, these results suggest that the dominant-negative effect of the mutants varies with the type of promoter which is negative regulated for TR and the monomers can not practice the dominant-negative effect.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2008. / Submitted by Thaíza da Silva Santos (thaiza28@hotmail.com) on 2010-02-27T03:43:01Z No. of bitstreams: 1 2008_KarimeBicasRochaIannini.pdf: 3591521 bytes, checksum: d0c696cfb74ae3f2e258a100c055f39e (MD5) / Approved for entry into archive by Lucila Saraiva(lucilasaraiva1@gmail.com) on 2010-03-01T22:10:10Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_KarimeBicasRochaIannini.pdf: 3591521 bytes, checksum: d0c696cfb74ae3f2e258a100c055f39e (MD5) / Made available in DSpace on 2010-03-01T22:10:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_KarimeBicasRochaIannini.pdf: 3591521 bytes, checksum: d0c696cfb74ae3f2e258a100c055f39e (MD5) Previous issue date: 2008-12-15 / Relatos clínicos descrevem a existência de alterações do sistema fibrinolítico em pacientes com doenças da tireóide. Apesar de alguns resultados controversos, em geral, relata-se um risco elevado de sangramento em pacientes com hipotireoidismo e de trombose no hipertireoidismo. O papel do hormônio tireoideano (T3) na capacidade fibrinolítica ainda não está completamente estabelecido. O inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1) – inibidor fisiológico dos ativadores de plasminogênio (tipo tecidual e uroquinase) – é um importante inibidor do sistema fibrinolítico. Consequentemente, altas concentrações plasmáticos de PAI-1 correlacionam-se com doenças trombóticas, enquanto baixas concentrações correlacionam-se com a tendência ao sangramento. Considerando que o T3, ao se ligar ao receptor do hormônio tireoideano (TR), regula a transcrição de vários genes, o objetivo desse estudo é o de analisar o efeito do T3 sobre a atividade transcricional do promotor do gene PAI-1. Foi comparada a ação dos receptores do hormônio tireoideano (TRα e TRβ) sobre a atividade transcricional do PAI-1 em células pró-monocíticas humanas (U937) e em células mesangiais humanas. Os resultados revelaram que o promotor do PAI-1 é significativamente estimulado pelo TR não-ligado e que o tratamento com T3 diminuiu a atividade do promotor de uma maneira dose-dependente. Em células U937, o tratamento com T3 (10-7 M) em células transfectadas com TRα e TRβ inibiram o promotor do PAI-1 em aproximadamente 70% e 40%, respectivamente, com um IC50 de 3,07 x 10-10 M (TRα) e 3,81 x 10-10 M (TRβ). Além disso, o T3 reverteu a ativação do promotor do PAI-1 causado pelo éster de forbol PMA (12-miristato 13-acetato forbol) por meio da repressão direta do promotor do PAI-1 pelo TR ligado. Foi demonstrado que essa regulação depende do domínio de ligação ao DNA (DBD) do TR. Foram identificados dois possíveis elementos responsivos ao TR no promotor do PAI-1 entre o nucleotídeo -422 e -389, que contém uma seqüência TTTGGG, e entre o nucleotídeo -346 e -286, que contêm uma seqüência DR-4. O TR se liga como heterodímero às seqüências de DNA citadas. Além disso, a regulação negativa exercida pelo T3 requer uma superfície intacta de ligação a co-ativadores no TR. Esse efeito parece guardar relação com as anormalidades da coagulação observadas nos pacientes com disfunções da tireóide. _____________________________________________________________________________ ABSTRACT / Various coagulation abnormalities occur in patients with thyroid hormones (TH) disorders. Patients with hypothyroidism are particularly at risk of hemorrhage. In contrast, in hyperthyroidism, there is a tendency to thrombotic complications development. However, the role of TH in the fibrinolytic capacity is not well established, and published data remain conflicting. Plasminogen activator inhibitor (PAI)-1, a physiological inhibitor of plasminogen activators (urokinase and tissue types), is an important repressor of the fibrinolytic system. Consequently, high plasma levels of PAI-1 correlate to thrombotic disease, while low levels implies a bleeding tendency. In this study, we investigated whether PAI-1 gene expression is directly controlled by TH levels and whether the gene expression control depends on recruitment of cofactors. We compared the action of thyroid hormone receptors (TRα and TRβ) in regulating the activity of human PAI-1 promoter through transfections in human mesangial cells and human leukemic monocyte lymphoma cells (U937). Our results showed that the human PAI-1 promoter is significantly stimulated by unliganded TRs and TH treatment decreased the PAI-1 promoter activity in a hormone-dependent manner. In U937 cells, the addition of T3 (10-7M) in cells co-transfected with TRα and TRβ inhibit PAI-1 promoter in almost 70% and 40%, respectively, with an IC50 of 3,07 x 10-10 M (TRα) and 3,81 x 10-10 M (TRβ). In addition, we found that T3 reverses the activation of the PAI-1 promoter caused by phorbol 12-myristate 13-acetate through the direct repression of the PAI-1 promoter by liganded TR. Our results show that this regulation requires de DNA-binding domain of the TR. We shower two possible TR inhibitory elements in the PAI-1 promoter between –346 and – 286, a DR-4 sequence, and -422 and – 389, a TTTGGG sequence. Furthermore, the negative regulation exerted by TR requires an intact co-activator-binding surface. This effect may be important to explain the coagulation abnormlities observed in patients with thyroid hormones disorders.

Submitted by Eduarda Figueiredo (eduarda.ffigueiredo@ufpe.br) on 2015-03-13T12:53:09Z No. of bitstreams: 2 Dissertação Keyla Mendonça.pdf: 1474518 bytes, checksum: 9c5baef3088dddf292044a4494fe7f6c (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-13T12:53:09Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação Keyla Mendonça.pdf: 1474518 bytes, checksum: 9c5baef3088dddf292044a4494fe7f6c (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2011-08-10 / A terapia com 131I é o tratamento mais prescrito para pacientes adultos com doença de Plummer, consolidando-se por ser um tratamento efetivo, de baixo custo e seguro. Há diferentes protocolos em uso para se determinar a atividade radioativa (dose) a ser administrada no tratamento com 131I dessa doença, mas nem todos consideram a dose absorvida na tireoide. Estudos mostram que essa prática deveria se basear na captação individual do 131I, na biocinética do paciente e na massa da tireóide. Estudos que se contrapõem à essa idéia, mostrando que a utilização de atividades calculadas em função da massa glandular e pela captação do iodo não oferece vantagens em relação às atividades fixas, ocasionando seu custo operacional. O objetivo deste trabalho é avaliar a eficiência do protocolo utilizado em tratamento da doença de Plummer com atividade fixa, 1110 megabequeréis (MBq) o que equivale a (30mCi) de 131I, considerando a relação entre a atividade efetiva e a atividade prescrita empiricamente, bem como o comportamento clínico da DP durante dois anos de tratamento após a administração da mesma, levando em conta as variáveis idade, massa corporal, TSH e T4. Este estudo foi realizado considerando informações de 54 pacientes portadores da doença de Plummer, os quais foram divididos em três grupos conforme informações nos prontuários. Foram elas: a evolução clínica laboratorial, a captação máxima do 99m Tc, para realização do calculo 131I, e a massa da tireoide. Para o cálculo da atividade foi o utilizado o método do Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD) (MANZANO et al., 2002). Portanto, o protocolo que utiliza a atividade administrada fixa apresentou uma boa eficiência no tratamento com 131I para os pacientes com doença de Plummer. Em comparação com atividade efetiva (calculada) os resultados mostraram que o protocolo que utiliza atividade administrada fixa, apresentou discrepâncias com relação às atividades que deveriam ser administradas levando em conta os parâmetros dosimétricos; ora o paciente recebia atividade abaixo da necessária, ora acima da necessária. As variáveis estudadas influenciaram no resultado do tratamento.

Orientadores: Laura Sterian Ward, João Hamilton Romaldini / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-27T04:09:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Chueire_ValeriaBahdur_M.pdf: 1863111 bytes, checksum: 1751e2408049002ef04918fa73614afb (MD5) Previous issue date: 2000 / Resumo: A relação entre hipotiroidismo e distúrbios afetivos, particulannente na população de idosos, é conhecida há muitos anos. No entanto, estudos da prevalência desta associação ainda são escassos em nosso meio. Para investigar a associação entre hipotiroidismo subclinico e depressão, que ainda é controversa, nós examinamos 3 grupos de indivíduos acima de 60 anos de idade. O Grupo I consistia de 252 pacientes (184 mulheres e 68 homens) com níveis elevados de TSH sérico. O Grupo II era composto de 71 pacientes (45 mulheres e 26 homens) encaminhados da psiquiatria por depressão. O Grupo III consistia de 203 pacientes (148 mulheres e 55 homens) sem diagnóstico prévio de doença tiroidiana ou distúrbio do humor . Todos os pacientes foram examinados cuidadosamente e classificados, de acordo com o CID-I0, para distúrbios do humor. Todos tiveram seu TSH sérico medido por ensaios sensíveis (sensibilidade funcional de 0.05 mU/L, coeficientes de variação intra e interensaio de 3.2% e 5.7%, respectivamente e valores normais de 0.38-4.5 mU/L; Stratus-Baxter e Immulite, DPC). Os níveis de T4 livre foram determinados por ensaio fluoro-enzimo-imunométrico (valores normais: 0.74-2.0 ng/dL; Stratus-Baxter e Immulite, DPC). Níveis elevados de TSH sérico (11.6+/-14.8 mU/L) foram observados em 65/203 (32%) pacientes da população de idosos controle (grupo III). Entre esses pacientes, 42/65 (65%) tinham concentrações normais de T4 livre (1.23+1-0.98 ngldL), não apresentavam manifestação clínica de hipotiroidismo, e portanto foram considerados portadores de hipotiroidismo subclínico. Depressão foi observada em 124 pacientes e foi mais freqüente nos pacientes com hipotiroidismo subclínico (36(124: 29%) do que nos portadores de hipotiroidismo clínico (24/124: 19%; Qui-quadrado, p=0.001). Anticorpos anti-Tg e/ou anti-TPO (medidos por IRMA; Serono Diagnostics) foram positivos em 18% dos pacientes idosos do grupo- controle e em 14.5% dos pacientes deprimidos. Mulheres que não recebiam reposição hormonal para a menopausa também apresentavam depressão com maior freqüência do que aquelas que recebiam (Qui¬ quadrado; p<O.OOI). A análise de curva ROC mostrou que níveis séricos de TSH acima de 4,5 mU/L diagnosticavam hipotiroidismo com sensibilidade de 76% e especificidade de 85%. Nossos resultados sugerem que devemos, periodicamente, dosar TSH e avaliar distúrbios do humor em indivíduos acima de 60 anos de idade, especialmente em mulheres que não recebem terapia de reposição hormo~ para menopausa / Abstract: In order to investigate the association between subclinical hypothyroidism and depression, that still remains controvers~ we examined people over 60 years divided into three groups ofpatients. Group I consisted of252 patients (184 females, and 68 males) with high serum TSH levels. Group li was composed of 71 patients (45 females and 26 males) referred to psychiatry for depression. Group III consisted of203 patients (148 females and 55 males) with no previous diagnosis of thyroid or mood disease. Ali patients were clinically examined and classified according to CID-10 for mood disturbance and had serum TSH measured by sensitive assays (functional sensitivity of 0.05 mU/L, intra and interassay coefficient ofvariation 3.2% and 5.7%, respectively, and normal values ofO.38¬4.5 mU/L; Stratus-Baxter and Immulite, DPC). Free T4 levels were determined by fluorometric enzyme immunoassay (normal values: 0.74-2.0 ngldL; Stratus-Baxter and Immulite, DPC). High serum TSH levels (11.6+/-14.8 mU/L) were observed in 65/203 (32%) patients of the elder1y control population (group III). Among these patients, 42/65 (65%) had normal free T4 c~ncentrations (1.23+/-0.98 ngldL), no clinical manifestation of hypothyroidis~ and thus were considered to present subclinical hypothyroidism. Depression was observed in 124 patients and was more frequent in the subclinical (36/124: 29%) than in the clinical hypothyroid patients (24/124: 19%; Chi-square, p=0.001). Serum I TgAboand/or TPOAb (measured by an IRMA method; Serono Diagnostic) were positive in 18% ofthe control elder patients and in 14.5% ofthe depressed patients. Women that did not receive hormone therapy for menopause were also more frequent1y depressed, than those who did receive (Chi-square; p<0.001). The ROC curve analysis showed a sensitivity of 76% and specificity of 85% in the diagnosis of hypothyroidism when the serum TSH value was higher than 4.5 mU/L. Our results suggest TSH as well as mood disturbance screening should be periodically performed in people older than 60, especially in women who do not receive hormone therapy for menopause / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

Orientadores : Miriam Aparecida da Silva Trevisan, Jose Vassallo / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-28T00:11:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Assumpcao_LigiaVeraMontalida_D.pdf: 13656718 bytes, checksum: ad716cc8b0518b4e4d9d1a68f7e9bd86 (MD5) Previous issue date: 2001 / Resumo: Os dados de 135 pacientes com carcinoma diferenciado de tireóide em atendimento no Hospital das Clínicas da UNICAMP, na Disciplina de Endocrinologia, foram analisados com o objetivo de caracterizar esta população, observar a freqüência de achados clínicos e anatomopatológicos, e verificar a relação dos mesmos com o prognóstico. Existe na literatura relatos da influência de proto-oncogenes e de genes supressores tumorais na evolução de diversas neoplasias. Por este motivo estudamos também a expressão do PCNA (Antígeno Nuclear de Proliferação Celular) e das proteínas p53 e bcl-2 em parte da nossa casuística e procuramos verificar se estes achados eram significativos na evolução destes casos. Os estudos imuno-histoquímicos foram realizados de acordo com a técnica de HSU e cols. (1981), modificada. Os testes estatísticos empregados foram: exato de Fisher, Quiquadrado, Mann-Whitnney, curvas de sobrevida de Kaplan-Meier e Log Rank. Foram também realizadas análises univariada e multivariada. Os resultados mostraram que os carcinomas foram folicular em 28.9% e papilífero em 71.1% dos pacientes; 78.5% eram do sexo feminino e 21.5% do masculino;a idade ao diagnóstico variou entre 9 e 76 anos (média=42.5;DP=17.1 e mediana=43). Quando separados pelo tipo histológico, observamos para os 96 casos de carcinoma papilífero: 75 (78.1%) do sexo feminino e 21 (21.9 %) do masculino ; 87 (90.6%) brancos e 9 (9.4%) não brancos; 68 (70.8%) tinham idade menor ou igual a 45 anos e 28 (29.2%) maior que 45 anos;a idade ao diagnóstico variou entre 9 e 75anos (média=37.3 anos, DP=15.4 e mediana=35.5), e para os 39 carcinomas foliculares: 31 (79.5%) do sexo feminino e 8 (20.5 %) do masculino; 30 (76.9%) brancos e 9 (23.1%) não brancos; 8 (20.5%) tinham idade menor ou igual a 45 anos e 31 (79.5%) maior que 45 anos;a idade ao diagnóstico variou entre 20 e 76 anos (média=55.4 anos, DP=14.3 e mediana=58). o tamanho do nódulovariou entre 0.4 e 11 cm: nos papilíferos entre 0.4 e 7cm (média=3; DP=1.6; mediana 3) e nos foliculares entre 1.5 e 11cm (média=5.5; DP=2.4; mediana=5). Encontramos associações significativas entre: idade e tipo histológico; idade e grau de diferenciação do tumor; tamanho do nódulo e tipo histológico; tamanho do nódulo e grau de diferenciação; metástases ao diagnóstico e tipo histológico folicular; metástases ao diagnóstico e grau de diferenciação; ocorrência de eventos e tipo histológico folicular; ocorrência de eventos e grau de diferenciação. Utilizando-se a medida contínua dos nódulos notamos que foram maiores no grupo com idade maior que 45 anos, tanto no papilífero quanto no folicular. Quando comparadas as curvas de sobrevida (Log Rank) foi notada a influência das variáveis: idade, tamanho do nódulo, tipo histológico e grau de diferenciação. Na análise univariada as variáveis idade, tamanho do nódulo, tipo histológico e grau de diferenciação foram as que melhor explicaram a ocorrência de eventos (regressão de metástases, remissão incompleta, recidiva ou metástases e morte). Na análise multivariada os fatores sexo, idade e grau de diferenciação mostraram ser os mais importantes na ocorrência de eventos. Em parte da nossa casuística, 63 casos, sendo 42 do tipo papilífero e 21 do folicular, avaliamos a expressão do PCNA e das proteínas p53 e bcl-2, procurando verificar se estavam relacionadas à evolução dos casos. Concluímos que os marcadores estudados não apresentaram influência no prognóstico do carcinoma diferenciado da tireóide, e que nestas neoplasias os fatores anteriormente estabelecidos (idade, tamanho do nódulo, tipo histológico, grau de diferenciação) são os mais importantes / Abstract: The data of 135 patients with thyroid differentiated carcinoma, ftom the Hospital das Clínicas da UNICAMP, Endocrinology Service, were analysed in order to characterize this population, to observe the ftequence of clinical and anatomopathologic features and their association with the prognosis. The literature reports the interference of proto-oncogenes and tumor supressor genes in the evolution of several neoplasias. We studied the PCNA expression as well as the p53 and bcl-2 proteins, in some patients of our casuistry, in order to verify their possible significance in the clinical evolution. The immunohistochemical studies were made according to the technique of HSU et aI (1981), modified. The statistical analysis included: the tests Fisher exact, qui square and Mann-Whitnney tests, and survival curves of Kaplan- Meier and Log Rank. Univariate and multivariate analysis were used too. Our results showed: the thyroid carcinomas were follicular in 28.9% and papillary in 71.1%; 78.5% were female and 21.5% were male; the age at diagnosis ranged from 9 to 76 years (mean=42.5; SD=17.1; median=43). Divided according to the histologic type, the 96 cases of papillary carcinoma were: 75 (78.1%) female and 21 (21.90-10m) ale; 87 (90.6%) white and 9 (9.4%) not white; 68 (70.8%):S 45 years of age and 28 (29.2%) older than 45; the age at diagnosis ranged ftom 9 to 75 years (mean=33.3; SD= 15.4 median=35.5), as to the follicular carcinomas we observed: 31 (79.5%) female and 8 (20.5%) male; 30 (76.9%) white and 9 (23.1%) not white; 8 (20.5%):S 45 years ofage and 31 (79.5%) older than 45; the age at diagnosis ranged ftom 20 to 76 years (mean=55.4; SD=14.3; median=58). The tumor size ranged ftom 0.4 to 11cm: in the papillary tumors ftom 0.4 to 7cm (mean=3; SD=1.6; median=3) and in the follicular tumors ranged ftom 1.5 to llcm (mean=5.5; SD=2.4; median=5). We found significatant associations between: age and histologic type, age and differentiation degree, tumor size and histologic type and between tumor size and differentiation degree. We found positive associations between: the presence of distant metastases at the time of diagnosis and follicular type and differention degree. In addition, there was also association between occurrence of events (metastases regression, incomplete remission, recurrence or metastases and death) and follicular type, as well as with differentiation degree. Comparing the survival curves (Log Rank) we see the influence of the variables: age, nodule size, histologic type, differentiation degree. Using the univariate analysis, the variables age, tumor size, histologic type and differentiation degree can better explain the occurrence of events. On the order hand, multivariate analysis showed that sex, age and differentiation degree were the more important factors, when we study the occurrence of events. In 63 patients from our population, 42 papillary carcinomas and 21 follicular carcinomas, we evaluated the PCNA expression, as well as the p53 and bcl-2 proteins, searching correlation with the prognosis. We concluded that the markers we sudied do not influence the prognosis of the differentiated thyroid carcinoma and that in these neoplasias the factors previously established (age, nodule size, histologic type, differentiation type) are still the most important / Doutorado / Medicina Interna / Doutor em Ciências Médicas

Orientador: Sergio de Toledo / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-14T07:05:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Feitosa_DanieladaSilva_D.pdf: 1363613 bytes, checksum: b80d15e19efde386402b0bd9f3d1ac8f (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Os hormônios tireoidianos desempenham um papel crítico no metabolismo ósseo. Entretanto, dados relacionados ao efeito das alterações nos níveis destes hormônios na densidade mineral óssea mandibular e na progressão da doença periodontal são limitados. O objetivo do presente estudo foi avaliar, em ratos, a influência de diferentes níveis séricos dos hormônios tireoidianos: (1) na densidade radiográfica e na proporção dos componentes cortical e medular na mandíbula em comparação com a tíbia; e (2) na taxa de perda óssea resultante da periodontite induzida e na qualidade do osso alveolar, bem como no número de células com capacidade de reabsorção em sítios inflamados e não-inflamados por meio de análise histológica. Trinta e seis ratos Wistar machos foram aleatoriamente designados para os seguintes grupos: G1 (n=12) - controle saudável; G2 (n=12) - hipotireoidismo (1 g propiltiouracil / 1 l água); G3 (n=12) - hipertireoidismo (800 µg T4 e 180 µg T3 / 1 l água). Três meses após o início da indução das disfunções tireoidianas, as alterações nos níveis séricos de T3 e T4 total foram confirmadas por radioimunoensaio. Para indução da periodontite, as ligaduras foram posicionadas em um dos primeiros molares inferiores e, após 30 dias, os animais foram sacrificados. Radiografias digitais de uma hemimandíbula e uma tíbia por animal foram realizadas imediatamente e, em seguida, as hemimandíbulas foram processadas rotineiramente para obtenção de cortes descalcificados seriados. Os parâmetros radiográficos acessados foram: densidade da tíbia e da mandíbula e a proporção dos componentes cortical e medular destes ossos. Adicionalmente, os parâmetros histológicos avaliados foram: perda óssea induzida pela periodontite, densidade do osso alveolar e número de células positivas para fosfatase ácida tartarato resistente (TRAP), um marcador fenotípico de reabsorção óssea. A análise dos dados radiográficos demonstrou que a densidade óssea (p<0,05) e a proporção de osso cortical (p<0,01) foram influenciados na tíbia quando condições hormonais distintas foram comparadas, com diminuição significativa nos parâmetros para o hipotireoidismo. Entretanto, na mandíbula não houve diferenças significativas entre os grupos para ambos parâmetros (p>0,05). Com relação aos dados histológicos, nos sítios com ligadura, o hipotireoidismo aumentou significativamente a perda óssea induzida pela periodontite (p<0,05) e o número de células TRAP-positivas na superfície linear da crista óssea (p=0,01). Não foram detectadas diferenças significantes entre os grupos na densidade óssea alveolar (p>0,05). Portanto, dentro dos limites do presente estudo, pode-se concluir que o osso mandibular parece ser menos sensível que a tíbia a mudanças radiográficas induzidas por alterações nos hormônios tireoidianos. Além disso, hipotireoidismo parece aumentar a perda óssea relacionada à periodontite experimental, em função do aumento no número de células com capacidade de reabsorção óssea. / Abstract: Thyroid hormones play a critical role on bone metabolism. However, data regarding the effect of thyroid hormones alterations on mandibular bone density and on the progression of periodontal disease are limited. The aim of the present study was to evaluate, in rats, the influence of different serum levels of thyroid hormones on: (1) the bone mineral density and the proportion of cortical and cancellous components in mandibles compared to tibia by radiographic evaluation; and (2) the rate of periodontal bone loss resulting from ligature placement and on the quality of tooth-supporting alveolar bone, as well as on the number of resorbing cells on inflamed and non-inflamed sites by histologic analysis. Thirty-six male Wistar rats were randomly assigned to the following groups: G1 (n=12) - healthy (control); G2 (n=12) - hypothyroidism (1 g propylthiouracil / 1 l drinking water); G3 (n=12) - hyperthyroidism (800 µg T4 and 180 µg T3 / 1 l drinking water). Three months after the beggining of the induction of thyroid dysfunctions, total serum levels of T3 and T4 alterations were confirmed by radioimmunoassay. For periodontitis induction, ligatures were randomly placed around one of the first mandibular molars and, thirty days later, the animals were sacrificed. Digital radiographs were immediately taken from one tibiae and one hemimandible of each animal and, subsequently, the hemimandibles were routinely processed for serial decalcified sections. The radiographic parameters assessed were tibiae and mandibular bone density and the proportion of cortical and cancellous components in both bone types were assessed. In addition, the histologic parameter analyzed were periodontitis-related bone loss, quality of tooth-supporting alveolar bone, and the number of tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP)-positive cells. Radiographic data analyses demonstrated that bone density (p<0.05) and the proportion of cortical bone (p<0.01) were influenced in the tibiae when distinct hormonal conditions were compared, with a significant decrease in the parameters for hypothyroidism. However, in the mandibles, there were no significant differences among the groups neither for bone density nor for the proportion of cortical/cancellous components (p>0.05). Regarding histologic data, in the ligated sites, hypothyroidism significantly increased the bone loss resulting from ligatureinduced periodontitis (p<0.05) and the number of TRAP-positive cells on the linear surface of bone crest (p<0.05). In addition, no significant differences were detected regarding the alveolar bone density (p>0.05). Therefore, within the limits of the present study it may be concluded that bone density and the proportion of cortical/cancellous bone in the mandibles seem to be less sensitive than tibia to the hormones' changes. Moreover, decreased serum levels of thyroid hormones may enhance periodontitis-related bone loss, as a function of an increased number of resorbing cells. / Doutorado / Periodontia / Mestre em Clínica Odontológica

Submitted by Marcele Costal de Castro (costalcastro@gmail.com) on 2017-09-11T17:15:57Z No. of bitstreams: 1 CARLOS BORGES DA SILVA M.pdf: 7893155 bytes, checksum: 84e1a26e71c1b5d623dacd41d743b105 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-11T17:15:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 CARLOS BORGES DA SILVA M.pdf: 7893155 bytes, checksum: 84e1a26e71c1b5d623dacd41d743b105 (MD5) Previous issue date: 2001-01 / A medida da captação do radio iodo absorvido na glândula tireoide é geralmente considerada direta e precisa, porém, têm-se observado certas discrepâncias nos resultados obtidos quando são realizadas comparações entre medidas, utilizando-se equipamentos diferentes. Este estudo tenta encontrar a causa destas diferenças nos ensaios realizados com sonda de captação convencional e uma gama-câmara. Estas discrepâncias podem ser atribuídas a diferenças entre populações de pacientes, problemas nos próprios equipamentos ou erros associados aos procedimentos experimentais. Neste trabalho são apresentados os resultados das medidas comparativas de captação "in-vitro" utilizando simulador de pescoço e de captação "in-vivo" em 40 pacientes 4 horas após a administração de 123 I, efetuadas com um Sistema Gama-Câmara Ohio Nuclear modelo Sigma 410 com colimador tipo "pinhole" e com o Sistema de Contagem para Medicina Nuclear modelo 13S002, também conhecido como Sonda de Captação para Tireoide, desenvolvido no Instituto de Engenharia Nuclear. O conjunto de dados demonstra que, embora a literatura referente ao assunto relate alguns resultados não satisfatórios, tanto o Sistema 13S002 quanto o Sistema Gama-Câmara Ohio podem ser utilizados indistintamente para aplicações de diagnóstico de tireoide com nível de confiança de 99 %, desde que sejam seguidos todos os parâmetros de geometria descritos neste trabalho. / The thyroid uptake measurements are common in medical uses and are considered a direct and precise form of diagnostic, however, different results have been observed as measurements thyroid. uptake are taken using distinct equipment. This study attempts to find the cause of the differences between a thyroid uptake probe and a gamma camera. These discrepancies can be associated to the different patients samples, equipment's problems or operator procedures errors. This work presents the results of comparative uptake measurements performed in a neck phantom and a 4-hour thyroid uptake study in 40 patients, using a Gamma Camera Ohio Nuclear model Sigma 410 with a pinhole collimator and Nuclear Medicine System model 13S002, developed by Instituto de Engenharia Nuclear. The results observed show that in spite of non satisfactory results commented in literature, both the System 13S002 and System Gamma Camera Ohio can be used in uptake thyroid diagnostic with statistical confidence degree of 99 %, since be followed all the procedures of geometry herein described.