Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-12-13T16:20:32Z No. of bitstreams: 1 klausrubackbertges.pdf: 271934 bytes, checksum: 2ea9402302ece8a694d772243b639a2d (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-12-15T14:11:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 klausrubackbertges.pdf: 271934 bytes, checksum: 2ea9402302ece8a694d772243b639a2d (MD5) / Made available in DSpace on 2016-12-15T14:11:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 klausrubackbertges.pdf: 271934 bytes, checksum: 2ea9402302ece8a694d772243b639a2d (MD5) Previous issue date: 2008-02-23 / O topiramato (TPM) é um fármaco relativamente novo e foi empregado inicialmente no tratamento da epilepsia. Mais recentemente, inseriu-se na terapêutica da migrânea e de diversas condições clínicas, dentre elas, alguns distúrbios comportamentais. É uma droga sabidamente GABAérgica, anti-glutamatérgica e modifica os efeitos da dopamina no sistema nervoso central, podendo assim, alterar os níveis de ansiedade e a atividade locomotora. Esse estudo avalia seu efeito agudo no comportamento espontâneo de camundongos suíços no teste da arena em campo aberto, administrando-se dose única intraperitoneal (10 mg/kg), enfatizando atividade locomotora e ansiedade. Vinte animais foram divididos em 2 grupos, o grupo tratado recebeu TPM e o controle soro fisiológico. Após 30 minutos, foi realizado o teste do campo aberto, observando-se diversas variáveis que abordam locomoção e ansiedade, como número de quadrados explorados, tempo de imobilidade, velocidade escalar média, frequências e tempos de rearing e de grooming, bem como os tempos de permanência na área central e na periferia do aparato pelos animais. Os resultados apontam um aumento considerável do número de quadrados explorados e da velocidade escalar média no grupo tratado. Os tempos de imobilidade foram praticamente os mesmos entre os grupos, assim como os tempos de permanência na área central e na periferia. A frequência e o tempo de rearing foram um pouco maiores no grupo controle, ao contrário do que aconteceu com o grooming. Concluindo, a administração de TPM aumentou consideravelmente a atividade locomotora espontânea dos animais, pois houve aumento significante do número de quadrados explorados e da velocidade escalar média (p < 0,1). Não houve efeito ansiolítico aparente, já que não ocorreu diferença significante entre os tempos de permanência na área central e na periferia do aparato, bem como entre os tempos de imobilidade (p > 0,1). Não houve diferença significante entre as frequências e os tempos de rearing e de grooming (p > 0,1). / The topiramate (TPM) is a relatively new drug and was originally used for the treatment of epilepsy. More recently entered in the therapeutic of migraine and various clinical conditions including some behavioral disorders. It is a known GABAergic and antiglutamatergic drug and modifies the effects of dopamine in the central nervous system and can thus change the levels of anxiety and the locomotor activity. This study evaluates its acute effect on the spontaneous behavior of Swiss mice in the open field arena test managing single intraperitoneal dose (10 mg/kg), emphasizing locomotor activity and anxiety. Twenty animals were divided into 2 groups, the treated group received TPM and the control saline. After 30 minutes the open field test was applied observing several variables that address locomotion and anxiety such as number of exploited squares, time of immobility, average scalar speed, frequencies and times of rearing and grooming, and also times of stay in the central area and in the periphery of apparatus by the animals. Results showed a considerable increase in the number of exploited squares and in the average scalar speed in the treated group. The times of immobility were virtually the same between the groups, as well as the times of stay in the central area and in the periphery. The frequency and time of rearing were slightly higher in the control group, contrary to what happened with the grooming. In conclusion, the administration of TPM considerably increased the spontaneous locomotor activity of the animals showed by a significant increase in the number of exploited squares and in the average scalar speed (p < 0.1). There was no apparent anxiolytic effect, as no significant difference occurred between the times of stay in the central area and in the periphery of the apparatus, as well as between the times of immobility (p > 0.1). There was no significant difference between the frequencies and the times of rearing and grooming (p > 0.1).

A estratégia mais amplamente utilizada no tratamento da epilepsia é a farmacoterapia. Entretanto cerca de 30% dos pacientes mesmo utilizando o fármaco adequado para o seu diagnóstico não respondem ao tratamento proposto, sendo então diagnosticados com epilepsia refratária. Entre as drogas antiepilépticas (DAE) utilizadas no tratamento da epilepsia refratária encontra-se o topiramato (TPM). O objetivo do presente estudo foi avaliar a concentração plasmática (Cp) do TPM verificando a influência da dose prescrita (mg/Kg/dia), sexo, idade e o uso de outras DAE sobre a mesma, correlacionando-a com a frequência de crises epilépticas, reações adversas, qualidade de vida e adesão a farmacoterapia. Este estudo observacional transversal foi realizado com 37 pacientes com epilepsia refratária em uso de TPM atendidos no Ambulatório de Epilepsia de Difícil Controle do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. As variáveis de interesse foram qualidade de vida (Quality of Life in Epilepsy - QOLIE-31), reações adversas ao medicamento (RAM) (Liverpool Adverse Event Profile - LAEP), adesão a farmacoterapia (Modified Morisky Scale - MMS), tipo de crise epiléptica, tipo de epilepsia, frequência das crises, características farmacoterapêuticas e sociodemográficas, obtidas por meio de instrumentos na entrevista com o paciente ou em prontuário. Além disso, amostras de sangue de todos os participantes foram coletadas para dosagem da Cp de TPM, lamotrigina e DAEs de primeira geração em uso. O trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto-USP (nº 030/2014). A idade média dos pacientes foi 40 anos (DP 10,7) e apresentavam prevalentemente epilepsia focal sintomática (73,0%) e crises parciais complexas (67,6%). Em relação ao perfil farmacoterapêutico, 97,3% dos pacientes estavam em politerapia, sendo o esquema farmacoterapêutico mais prevalente a associação entre TPM, carbamazepina e clobazam (29,8%). A Cp de 83,8% dos pacientes em uso de TPM encontraram-se abaixo do intervalo de referência recomendado (5,0 -20,0 mg/L), sendo a Cp média de 3,21 mg/L (DP 2,76). A dose prescrita (mg/Kg/dia) e o uso concomitante de indutores do metabolismo do TPM explicaram 69,0% da variabilidade da Cp do TPM: estimou-se que o aumento na dose de 1,0 mg/Kg/dia tenha promovido o aumento de 0,68 mg/L na Cp do TPM, enquanto o uso de indutores esteve relacionado a uma redução de 2,97 mg/L (p?0,001). Os pacientes com Cp < 5,0 mg/L apresentaram o número médio de crises epilépticas maior do que aqueles com Cp no intervalo de referência (p<0,001). A pontuação média do LAEP foi de 40,5 (DP 10,1) e a sonolência, problemas de memória e o nervosismo e/ou agressividade foram as reações adversas mais prevalentes. Com relação à qualidade de vida o escore médio obtido no QOLIE-31 foi de 47,7 (DP 15,2), sendo que a preocupação com as crises e a função social foram os domínios que apresentaram maior comprometimento na qualidade de vida dos pacientes. Ademais, foram encontradas evidências de uma relação inversa entre RAM e a qualidade de vida, sendo que o aumento de um ponto no escore do LAEP reduz o escore do QOLIE-31 em 0,91 pontos. Finalmente, segundo resultados do MMS, 62,2% dos pacientes eram aderentes ao tratamento medicamentoso. Em conclusão a dose prescrita e o uso de DAE indutoras do metabolismo do TPM influenciaram a Cp deste fármaco, a qual afetou o controle das crises epilépticas. Diante disto sugere-se a monitorização terapêutica como uma ferramenta para a otimização da farmacoterapia e da resposta clínica. / The most widely used strategy in epilepsy treatment is pharmacotherapy. However, near 30% of all patients, even though receiving the appropriate drug, do not respond to recommended treatment. Among the antiepileptic drugs (AED) used for the treatment of refractory epilepsy there is topiramate (TPM). The aim of this study was to evaluate TPM\'s plasma concentration (Cp) and to verify the influence of some variables [prescribed dose (mg/Kg/day), sex, age and other AED in use] on it, as well as correlate TPM\'s Cp with the frequency of epileptic crises, adverse events, quality of life and adherence to pharmacotherapy. This cross-sectional study enrolled 37 patients diagnosed with refractory epilepsy in use of TPM attended at the Epilepsy of Difficult Control\'s ambulatory of the Ribeirão Preto Medical School University Hospital. The investigated variables were quality of life (Quality of Life in Epilepsy - QOLIE-31), adverse drug reactions (ADR) (Liverpool Adverse Event Profile - LAEP), adherence to pharmacotherapy (Modified Morisky Scale - MMS), type of epileptic crisis, type of epilepsy, frequency of crises, pharmacotherapeutic and sociodemographic characteristics, all of them obtained through medical records and/or face to face interview. Moreover, blood samples of all patients were collected in order to measure Cp of TPM, lamotrigine and first generation AEDs in use. The study was approved by the Research Ethics Committee of the School of Pharmaceutical Sciences of Ribeirão Preto-USP (nº 030/2014). The patients\' mean age was 40 years (SD 10.7) and they showed predominantly symptomatic focal epilepsy (73.0%) and partial complex seizures (67.6%). Considering the pharmacotherapeutic profile, 97.3% of them were under polytherapy, in which the most prevalent regimen consisted in the combination of TPM, carbamazepine and clobazam (29.8%). From all patients in use of TPM, the mean Cp for this drug was 3.21 mg/L (SD 2.76) and 83.8% presented values below the recommended reference range (5.0 mg/L). The prescribed dose (mg/Kg/day) and concomitant use of TPM\'s metabolism inducers explained 69.0% of TPM\'s Cp variability: it was estimated that an increment of 1.0 mg/Kg/day in the dosage of TPM has lead to an increase of 0.68 mg/L in its Cp, while the use of inducers was related to a decrease of 2.97 mg/L (p?0.001). Patients with Cp < 5.0 mg/L showed a larger mean number of crises than those whose Cp was within the reference range (p<0.001). The LAEP\'s mean score was 40.5 (SD 10.1) and somnolence, memory problems and nervousness and/or agitation were the most common adverse events. Regarding quality of life, QOLIE-31\'s mean score was 47.7 (SD 15.2), wherein concern about the crisis and social role were the areas related to greater impairment in patients\' quality of life. Furthermore, we found evidences of an inverse relationship between ADR and quality of life in which the one point increase in LAEP score reduced QOLIE-31 score in 0.91 point. Finally, according to MMS results, 62.2% of patients were adherent to their treatment. In conclusion prescribed dose and concomitant use of AEDs that induced TPM\'s metabolism influenced on this drug\'s Cp, which seemed to affect epileptic seizures control. Thus, we suggest the use of therapeutic drug monitoring of TPM as a tool for pharmacotherapy optimization so as to improve the clinical response in these patients.

O topiramato (TPM) é um fármaco antiepiléptico utilizado para o controle de crises epilépticas generalizadas e parciais em adultos e crianças. A determinação da concentração plasmática do TPM em associação com as observações clínicas é de suma importância, uma vez que permite o ajuste individual da dose administrada ao paciente, diminuindo a incidência de reações adversas e melhorando a adesão ao tratamento. No presente trabalho, dois métodos bioanalíticos foram desenvolvidos e validados para análise do TPM em amostras de plasma, por eletroforese capilar utilizando os detectores DAD (detecção indireta) e C4D Lite (detecção condutométrica). A análise eletroforética para ambos os métodos foi realizada em um capilar de sílica fundida de 75 ?m de diâmetro interno e 40 cm de comprimento efetivo. O eletrólito de corrida foi composto por trietanolamina (TEA) 15 mmol L-1 para a detecção condutométrica e TEA 15 mmol L-1, ácido 3,5 dinitrobenzóico (DNB) 5 mmol L-1 e brometo de cetiltrimetilamônio (CTAB) 0,4 mmol L-1 para detecção indireta. As injeções foram feitas no modo hidrodinâmico a 0,8 psi por 5 segundos e a tensão aplicada foi de -20 e 20 kV para detecção indireta e condutométrica, respectivamente. Nestas condições, o TPM migrou em 2,5 min. O preparo das amostras foi realizado por extração líquido-líquido (LLE), usando éter metil-terc-butílico (MTBE) como solvente extrator e utilizando 500 e 200 ?L de plasma para o método com detecção indireta e condutométrica, respectivamente. Os métodos foram validados de acordo com os guias oficiais da Agência Nacional de Vigilância Sanitária e European Medicine Agency e apresentaram linearidade no intervalo de concentração plasmática de 1-30 ?g mL-1 e valores de precisão e exatidão abaixo de 15 %, além de serem seletivos. Assim, ambos os métodos foram aplicados com sucesso em amostras de plasma de pacientes em tratamento com o TPM. Embora os detectores universais geralmente apresentem um maior limite de detecção comparado com detectores seletivos, o método com detecção condutométrica desenvolvido neste trabalho apresentou como vantagem maior sensibilidade em relação método indireto (DAD). Além disso, apresentou também vantagens como simplicidade e baixo custo, mostrando viabilidade na aplicação para análises de rotina. / Topiramate (TPM) is an antiepileptic drug that has been used as an agent for the control of partial and generalized seizures in both adults and children patients. The determination of the plasmatic concentration of TPM in association with clinical observations is of utmost importance for the individual adjustment of the administered dose to the patient. In the present work, two bioanalytical methods have been developed and validated for TPM analysis in plasma samples by capillary electrophoresis using DAD (indirect detection) and C4D Lite detectors (conductometric detection). The electrophoretic analysis for both methods were performed on a fused silica capillary of 75 ?m of internal diameter and 40 cm effective length. The background electrolyte was composed of triethanolamine (TEA) 15 mmol L-1 for conductometric detection and TEA 15 mmol L-1, 3,5 dinitrobenzoic acid (DNB) 5 mmol L-1 and cetyltrimethylammonium bromide (CTAB) 0.4 mmol -1 for indirect detection. The injections were carried out in hydrodynamic mode, at 0.8 psi for 5 seconds, and the voltage applied were -20 e 20 kV for indirect and conductometric detection, respectively. Under these conditions, TPM migrated in 2.5 min. The sample preparation was carried out by liquid liquid extraction (LLE) using methyl tert-butyl ether (MTBE) as solvent, and using 500 and 200 ?L of plasma samples for direct and conductometric detection, respectively. The methods were validated according to the official guides of the Agência Nacional de Vigilância Sanitária and European Medicine Agency, and showed linearity in plasmatic concentration range of 1-30 mg L-1, precision and accuracy values below 15%, beside selectivity. Both methods have been applied successfully to analysis of plasma samples of patients in treatment with TPM. Although universal detectors have a higher quantification limit compared with selective detectors, the method with conductometric detection developed in this work presented greater sensitivity than indirect method (DAD). Furthermore, it also presented advantages such as simplicity and low cost, showing feasibility in applying to routine analysis.

A estratégia mais amplamente utilizada no tratamento da epilepsia é a farmacoterapia. Entretanto cerca de 30% dos pacientes mesmo utilizando o fármaco adequado para o seu diagnóstico não respondem ao tratamento proposto, sendo então diagnosticados com epilepsia refratária. Entre as drogas antiepilépticas (DAE) utilizadas no tratamento da epilepsia refratária encontra-se o topiramato (TPM). O objetivo do presente estudo foi avaliar a concentração plasmática (Cp) do TPM verificando a influência da dose prescrita (mg/Kg/dia), sexo, idade e o uso de outras DAE sobre a mesma, correlacionando-a com a frequência de crises epilépticas, reações adversas, qualidade de vida e adesão a farmacoterapia. Este estudo observacional transversal foi realizado com 37 pacientes com epilepsia refratária em uso de TPM atendidos no Ambulatório de Epilepsia de Difícil Controle do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. As variáveis de interesse foram qualidade de vida (Quality of Life in Epilepsy - QOLIE-31), reações adversas ao medicamento (RAM) (Liverpool Adverse Event Profile - LAEP), adesão a farmacoterapia (Modified Morisky Scale - MMS), tipo de crise epiléptica, tipo de epilepsia, frequência das crises, características farmacoterapêuticas e sociodemográficas, obtidas por meio de instrumentos na entrevista com o paciente ou em prontuário. Além disso, amostras de sangue de todos os participantes foram coletadas para dosagem da Cp de TPM, lamotrigina e DAEs de primeira geração em uso. O trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto-USP (nº 030/2014). A idade média dos pacientes foi 40 anos (DP 10,7) e apresentavam prevalentemente epilepsia focal sintomática (73,0%) e crises parciais complexas (67,6%). Em relação ao perfil farmacoterapêutico, 97,3% dos pacientes estavam em politerapia, sendo o esquema farmacoterapêutico mais prevalente a associação entre TPM, carbamazepina e clobazam (29,8%). A Cp de 83,8% dos pacientes em uso de TPM encontraram-se abaixo do intervalo de referência recomendado (5,0 -20,0 mg/L), sendo a Cp média de 3,21 mg/L (DP 2,76). A dose prescrita (mg/Kg/dia) e o uso concomitante de indutores do metabolismo do TPM explicaram 69,0% da variabilidade da Cp do TPM: estimou-se que o aumento na dose de 1,0 mg/Kg/dia tenha promovido o aumento de 0,68 mg/L na Cp do TPM, enquanto o uso de indutores esteve relacionado a uma redução de 2,97 mg/L (p?0,001). Os pacientes com Cp < 5,0 mg/L apresentaram o número médio de crises epilépticas maior do que aqueles com Cp no intervalo de referência (p<0,001). A pontuação média do LAEP foi de 40,5 (DP 10,1) e a sonolência, problemas de memória e o nervosismo e/ou agressividade foram as reações adversas mais prevalentes. Com relação à qualidade de vida o escore médio obtido no QOLIE-31 foi de 47,7 (DP 15,2), sendo que a preocupação com as crises e a função social foram os domínios que apresentaram maior comprometimento na qualidade de vida dos pacientes. Ademais, foram encontradas evidências de uma relação inversa entre RAM e a qualidade de vida, sendo que o aumento de um ponto no escore do LAEP reduz o escore do QOLIE-31 em 0,91 pontos. Finalmente, segundo resultados do MMS, 62,2% dos pacientes eram aderentes ao tratamento medicamentoso. Em conclusão a dose prescrita e o uso de DAE indutoras do metabolismo do TPM influenciaram a Cp deste fármaco, a qual afetou o controle das crises epilépticas. Diante disto sugere-se a monitorização terapêutica como uma ferramenta para a otimização da farmacoterapia e da resposta clínica. / The most widely used strategy in epilepsy treatment is pharmacotherapy. However, near 30% of all patients, even though receiving the appropriate drug, do not respond to recommended treatment. Among the antiepileptic drugs (AED) used for the treatment of refractory epilepsy there is topiramate (TPM). The aim of this study was to evaluate TPM\'s plasma concentration (Cp) and to verify the influence of some variables [prescribed dose (mg/Kg/day), sex, age and other AED in use] on it, as well as correlate TPM\'s Cp with the frequency of epileptic crises, adverse events, quality of life and adherence to pharmacotherapy. This cross-sectional study enrolled 37 patients diagnosed with refractory epilepsy in use of TPM attended at the Epilepsy of Difficult Control\'s ambulatory of the Ribeirão Preto Medical School University Hospital. The investigated variables were quality of life (Quality of Life in Epilepsy - QOLIE-31), adverse drug reactions (ADR) (Liverpool Adverse Event Profile - LAEP), adherence to pharmacotherapy (Modified Morisky Scale - MMS), type of epileptic crisis, type of epilepsy, frequency of crises, pharmacotherapeutic and sociodemographic characteristics, all of them obtained through medical records and/or face to face interview. Moreover, blood samples of all patients were collected in order to measure Cp of TPM, lamotrigine and first generation AEDs in use. The study was approved by the Research Ethics Committee of the School of Pharmaceutical Sciences of Ribeirão Preto-USP (nº 030/2014). The patients\' mean age was 40 years (SD 10.7) and they showed predominantly symptomatic focal epilepsy (73.0%) and partial complex seizures (67.6%). Considering the pharmacotherapeutic profile, 97.3% of them were under polytherapy, in which the most prevalent regimen consisted in the combination of TPM, carbamazepine and clobazam (29.8%). From all patients in use of TPM, the mean Cp for this drug was 3.21 mg/L (SD 2.76) and 83.8% presented values below the recommended reference range (5.0 mg/L). The prescribed dose (mg/Kg/day) and concomitant use of TPM\'s metabolism inducers explained 69.0% of TPM\'s Cp variability: it was estimated that an increment of 1.0 mg/Kg/day in the dosage of TPM has lead to an increase of 0.68 mg/L in its Cp, while the use of inducers was related to a decrease of 2.97 mg/L (p?0.001). Patients with Cp < 5.0 mg/L showed a larger mean number of crises than those whose Cp was within the reference range (p<0.001). The LAEP\'s mean score was 40.5 (SD 10.1) and somnolence, memory problems and nervousness and/or agitation were the most common adverse events. Regarding quality of life, QOLIE-31\'s mean score was 47.7 (SD 15.2), wherein concern about the crisis and social role were the areas related to greater impairment in patients\' quality of life. Furthermore, we found evidences of an inverse relationship between ADR and quality of life in which the one point increase in LAEP score reduced QOLIE-31 score in 0.91 point. Finally, according to MMS results, 62.2% of patients were adherent to their treatment. In conclusion prescribed dose and concomitant use of AEDs that induced TPM\'s metabolism influenced on this drug\'s Cp, which seemed to affect epileptic seizures control. Thus, we suggest the use of therapeutic drug monitoring of TPM as a tool for pharmacotherapy optimization so as to improve the clinical response in these patients.

SENA JÚNIOR, Diniz Maciel de. Propriedades Vibracionais e Térmicas do Topiramato Cristalino. 2008. 129 f. Tese (Doutorado em Física) - Programa de Pós-Graduação em Física, Departamento de Física, Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2008. / Submitted by Edvander Pires (edvanderpires@gmail.com) on 2015-05-04T19:42:01Z No. of bitstreams: 1 2008_tese_dmsenajunior.pdf: 1941905 bytes, checksum: cd866cd3390085e83129c5851eaff4d6 (MD5) / Approved for entry into archive by Edvander Pires(edvanderpires@gmail.com) on 2015-05-07T16:55:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_tese_dmsenajunior.pdf: 1941905 bytes, checksum: cd866cd3390085e83129c5851eaff4d6 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-07T16:55:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_tese_dmsenajunior.pdf: 1941905 bytes, checksum: cd866cd3390085e83129c5851eaff4d6 (MD5) Previous issue date: 2008 / The scientific interest on molecular crystals stems from their great versatility and ease of processing. For pharmaceutically active ingredients, the structure-activity relationship is of major importance. Topiramate, a white and crystalline solid, is a powerful drug efficiently employed to control epilepsy symptoms. The mechanism of action involves a negative modulatory effect on the AMPA/kainate subtypes of glutamate receptors and some types of voltage-gated Na+ and Ca2+ channels, and a positive modulatory effect on some types of GABAA receptors and at least one type of K+ channels in neurons. Despite its pharmacological attributes, the lack of publications regarding its physical-chemical properties in the literature is apparent. In order to fill this gap, a research comprising vibrational spectroscopy techniques (Raman and infrared), thermal analysis (TGA/DTA/DSC), and theoretical calculations, was carried out. With the aid of calculations employing density functional theory (DFT), most of the observed vibrational bands is assigned. Consideration of Raman spectra recorded at temperatures above and below room temperature, as well as under high hydrostatic pressures, indicated maintenance of the orthorhombic crystalline structure under the diverse thermodynamic conditions employed. Thermal analysis, however, showed that, after the melting point, the sample undergoes decomposition in a process comprising three stages, possibly initiated with loss of the sulfamate group by the molecule. This event inspired a theoretical study aimed at promoting the sulfamate group bond breakage in a controlled way by employing a laser instead of heat. This was accomplished by quantum dynamics simulations which showed that, by using a set of ultrashort pulses in the infrared region, it is possible to reach levels close to 70 % dissociation in less than 3 ps. / O interesse científico pelos cristais moleculares resulta da facilidade de processamento destes materiais, e de sua grande versatilidade. No caso de drogas, a relação entre estrutura e atividade é de suma importância. Topiramato, um sólido branco e cristalino, é um fármaco utilizado com bastante eficiência para controlar os sintomas da epilepsia. O mecanismo de ação envolve um efeito modulatório negativo nos receptores de glutamato do subtipo AMPA/kainato e alguns tipos de canais de Na+ e Ca2+ voltagem-dependentes, bem como um efeito modulatório positivo em alguns tipos de receptores GABAA e pelo menos um tipo de canal de K+ nos neurônios. A despeito de suas qualidades farmacológicas, a escassez de trabalhos relacionados às suas propriedades físico-químicas na literatura é evidente. Para ajudar a preencher esta lacuna, uma investigação envolvendo técnicas de espectroscopia vibracional (Raman e infravermelho), análises térmicas (TGA/DTA/DSC), e cálculos teóricos, foi realizada. Com a ajuda de cálculos empregando a teoria do funcional de densidade (DFT), a atribuição da maioria das bandas vibracionais observadas foi realizada. A observação dos espectros Raman obtidos em temperaturas acima e abaixo da ambiente, bem como sob altas pressões hidrostáticas, indicou que a estrutura cristalina ortorrômbica é mantida nas diferentes condições termodinâmicas empregadas. A análise térmica, entretanto, mostrou que, após a fusão, o material sofre decomposição em um processo que envolve três etapas, possivelmente iniciado com a perda do grupo sulfamato pela molécula. Este fato motivou um estudo teórico a fim de modelar a quebra da ligação do sulfamato de maneira controlada, utilizando um laser em lugar de calor. Isto foi realizado com simulações de dinâmica quântica, que mostraram que, através da utilização de uma combinação de pulsos ultracurtos na região do infravermelho, é possível atingir níveis próximos a 70% de dissociação em menos de 3 ps.

O topiramato (TPM) é um fármaco antiepiléptico utilizado para o controle de crises epilépticas generalizadas e parciais em adultos e crianças. A determinação da concentração plasmática do TPM em associação com as observações clínicas é de suma importância, uma vez que permite o ajuste individual da dose administrada ao paciente, diminuindo a incidência de reações adversas e melhorando a adesão ao tratamento. No presente trabalho, dois métodos bioanalíticos foram desenvolvidos e validados para análise do TPM em amostras de plasma, por eletroforese capilar utilizando os detectores DAD (detecção indireta) e C4D Lite (detecção condutométrica). A análise eletroforética para ambos os métodos foi realizada em um capilar de sílica fundida de 75 ?m de diâmetro interno e 40 cm de comprimento efetivo. O eletrólito de corrida foi composto por trietanolamina (TEA) 15 mmol L-1 para a detecção condutométrica e TEA 15 mmol L-1, ácido 3,5 dinitrobenzóico (DNB) 5 mmol L-1 e brometo de cetiltrimetilamônio (CTAB) 0,4 mmol L-1 para detecção indireta. As injeções foram feitas no modo hidrodinâmico a 0,8 psi por 5 segundos e a tensão aplicada foi de -20 e 20 kV para detecção indireta e condutométrica, respectivamente. Nestas condições, o TPM migrou em 2,5 min. O preparo das amostras foi realizado por extração líquido-líquido (LLE), usando éter metil-terc-butílico (MTBE) como solvente extrator e utilizando 500 e 200 ?L de plasma para o método com detecção indireta e condutométrica, respectivamente. Os métodos foram validados de acordo com os guias oficiais da Agência Nacional de Vigilância Sanitária e European Medicine Agency e apresentaram linearidade no intervalo de concentração plasmática de 1-30 ?g mL-1 e valores de precisão e exatidão abaixo de 15 %, além de serem seletivos. Assim, ambos os métodos foram aplicados com sucesso em amostras de plasma de pacientes em tratamento com o TPM. Embora os detectores universais geralmente apresentem um maior limite de detecção comparado com detectores seletivos, o método com detecção condutométrica desenvolvido neste trabalho apresentou como vantagem maior sensibilidade em relação método indireto (DAD). Além disso, apresentou também vantagens como simplicidade e baixo custo, mostrando viabilidade na aplicação para análises de rotina. / Topiramate (TPM) is an antiepileptic drug that has been used as an agent for the control of partial and generalized seizures in both adults and children patients. The determination of the plasmatic concentration of TPM in association with clinical observations is of utmost importance for the individual adjustment of the administered dose to the patient. In the present work, two bioanalytical methods have been developed and validated for TPM analysis in plasma samples by capillary electrophoresis using DAD (indirect detection) and C4D Lite detectors (conductometric detection). The electrophoretic analysis for both methods were performed on a fused silica capillary of 75 ?m of internal diameter and 40 cm effective length. The background electrolyte was composed of triethanolamine (TEA) 15 mmol L-1 for conductometric detection and TEA 15 mmol L-1, 3,5 dinitrobenzoic acid (DNB) 5 mmol L-1 and cetyltrimethylammonium bromide (CTAB) 0.4 mmol -1 for indirect detection. The injections were carried out in hydrodynamic mode, at 0.8 psi for 5 seconds, and the voltage applied were -20 e 20 kV for indirect and conductometric detection, respectively. Under these conditions, TPM migrated in 2.5 min. The sample preparation was carried out by liquid liquid extraction (LLE) using methyl tert-butyl ether (MTBE) as solvent, and using 500 and 200 ?L of plasma samples for direct and conductometric detection, respectively. The methods were validated according to the official guides of the Agência Nacional de Vigilância Sanitária and European Medicine Agency, and showed linearity in plasmatic concentration range of 1-30 mg L-1, precision and accuracy values below 15%, beside selectivity. Both methods have been applied successfully to analysis of plasma samples of patients in treatment with TPM. Although universal detectors have a higher quantification limit compared with selective detectors, the method with conductometric detection developed in this work presented greater sensitivity than indirect method (DAD). Furthermore, it also presented advantages such as simplicity and low cost, showing feasibility in applying to routine analysis.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:00Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-10-27. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:32Z : No. of bitstreams: 1 Publico-478a.pdf: 1748555 bytes, checksum: b181ae22edf209a657904d2ffd598714 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:32Z : No. of bitstreams: 2 Publico-478a.pdf: 1748555 bytes, checksum: b181ae22edf209a657904d2ffd598714 (MD5) Publico-478b.pdf: 1641358 bytes, checksum: 0e86ce5d9ab1f861e041d1c439ae3929 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:32Z : No. of bitstreams: 3 Publico-478a.pdf: 1748555 bytes, checksum: b181ae22edf209a657904d2ffd598714 (MD5) Publico-478b.pdf: 1641358 bytes, checksum: 0e86ce5d9ab1f861e041d1c439ae3929 (MD5) Publico-478c.pdf: 865894 bytes, checksum: 6c26a1bd60d04ccd988686846c01b9cf (MD5) / O presente estudo avaliou a eficácia e a tolerabilidade do topiramato nos pacientes com Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT). Foi realizado estudo clínico randomizado, duplo-cego e controlado comparando topiramato com placebo. Homens e mulheres entre 18 e 62 anos com diagnóstico de TEPT segundo os critérios do DSM-IV foram selecionados do ambulatório do Programa de Violência da Universidade Federal de São Paulo (Prove- UNIFESP) entre abril de 2006 e dezembro de 2009. Os participantes foram avaliados através da escala de TEPT administrada por clínicos (CAPS), escala de Impressão Clínica Global (CGI) e Inventário de Depressão de Beck (BDI). Após 1 semana de wash-out, trinta e cinco pacientes com TEPT foram randomizados para tratamento com topiramato ou placebo e acompanhados por 12 semanas. Foi observado que 82,35% dos pacientes que receberam topiramato apresentaram melhora dos sintomas do TEPT. Na análise de eficácia, os pacientes do grupo topiramato demonstrou demonstraram redução significativa dos sintomas de revivescência: memórias intrusivas, flashbacks e pesadelos (CAPS B; p=0,004) e sintomas de evitação e entorpecimento emocional (CAPS C; p = 0,0001). Além disso, encontramos melhora significativa do escore do CAPS total (topiramato –57,78; placebo –32,41; p = 0,0076) nos pacientes do grupo experimental. Topiramato foi bem tolerado e efetivo principalmente nos sintomas de revivescência e anestesia e evitação do TEPT. Este estudo dá suporte para o uso de anticonvulsivantes na melhora dos sintomas do TEPT. / The aim of this study was to evaluate the efficacy and tolerability of topiramate in patients with posttraumatic stress disorder (PTSD). We conducted a 12-week double-blind, randomized, placebo-controlled study comparing topiramate to placebo. Men and women aged 18 to 62 years with diagnosis of PTSD according to DSM-IV were recruited from the outpatient clinic of the violence program of Federal University of São Paulo Hospital (Prove- UNIFESP), São Paulo City, between April 2006 and December 2009. Subjects were assessed for the Clinician-Administered Posttraumatic Stress Scale (CAPS), Clinical Global Impression (CGI), and Beck Depression Inventory (BDI). After 1-week period of washout, 35 patients were randomized to either group. The primary outcome measure was the CAPS total score changes from baseline to the endpoint. In all 82.35% of patients in the topiramate group exhibited improvements in PTSD symptoms. The efficacy analysis demonstrated that patients in the topiramate group exhibited significant improvements in reexperiencing symptoms: flashbacks, intrusive memories, and nightmares of the trauma (CAPS-B; p = 0.04) and in avoidance/numbing symptoms associated with the trauma, social isolation, and emotional numbing (CAPS-C; p = 0.0001). Furthermore, the experimental group demonstrated a significant difference in decrease in CAPS total score (topiramate –57.78; placebo –32.41; p = 0.0076). Topiramate was generally well tolerated. Topiramate was effective in improving reexperiencing and avoidance/numbing symptom clusters in patients with PTSD. This study supports the use of anticonvulsants for the improvement of symptoms of PTSD. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

O jogo patológico é classificado como um transtorno do controle dos impulsos, que envolve a fissura e a impulsividade para jogar, causando prejuízos sociais. Estudos prévios sugeriram que o topiramato poderia ser mais eficaz do que o placebo no tratamento de alguns transtornos relacionados com impulsividade, tais como transtorno de compulsão alimentar periódico, alcoolismo e dependência de cocaína. O principal objetivo deste estudo foi verificar se o topiramato foi superior ao placebo em controlar fissura e reduzir pensamentos e comportamentos relacionados ao jogo. Método: os jogadores patológicos foram aleatoriamente distribuídos em um de dois grupos: o que recebeu topiramato (n=15) e o que recebeu placebo (n=15) por 12 semanas. Durante o estudo, todos os pacientes participaram de quatro sessões psicoeducacionais, baseadas no programa de 12 passos dos jogadores anônimos. A principal variável de desfecho foi a escala G-SAS. As demais variáveis de desfecho foram consideradas secuindárias, sendo as escalas/entrevista: Escala Yale Brown de obsessão e compulsão adaptada para jogo patológico (PG-YBOCS), Timeline Follow-Back (TFB), questionário de crença de jogadores (GBQ), escala de impulsividade de Barratt (BIS-11), escala de impressão clínica global (CGI), escala de adequação social (EAS). Nos resultados, os pacientes que receberam topiramato obtiveram melhora nos escores das escalas: G-SAS, o que implica em redução dos sintomas de fissura e abstinência; PG-YBOCS, que mostrou redução de comportamentos e obsessões relacionados ao jogo; GBQ, que demonstrou redução de crenças supersticiosas e melhora cognitiva e EAS, que mostrou melhora na qualidade de vida. A entrevista TFB mostrou maiores reduções na média de tempo e quantia de dinheiro gasto em jogo no grupo topiramato em relação ao grupo placebo. Conclusão: o uso de topiramato associado a quatro sessões psicoeducacionais foi superior ao uso de placebo associado a quatro sessões psicoeducacionais, na redução de fissura, freqüência, comportamentos, superstições, quantidade de tempo e dinheiro destinados ao jogo, com melhora na qualidade de vida / Pathological gambling is an impulse control disorder that involves craving and impulsivity to gamble and in which gambling thoughts and behaviors may cause social impairment. Previous studies suggested that topiramate could be effective in the treatment of some disorders related to impulsivity, such as binge eating disorder, alcoholism or cocaine addiction. The studys main goal was to verify if topiramate was superior to placebo in controlling craving and reducing thoughts and behaviors related to gambling. Methods: pathological gamblers were randomized to topiramate (n=15) or placebo (n=15) in a 12-week, double-blind placebo controlled trial. During the 12 weeks the patients had four sessions of a program based on the 12 steps of Anonymous Gamblers. The primary outcome measure was the Gambling Symptom Assessment Scale (G-SAS), which evaluates symptoms related to abstinence. As secondary outcome measures it was used the following scales or interviews: Yale Brown Obsessive Compulsive Scale adapted for Pathological Gambling (PG-YBOCS), Timeline Follow-Back Method (TFB), Gamblers Beliefs Questionnaire (GBQ), Barratt Impulsiveness Scale (BIS-11), Clinical Global Impression (CGI), Social Adjustment Scale (SAS). Results: There were statistic robust findings in some of the scales used in this study. The group of patients who took topiramate had improvement in the scores of the G-SAS, which implies reduction in the symptoms of craving and abstinence; PG-YBOCS, which showed reductions in the behaviors and obsessions related to gambling; GBG, which revealed reduction of superstitious thoughts and cognitive improvement, and EAS that showed improvement in the quality of life. TFB showed that the topiramate group had more reductions in the average of time and money spent on gambling than the placebo group. Conclusions: According to the results, topiramate associated with four sessions based in cognitive restructuring were superior to placebo associated with four sessions based in cognitive restructuring in reducing craving, frequency, behaviors and superstitions related to gambling, and amount of time and money used in gambling. Moreover, according to SAS, the group that took topiramate had better improvement in the quality of life than the placebo group

O jogo patológico é classificado como um transtorno do controle dos impulsos, que envolve a fissura e a impulsividade para jogar, causando prejuízos sociais. Estudos prévios sugeriram que o topiramato poderia ser mais eficaz do que o placebo no tratamento de alguns transtornos relacionados com impulsividade, tais como transtorno de compulsão alimentar periódico, alcoolismo e dependência de cocaína. O principal objetivo deste estudo foi verificar se o topiramato foi superior ao placebo em controlar fissura e reduzir pensamentos e comportamentos relacionados ao jogo. Método: os jogadores patológicos foram aleatoriamente distribuídos em um de dois grupos: o que recebeu topiramato (n=15) e o que recebeu placebo (n=15) por 12 semanas. Durante o estudo, todos os pacientes participaram de quatro sessões psicoeducacionais, baseadas no programa de 12 passos dos jogadores anônimos. A principal variável de desfecho foi a escala G-SAS. As demais variáveis de desfecho foram consideradas secuindárias, sendo as escalas/entrevista: Escala Yale Brown de obsessão e compulsão adaptada para jogo patológico (PG-YBOCS), Timeline Follow-Back (TFB), questionário de crença de jogadores (GBQ), escala de impulsividade de Barratt (BIS-11), escala de impressão clínica global (CGI), escala de adequação social (EAS). Nos resultados, os pacientes que receberam topiramato obtiveram melhora nos escores das escalas: G-SAS, o que implica em redução dos sintomas de fissura e abstinência; PG-YBOCS, que mostrou redução de comportamentos e obsessões relacionados ao jogo; GBQ, que demonstrou redução de crenças supersticiosas e melhora cognitiva e EAS, que mostrou melhora na qualidade de vida. A entrevista TFB mostrou maiores reduções na média de tempo e quantia de dinheiro gasto em jogo no grupo topiramato em relação ao grupo placebo. Conclusão: o uso de topiramato associado a quatro sessões psicoeducacionais foi superior ao uso de placebo associado a quatro sessões psicoeducacionais, na redução de fissura, freqüência, comportamentos, superstições, quantidade de tempo e dinheiro destinados ao jogo, com melhora na qualidade de vida / Pathological gambling is an impulse control disorder that involves craving and impulsivity to gamble and in which gambling thoughts and behaviors may cause social impairment. Previous studies suggested that topiramate could be effective in the treatment of some disorders related to impulsivity, such as binge eating disorder, alcoholism or cocaine addiction. The studys main goal was to verify if topiramate was superior to placebo in controlling craving and reducing thoughts and behaviors related to gambling. Methods: pathological gamblers were randomized to topiramate (n=15) or placebo (n=15) in a 12-week, double-blind placebo controlled trial. During the 12 weeks the patients had four sessions of a program based on the 12 steps of Anonymous Gamblers. The primary outcome measure was the Gambling Symptom Assessment Scale (G-SAS), which evaluates symptoms related to abstinence. As secondary outcome measures it was used the following scales or interviews: Yale Brown Obsessive Compulsive Scale adapted for Pathological Gambling (PG-YBOCS), Timeline Follow-Back Method (TFB), Gamblers Beliefs Questionnaire (GBQ), Barratt Impulsiveness Scale (BIS-11), Clinical Global Impression (CGI), Social Adjustment Scale (SAS). Results: There were statistic robust findings in some of the scales used in this study. The group of patients who took topiramate had improvement in the scores of the G-SAS, which implies reduction in the symptoms of craving and abstinence; PG-YBOCS, which showed reductions in the behaviors and obsessions related to gambling; GBG, which revealed reduction of superstitious thoughts and cognitive improvement, and EAS that showed improvement in the quality of life. TFB showed that the topiramate group had more reductions in the average of time and money spent on gambling than the placebo group. Conclusions: According to the results, topiramate associated with four sessions based in cognitive restructuring were superior to placebo associated with four sessions based in cognitive restructuring in reducing craving, frequency, behaviors and superstitions related to gambling, and amount of time and money used in gambling. Moreover, according to SAS, the group that took topiramate had better improvement in the quality of life than the placebo group

Introdução: Especula-se que a Oniomania ou Compras Compulsivas (CC) compartilhe características clínicas e substratos neurobiológicos com a dependência de substâncias psicoativas, assim como outros comportamentos denominados dependências comportamentais. Os estudos mais recentes para tratamento das dependências têm explorado o potencial clínico de fármacos capazes de bloquear o efeito reforçador dessas substâncias ou comportamentos através da modulação direta ou indireta da atividade dopaminérgica na via córtico-límbico-estriatal. Seguindo esta linha de raciocínio, o topiramato vem sendo investigado para o tratamento do transtorno do jogo, compulsão alimentar e dependência de álcool. Relatos preliminares sugerem potencial desta medicação no tratamento de pacientes com CC. Método: Nosso estudo é um ensaio clínico duplo cego, randomizado e controlado com placebo que visa a testar a eficácia do topiramato administrado oralmente no tratamento das CC ao longo de 12 semanas. Foram analisados 43 pacientes, alocados aleatoriamente no grupo experimental (que recebeu doses flexíveis de topiramato de 25 a 300 mg/dia) ou grupo controle (que recebeu dose correspondente de substância inativa). Ambos os grupos receberam intervenções psicoeducacionais em quatro sessões. Os comportamentos e a psicopatologia das CC, além de fenômenos associados, especificamente impulsividade, sintomas depressivos e adequação social foram avaliados como desfecho. Resultados: As escalas de avaliação não apresentaram significância quando analisadas em conjunto pela MANOVA. Todavia, na análise do desempenho isolado de cada variável incluída no modelo múltiplo, encontrou-se uma redução significativa do comportamento de comprar compulsivo e desejo de aquisição em favor do topiramato, quando comparado ao placebo. Entre as escalas de avaliação de fenômenos associados, houve uma melhora ao longo do tempo em ambos os grupos para as variáveis que medem impulsividade e depressão, com tamanhos de efeito elevados (H2 > 0,14). Os achados devem ser analisados com cautela, uma vez que nossa amostra foi pequena e portanto com baixo poder amostral. Conclusão: Analisados em conjunto, os dados não permitem concluir que o topiramato seja superior ao placebo no tratamento das CC. Porém, esta análise encoraja futuras investigações / Introduction: It is speculated that Compulsive Buying Disorder (CBD), similar to other behavior addictions, shares clinical and neurobiologic characteristics with substance use disorders. Recent research for treatment of addictions has explored the therapeutic potential of drugs capable of blocking the reinforcing properties of substances or behaviors through the direct or indirect modulation of the dopaminergic pathway in the cortico-limbic-striatal circuit. In line with this reasoning, topiramate has been investigated for the treatment of gambling disorder, binge eating and alcohol addiction. Preliminary case reports suggest that this drug can be beneficial for the treatment of CBD. Methods: We followed a randomized, double-blind, placebo controlled model to test the efficacy and safety of topiramate during a period of 12 weeks. We analyzed 43 patients randomly assigned to the experimental group (who received flexible doses of topiramate from 25 to 300mg/day) or control group (who received the correspondent dose of inactive substance). Both groups received psychoeducational intervention in 4 sessions. Results: The variables we used to evaluate the symptomatology of CBD showed no significant variations over time when analyzed together through MANOVA. However, among the scales used to evaluate associated phenomena, there was an improvement over time for the variables that measure impulsivity and depression, with high effect sizes (H2 > 0.14). In the analysis of the isolated performance of each variable included in the multiple model we found a superior and statistically significant response of the group topiramate for the CBFS and the subscore acquisition of SI-R. These findings should be analyzed with caution since our sample was small, with low power, and composed by an under-representative sample of individuals. Conclusion: These findings point to a possible utility of topiramate for the treatment of CBD, supporting further studies with larger and more representative samples of patients with CBD