La tomographie d'émission par positrons (TEP) dédiée aux petits animaux est une technique d'imagerie métabolique très utile pour la recherche biomédicale en raison de la grande similitude du génome de la souris transgénique à celui de l'humain. Cette imagerie, de type fonctionnelle, est généralement couplée à une imagerie anatomique comme la tomodensitométrie (TDM) pour améliorer les diagnostics. C'est dans cette sphère de recherche que des travaux sont menés à Sherbrooke pour intégrer les deux modalités d'imagerie en utilisant les mêmes détecteurs et la même chaîne électronique basée sur des photodiodes à avalanche (PDA). Le premier scanner de cette génération est appelé le LabPET. Le LabPET est disponible avec 1536, 3072 ou 4608 PDA selon la longueur axiale. Malgré un rapport signal/bruit plus faible que d'autres capteurs, les PDA, couplées individuellement aux paires de cristaux, permettent d'obtenir une excellente résolution spatiale et un faible temps mort. Par contre, comme deux cristaux dont les constantes de décroissante sont différentes sont couplés à la même PDA, une identification est requise pour localiser l'interaction du rayonnement gamma et obtenir la bonne ligne de réponse. Actuellement, un filtre adaptatif avec un modèle unique de référence de la chaîne électronique pour tout le scanner permet de retrouver la fonction de transfert du cristal avec un taux d'erreur pouvant atteindre moins de 1%. Le modèle de référence contient toutes les informations connues a priori de la chaîne d'acquisition. Le modèle unique pour tout le scanner est correct comme preuve de faisabilité, mais s'avère en pratique non représentatif à cause de la variabilité des détecteurs et des composants électroniques. Un modèle non approprié dégrade l'identification globale des cristaux, ce qui affecte la résolution d'image. Ce projet de maîtrise vise à pallier ce problème en calculant automatiquement un modèle personnalisé pour chaque canal. Quatre algorithmes basés sur différentes minimisations de la fonction de coût, soit le filtre de Wiener, la maximisation de la ressemblance, la minimisation du biais temporel et la minimisation du taux d'erreur, ont été développés et caractérisés comme modèle individuel du canal. Le premier est un algorithme standard pour modéliser un signal, le second ressemble beaucoup au filtre de Wiener, mais avec quelques approximations en moins. Le troisième utilise de l'information connue a priori sur les cristaux et le dernier maximise directement l'identification des cristaux. Un taux d'erreur d'identification de cristaux pour le modèle unique de la chaîne d'acquisition dans le scanner LabPET 4-cm de Sherbrooke est d'environ 3,53 % pour une fenêtre en énergie de 350-650 keV. Les nouveaux modèles personnalisés des chaînes ont obtenu respectivement des taux d'erreurs de plus de 10 %, 3,66 %, 2,96 % et 1,45 % en fonction des algorithmes présentés précédemment. Ainsi, il devient évident qu'un modèle individuel et optimal pour chaque canal permet d'améliorer le taux d'erreur moyen pour le scanner, et ce, sans changer l'architecture matérielle ou logicielle, mais au dépend d'un temps de calibration plus longue.

Au Canada, la Société canadienne du cancer estime à 159900 le nombre de nouveaux cas de cancer en 2007. Selon le taux d'incidence, 39% des femmes et 44% des hommes développeront un cancer au cours de leur vie. Le cancer du sein est le cancer le plus diagnostiqué chez les femmes et affecte une canadienne sur neuf, alors que chez les hommes, le cancer de la prostate se développe chez un canadien sur huit. La tomographie d'émission par positrons (TEP) est une technique d'imagerie médicale non invasive permettant d'étudier les perturbations du fonctionnement cellulaire. Ainsi, son utilisation en oncologie permet de visualiser des foyers tumoraux avant l'apparition de changements morphologiques. Le 2-déoxy-2-[18 F]-fluoro-D-glucose ([18 F]FDG), un analogue du glucose, est le principal radiotraceur utilisé pour le diagnostic de divers types de cancers à l'aide de la TEP. Cependant, pour certains types de tumeurs, comme les cancers de la prostate et certains cancers du sein de type lobulaire, la sensibilité du [ 18 F]FDG demeure faible. Dans le cas du cancer de la prostate, la faible sensibilité du [18 F]FDG peut s'expliquer par une faible consommation de glucose dû à la croissance lente particulière aux cellules de la prostate. De plus, la forte excrétion du [18 F]FDG en circulation par la vessie adjacente à la prostate rend le diagnostic plus difficile. Dans ces cas, de nouveaux traceurs doivent être développés pour permettre un diagnostic plus efficace. De récentes études cliniques ont démontré le potentiel du [11 C]acétate pour imager les tumeurs de la prostate. L'avantage du [11 C]acétate par rapport au [18 F]FDG repose sur le fait que son métabolite, le [11 C]dioxyde de carbone, est expiré rapidement, diminuant ainsi la quantité de radioactivité filtrée par les reins et excrétée par la vessie. Les corps cétoniques, principalement l'acétoacétate et le [bêta]-hydroxybutyrate, sont connus pour être des sources alternatives de carburant pour le coeur, les reins, les muscles squelettiques et le cerveau. La littérature scientifique démontre qu'il existe une corrélation positive entre la disponibilité des corps cétoniques et leur consommation par les cellules tumorales. De plus, une augmentation de l'activité de l'enzyme initiale de la dégradation de l'acétoacétate, succinyle-CoA:acétoacétyl-CoA transférase, a été observée chez des cellules tumorales du foie en croissance. Ces résultats suggèrent que les cellules cancéreuses peuvent utiliser les corps cétoniques comme source d'énergie alternative. Notre laboratoire a développé une synthèse automatisée du [11 C]acétoacétate pour l'imagerie TEP du cerveau. En considérant les similitudes existantes entre les voies métaboliques de l'acétate et de l'acétoacétate, l'objectif de cette étude est d'évaluer le potentiel du [ 11 C]acétoacétate, comparativement au [11 C]acétate, comme traceur pour l'imagerie TEP des tumeurs mammaires et de la prostate chez un modèle animal. Ce mémoire présente les résultats des études in vitro et in vivo. Ces résultats offrent une meilleure compréhension du métabolisme des corps cétoniques au niveau des cellules tumorales. La captation du [11 C]acétoacétate au niveau des cellules de cancer de la prostate est en grande partie reliée à la synthèse des lipides. Cette relation n'est pas retrouvée au niveau de cellules de cancer mammaire. L'imagerie TEP au [11 C]acétoacétate a permis de visualiser les tumeurs mammaires ainsi que de la prostate au niveau de nos modèles animaux. Par ce fait, ce mémoire offre une alternative, soit le [11 C]acétoacétate, à l'imagerie du cancer avec la TEP lorsque le [18 F]FDG ne démontre pas une sensibilité suffisante.

L'athérosclérose est une maladie progressive qui peut débuter durant l'enfance et s'aggraver en vieillissant. De nos jours, les chercheurs ne l'étudient plus comme une maladie focale caractérisée par des symptômes produits par des sténoses mais plutôt comme une maladie systémique typifiée par des dysfonctions endothéliales et par l'inflammation. La tomographie d'émission par positrons (TEP), utilisée avec le fluorodésoxyglucose (FDG), est une technique d'imagerie non invasive qui fournit des images tomographiques de l'activité glycolytique dans les athéromes. Cette recherche a demandé une étude répétée de la consommation de FDG dans l'aorte et les artères iliaques et fémorales chez des personnes âgées en utilisant l'imagerie TEP-FDG. Ce projet a impliqué trois groupes distincts de sujets âgés. Aussi, il incluait l'utilisation de la rosuvastatine pour le traitement de l'hypercholestérolémie. La technique de la TEP-FDG a permis de détecter une augmentation des niveaux d'inflammation artérielle durant les 12 mois de l'étude. L'analyse quantitative par TEP-FDG serait efficace pour localiser l'inflammation et évaluer sa progression durant le processus de l'athérosclérose.

De nouveaux radiotraceurs sont continuellement développés pour améliorer l'efficacité diagnostique en imagerie moléculaire, principalement en tomographie d'émission par positrons (TEP) et en tomographie d'émission monophotonique (TEM) dans les domaines de l'oncologie, de la cardiologie et de la neurologie. Avant de pouvoir être utilisés chez les humains, ces radiotraceurs doivent être caractérisés chez les petits animaux, principalement les rats et les souris. Pour cela, de nombreux échantillons sanguins doivent être prélevés et analysés (mesure de radioactivité, séparation de plasma, séparation d'espèces chimiques), ce qui représente un défi majeur chez les rongeurs à cause de leur très faible volume sanguin (-1,4 ml pour une souris). Des solutions fournissant une analyse partielle sont présentées dans la littérature, mais aucune ne permet d'effectuer toutes les opérations dans un même système. Les présents travaux de recherche s'insèrent dans le contexte global d'un projet visant à développer un système microfluidique d'analyse sanguine complète en temps réel pour la caractérisation des nouveaux radiotraceurs TEP et TEM. Un cahier des charges a tout d'abord été établi et a permis de fixer des critères quantitatifs et qualitatifs à respecter pour chacune des fonctions de la puce. La fonction de détection microfluidique a ensuite été développée. Un état de l'art des travaux ayant déjà combiné la microfluidique et la détection de radioactivité a permis de souligner qu'aucune solution existante ne répondait aux critères du projet. Parmi les différentes technologies disponibles, des microcanaux en résine KMPR fabriqués sur des détecteurs semiconducteurs de type p-i-n ont été identifiés comme une solution technologique pour le projet. Des détecteurs p-i-n ont ensuite été fabriqués en utilisant un procédé standard. Les performances encourageantes obtenues ont mené à initier un projet de maîtrise pour leur optimisation. En parallèle, les travaux ont été poursuivis avec des détecteurs du commerce sous forme de gaufres non découpées. Un premier dispositif intégrant des canaux en KMPR sur ces gaufres a permis de valider le concept démontrant le grand potentiel de ces choix technologiques et incitant à poursuivre les développements dans cette voie, notamment en envisageant des expériences animales. L'utilisation prolongée des canaux avec du sang non dilué est cependant particulièrement exigeante pour les matériaux artificiels. Une passivation à l'albumine a permis d'augmenter considérablement la compatibilité sanguine de la résine KMPR. Le concept initial, incluant la passivation des canaux, a ensuite été optimisé et intégré dans un système de mesure complet avec toute l'électronique et l'informatique de contrôle. Le système final a été validé chez le petit animal avec un radiotraceur connu. Ces travaux ont donné lieu à la première démonstration d'un détecteur microfluidique de haute efficacité pour la TEP et la TEM. Cette première brique d'un projet plus global est déjà un outil innovant en soi qui permettra d'augmenter l'efficacité du développement d'outils diagnostiques plus spécifiques principalement pour l'oncologie, la cardiologie et la neurologie.

La tomodensitométrie (TDM) est une modalité d'imagerie médicale anatomique extrêmement utile en imagerie moléculaire. Elle permet de localiser de façon précise les sources d'émissions détectées en tomographie d'émission par positrons (TEP) relativement à des repères anatomiques facilement identifiables dans les images à haute résolution de la TDM. La localisation s'effectue par superposition des images issues de la TDM et de la TEP, cette dernière étant susceptible de ne contenir que peu de repères anatomiques selon le radiotraceur utilisé. Classiquement, la TDM et la TEP se jumellent en juxtaposant axialement un scanner de chaque modalité de sorte que le sujet traverse successivement chaque appareil pour effectuer les deux acquisitions indépendamment. Cette translation diminue la qualité de la fusion des images, puisque les organes du sujet peuvent se déplacer légèrement, ce qui rend l'alignement difficile après la reconstruction. De plus, dans un grand nombre d'études en imagerie moléculaire, il s'est avéré que la dose de radiations X transmise au sujet lors de l'acquisition TDM peut influencer les résultats quantitatifs obtenus en TEP, ce qui rend ces études difficilement répétables. Les tomodensitomètres actuels mesurent exclusivement le flux de radiation traversant le sujet en intégrant la charge créée par les photons X lors de leur interaction photoélectrique dans un dispositif de conversion de lumière en électrons. Ce mode d'acquisition dit"d'intégration" filtre bien le bruit à haute fréquence mais accumule toutefois le courant de fuite du photodétecteur. Pour obtenir un rapport signal à bruit (S/B) adéquat en TDM, il est nécessaire d'augmenter la dose de radiations transmise de façon significative. Cette technique ne se prête pas bien à l'imagerie moléculaire où la dose injectée joue un rôle limitatif sur le diagnostic et d'autres solutions doivent être apportées. Un mode de mesure du flux de radiation novateur, qui compte individuellement chacun des photons à l'aide d'une électronique de traitement rapide, constitue une alternative au problème d'intégration et permet d'éliminer partiellement le bruit électronique. La bande passante du préamplificateur doit cependant être élevée pour permettre la détection de plusieurs millions de photons par secondes par canal d'acquisition, afin de réduire le temps total d'acquisition nécessaire. Une telle électronique a été développée à Sherbrooke et jumelée à de puissants processeurs de traitement numériques [i.e. numérique]. Cette chaîne d'acquisition double modalité (TEP/TDM), la chaîne LabPETTM, sert déjà à la mesure de TEP dans un scanner commercial pour petits animaux. Le développement d'algorithmes de traitement numériques adaptés au comptage de photons en tomodensitométrie permettrait à cette chaîne d'effectuer une mesure moins bruitée et nécessitant donc une dose substantiellement réduite. De plus, la technologie LabPETTM pourra, à partir d'un même anneau de détection, effectuer une acquisition bimodale TEP/TDM qui s'avérera moins coûteuse, occupera moins d'espace et facilitera la fusion des images TEP/TDM. Les travaux de ce mémoire ont permis d'obtenir une méthode de traitement numérique capable de supporter le comptage des photons à un débit de plusieurs millions d'événements par secondes par détecteur avec une chaîne LabPETTM. La méthode fonctionne par prédiction du signal et se base sur la réponse impulsionnelle de la chaîne placée en mode de préamplification TDM. Cette méthode ouvre la porte au développement du LabPET/TDM, un appareil bimodal intégré de faible dose.

Développé par le Centre d'imagerie moléculaire de Sherbrooke (CIMS) et le Groupe de recherche en appareillage médical de Sherbrooke (GRAMS), le LabPET[indice supérieur TM] est un scanner TEP numérique dédié à des applications précliniques sur les petits animaux. C'est le premier scanner TEP commercial à utiliser des photodiodes à avalanche dans son module de détection. Aujourd'hui plusieurs travaux de recherche sont menés afin de réaliser la prochaine génération de ce scanner qui permettra de fusionner efficacement les deux modalités TEP et TDM dans une même chaîne matérielle électronique et aussi d'offrir une résolution spatiale submillimétrique en mode TEP. Pour ce faire, un nouveau module de détection, le module LabPET[indice supérieur TM] II, a été développé en partenariat avec PerkinElmer inc. afin d'atteindre ces performances. Il est constitué d'une matrice de 64 pixels de photodiodes à avalanche de 1,2 x 1,2 mm[indice supérieur 2] ayant une surface active de 1,1 x 1,1 mm[indice supérieur 2]. Les travaux de ce mémoire s'insèrent dans cet objectif ambitieux et s'attardent plus spécifiquement au nouveau préamplificateur de charge conçu pour optimiser le rapport signal sur bruit de la chaîne électronique, en accord avec les caractéristiques du nouveau module de détection LabPET[indice supérieur TM] II. L'optimisation du premier étage de la chaîne électronique de détection est directement liée aux caractéristiques du détecteur et également à la capacité équivalente rapportée à l'entrée. Le dimensionnement et les simulations du préamplificateur à l'aide des outils Cadence et Mathcad envisagent un gain de 1,73 mV/fC, un temps de montée intrinsèque de 6,5 ns et une charge équivalente de bruit en entrée de 370 é-rms + 25 é-rms/pF pour un filtre semi-Gaussien d'ordre 3 avec un temps de mise en forme optimal de 50 ns. Le temps de mise en forme se définit ici comme le temps que met le signal pour atteindre sa valeur maximale. Le circuit conçu a été fabriqué avec la technologie CMOSP18 de la compagnie Taiwan Semiconductor Manufacturing Company (TSMC) puis testé pour valider les performances simulées. Le préamplificateur de charge bien que fonctionnel présente quelques déviations par rapport aux résultats simulés, notamment au niveau des figures de bruit et du minimum de bruit ENC qui s'élève à 494 é-rms + 32 é-rms/pF. Malgré tout, ces résultats préliminaires laissent entrevoir de belles perspectives pour la prochaine chaîne électronique frontale de ce qui sera demain, le premier scanner à bimodalité TEP/TDM totalement intégrée dans une même chaîne électronique.

La tomodensitométrie (TDM) permet d'obtenir, et ce de façon non invasive, une image tridimensionnelle de l'anatomie interne d'un sujet. Elle constitue l'évolution logique de la radiographie et permet l'observation d'un volume sous différents plans (sagittal, coronal, axial ou n'importe quel autre plan). La TDM peut avantageusement compléter la tomographie d'émission par positrons (TEP), un outil de prédilection utilisé en recherche biomédicale et pour le diagnostic du cancer. La TEP fournit une information fonctionnelle, physiologique et métabolique, permettant la localisation et la quantification de radiotraceurs à l'intérieur du corps humain. Cette dernière possède une sensibilité inégalée, mais peut néanmoins souffrir d'une faible résolution spatiale et d'un manque de repère anatomique selon le radiotraceur utilisé. La combinaison, ou fusion, des images TEP et TDM permet d'obtenir cette localisation anatomique de la distribution du radiotraceur. L'image TDM représente une carte de l'atténuation subie par les rayons-X lors de leur passage à travers les tissus. Elle permet donc aussi d'améliorer la quantification de l'image TEP en offrant la possibilité de corriger pour l'atténuation. L'image TDM s'obtient par la transformation de profils d'atténuation en une image cartésienne pouvant être interprétée par l'humain. Si la qualité de cette image est fortement influencée par les performances de l'appareil, elle dépend aussi grandement de la capacité de l'algorithme de reconstruction à obtenir une représentation fidèle du milieu imagé. Les techniques de reconstruction standards, basées sur la rétroprojection filtrée (FBP, filtered back-projection), reposent sur un modèle mathématiquement parfait de la géométrie d'acquisition. Une alternative à cette méthode étalon est appelée reconstruction statistique, ou itérative. Elle permet d'obtenir de meilleurs résultats en présence de bruit ou d'une quantité limitée d'information et peut virtuellement s'adapter à toutes formes de géométrie d'acquisition. Le présent mémoire se consacre à l'étude de ces algorithmes statistiques en imagerie TDM et à leur implantation logicielle. Le prototype d'imageur TEP/TDM basé sur la technologie LabPET[indice supérieur TM] de l'Université de Sherbrooke possède tous les pré-requis pour bénéficier de ces nombreux avantages.

Le projet de recherche s’inscrit dans un contexte d'imagerie moléculaire, où la modalité d'imagerie d'intérêt est la tomographie d'émission par positrons (TEP) appliquée en recherche sur les petits animaux. Afin de permettre l’observation de détails infimes, les plus récents développements sur ce genre de scanner ont constamment amélioré leur résolution spatiale, sans toutefois obtenir les mêmes progrès en terme de sensibilité. Parmi les méthodes étudiées afin de combler cette lacune, la récupération de coïncidences triples à l’aide d'un réseau de neurones artificiels semble être une technique viable. En effet, malgré une dégradation du contraste, celle-ci permet d'améliorer substantiellement la sensibilité de l’image. Cette technique n'est cependant pas prête à être intégrée aux protocoles de recherche, car son application est pour l’instant limitée à un traitement hors ligne des données d'acquisition d'un scanner. En conséquence, la faisabilité d'une telle approche en temps réel n'est donc pas garantie, car le flux de coïncidences d'un scanner est très important et ses ressources de calculs sont limitées. Dans l’intention d'inclure ce gain en sensibilité pendant une acquisition où le traitement est effectué en temps réel, ce projet de recherche propose une implémentation d'un réseau de neurones artificiels au sein d'une matrice de porte programmable (FPGA) pouvant récupérer en temps réel les coïncidences diffuses triples du scanner LabPET, version 4 cm. La capacité de traitement obtenue est 1 087 000 coïncidences triples par seconde en utilisant 23.1% des ressources d'unités logiques d'un FPGA de modèle XC2VP50. Comparativement à un programme équivalent à haute précision sur ordinateur personnel, l’analyse de validité prend la même décision dans 99.9% des cas et la même ligne de réponse est choisie dans 97.9% des cas. Intégrées à l’image, les coïncidences triples permettent une augmentation de sensibilité jusqu’à 39.7%, valeur qui est en deçà [de] celle obtenue des recherches antérieures, mais expliquée par des conditions d'acquisition différente. Au niveau de la qualité de l’image, la dégradation du contraste de 16,1% obtenu est similaire à celle observée antérieurement. En référence à ces résultats, les ressources limitées d'un scanner de tomographie d'émission par positrons sont avérées suffisantes pour permettre l’implémentation d'un réseau de neurones artificiels devant classifier en temps réel les coïncidences triples du scanner. En terme de contributions, l’implémentation en temps réel réalisée pour ce projet confirme la faisabilité de la technique et apporte une nouvelle approche concrète pour améliorer la sensibilité. Dans une autre mesure, la réussite du projet de recherche contribue à faire connaître la technique des réseaux de neurones artificiels dans le domaine de la tomographie d’émission par positrons. En effet, cette approche est pertinente à considérer en guise d'alternative aux solutions traditionnelles. Par exemple, les réseaux de neurones artificiels pourraient effectuer une évaluation correcte du phénomène des coïncidences fortuites.

Les travaux présentés dans ce mémoire s'inscrivent dans le contexte du Groupe de Recherche en Appareillage Médical de Sherbrooke (le GRAMS), qui cherche à développer des capteurs de photons plus sensibles et plus performants, destinés à être utilisés pour détecter des photons provenant de cristaux scintillateurs notamment utilisés en tomographie d'émission par positrons. L'objectif principal du travail accompli est de faciliter la caractérisation de diodes monophotoniques à avalanche (single-photon avalanche diodes, SPAD) développées sur une technologie CMOS. Cette caractérisation couvre ce qui a trait à l'efficacité de photodétection, la résolution temporelle, les fausses détections, le redéclenchement intempestif, et la diaphonie. Un objectif optionnel est la mise au point d'un circuit réalisant la lecture d'une matrice de SPAD co-intégrée à l'aide d'un procédé d'empilement de circuits intégrés en 3D (3DIC). Ce mémoire de maîtrise présente les circuits électroniques intégrés (sur procédé CMOS 0,8μm haut voltage) et imprimés faisant partie du système électronique mis sur pied pour répondre aux objectifs du projet. Tel qu'il est démontré vers la fin du mémoire, le système a été utilisé pour caractériser des SPAD. Il a permis d'atteindre des performances dignes de l'état de l'art en circuits de contrôle de SPAD. Des améliorations au système sont proposées et seront implémentées sur des versions ultérieures.

Cette thèse s'inscrit dans la perspective d'augmentation de la sensibilité de scanners de tomographie d'émission par positrons (TEP) en baissant le seuil d'énergie pour intégrer les événements de faible énergie dans l'image TEP.Cette baisse du seuil nécessite une évaluation correcte des interactions multiples particulièrement dues à la diffusion Compton inter-cristal, afin d'assurer un comptage précis des coïncidences fortuites et vraies, et conséquemment une quantification exacte de la distribution de l'activité dans l'objet. Afin d'atteindre cet objectif, et vu la complexité des phénomènes de la diffusion Compton et des coïncidences fortuites, les développements ainsi que la validation de ce travail de recherche ont été assistés par le simulateur évolué GATE"Geant4 application for tomographic emission". D'abord un modèle de simulation GATE pour le scanner LabPET a été développé et validé théoriquement et expérimentalement. Ce modèle a ensuite servi à l'étude du mécanisme de la diffusion Compton inter-cristal et des coïncidences fortuites, notamment en lien avec la fixation du seuil d'énergie. Finalement, une technique d'estimation des fortuits tenant compte des interactions multiples a été développée et validée dans différentes conditions d'imagerie et pour différents seuils d'énergie, en utilisant principalement le modèle GATE du LabPET et aussi d'autres géométries de scanners. À l'opposé des méthodes revues dans la littérature, cette technique assure une faible erreur d'estimation des coïncidences fortuites (< 2%) même à très bas seuils d'énergie en présence de la diffusion Compton inter-cristal ou à très hautes activités, et permet d'atteindre une haute sensibilité de scanner.Cette thèse a fait l'objet de différentes communications scientifiques dans des conférences et journaux internationaux.